はじめに

緑内障は、世界中で不可逆的な視力喪失の最も一般的な原因の一つです。緑内障では、透明な眼液（房水）が十分に速く排出されないため、眼圧（IOP）が上昇します。IOPを低下させることは、疾患の進行を遅らせる唯一の実証された方法です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。最近の研究では、天然のシグナル分子である一酸化窒素（NO）が、眼内の液体排出と血流の調節に重要な役割を果たすことが示唆されています。ほとんどの緑内障薬が液体産生を減らすのに対し、NOは眼の排出経路を弛緩させることで液体の排出を助けます。これにより、NO供給型点眼薬のような新しい治療法が生まれ、NOを増強する栄養補助食品（アミノ酸のL-アルギニンやL-シトルリン、または野菜由来の食事性硝酸塩など）が眼の排出と血流の改善に役立つかどうかという疑問が提起されています。本記事では、眼におけるNO経路の仕組み、NO関連サプリメントや食品についてヒト試験が示していること、起こりうる副作用（低血圧や頭痛など）について議論し、将来の研究で画像診断や超音波技術を用いてそれらの効果を測定する方法を概説します。

眼における一酸化窒素経路

一酸化窒素は、血管壁や眼組織内で産生される気体で、平滑筋弛緩を引き起こします。体内では、NOは硝酸酸化酵素（特にeNOS/NOS3）と呼ばれる酵素によってアミノ酸のL-アルギニンから生成されます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。このNOは、近くの血管や組織を弛緩させるシグナルを活性化します。眼の排出システム、すなわち線維柱帯（TM）とシュレム管には、多くの内皮細胞と筋細胞が存在します。これらの細胞がより多くのNOを受け取ると、弛緩して微細な排出経路が広がり、より多くの液体が排出されてIOPが低下します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。簡単に言えば、NOは房水の経路をより漏れやすく、より柔軟にし、液体の排出を容易にします。

同時に、NOは眼内の血流にも影響を与えます。網膜と脈絡膜（網膜に酸素を供給する層）は、小さな動脈によって栄養されています。NOはこれらの細動脈を拡張させ、網膜と視神経への血流を増加させます (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。例えば、ある研究では健康なボランティアにL-アルギニンを静脈内注入したところ、網膜と脈絡膜の血流が約10～20%増加しました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。これは彼らの血圧がわずかに低下した際にも起こりました（下記参照）。動物実験でも同様の効果が見られ、L-シトルリン（アルギニンの前駆体）によって網膜細動脈がNO関連経路を介して拡張しました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。要するに、NOは必要に応じて眼の血管を開くことで、良好な眼灌流を確保するのに役立ちます。

体には、食事性硝酸塩からNOを生成するバックアップ経路もあります（「硝酸塩-亜硝酸塩-NO経路」）。通常、低酸素状態やNOS酵素がうまく機能しない場合（加齢や疾患で起こりうる）、口内の有益な細菌が硝酸塩（緑葉野菜やビートに豊富に含まれる）を亜硝酸塩に変換し、その後組織内でNOに変換します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは、L-アルギニン（通常の経路の原料）を摂取するか、代替のNO産生経路を確立する硝酸塩が豊富な食品を摂取することで、NOを増やすことができることを意味します。どちらの方法も、最終的には眼内および眼周辺のNOレベルを高めることを目的としています。

アミノ酸サプリメント（L-アルギニン、L-シトルリン）

L-アルギニンとL-シトルリンは、心血管の健康のために栄養補助食品として一般的に販売されているアミノ酸です。L-アルギニンは肉、魚、ナッツに含まれ、L-シトルリンはスイカに豊富に含まれており、体内でL-アルギニンに変換されます。これらのサプリメントを摂取することで、体がNOを生成するためのより多くの構成要素を得ることができ、それによって眼における圧降下作用と血流改善作用を高めることができるという考えです。

実験室での研究はこの概念をある程度支持しています。例えば、健康なボランティアに10グラムのL-アルギニンを静脈内注入したところ、注入中にIOPが有意に低下しました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。（注入停止後、IOPは速やかに元に戻りました。）このIOPの低下は、眼液（房水）中の亜硝酸塩レベルの上昇を伴っており、NO産生の増加と一致していました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。重要なことに、この研究では瞳孔サイズや焦点に有意な変化は見られず、効果が主に流出経路にあったことを示唆しています。同様に、別のヒト試験では、IV L-アルギニンが眼内血流を増加させました。平均動脈圧がわずかに低下したにもかかわらず、脈絡膜血流が約10～12%、網膜静脈血流が約20%増加しました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。言い換えれば、L-アルギニンを投与することで、眼の血管を開き、血液循環を増加させることができます。動物実験でも関連する効果が示されています。例えば、ウサギでは、緑内障薬を含む点眼薬にL-アルギニンを加えることで、IOP降下作用が増強されました（さらなる流出増加によるもの）【15†】。

これらの知見は、L-アルギニン（そして広義にはL-シトルリン）が眼内のNOシステムを活性化できることを示唆しています。理論的には、体内でL-アルギニンに変換されるL-シトルリンも同様に作用するはずです。あるラットの研究では、L-シトルリンが血圧を変化させることなくNO依存性経路を介して網膜細動脈を拡張させました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、両アミノ酸はNOを介して眼の血管と排出経路を弛緩させる可能性があります。

しかし、注意点があります。上記のヒト試験では、大量の用量（例：100mL中に10g）を静脈内投与しています。標準的な経口サプリメントがどの程度効果を持つかは不明です。経口L-アルギニンは、全身循環に到達する前に肝臓で部分的に分解されます（初回通過効果）。一方、L-シトルリンは体内のアルギニンレベルをより効率的に上昇させる可能性があります。それでも、全身的な効果を得るには、通常1日あたりグラム単位の用量が必要です。少量で食事からの摂取量では、効果が低い可能性があります。また、酵素活性や基礎的な健康状態などの要因により、個人の反応は異なる場合があります。

**読者への重要点：**L-アルギニンなどのNO前駆体がヒトのIOPを低下させ、眼の血流を増加させることができるという概念実証はあります (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。しかし、この証拠のほとんどは小規模なIV研究からのものであり、特に眼の健康を目的とした経口サプリメントの大規模な試験は不足しています。これらのサプリメントを検討している人は、特に起こりうる副作用（下記参照）のため、医師と相談すべきです。

眼圧、血流、視力に関するヒト試験

大規模なヒト臨床試験では、L-アルギニンまたはL-シトルリンのサプリメントが緑内障または眼血流に与える影響はまだ検証されていません。しかし、いくつかの集団研究では、食事を介した関連効果が示唆されています。注目すべき例は、看護師健康研究と医療従事者追跡研究で、食事性硝酸塩摂取量（主に野菜由来）と緑内障リスクを調査しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。彼らは、硝酸塩摂取量が最も多い5分の1のグループ（約240 mg/日、緑葉野菜1～2サービングにほぼ相当）が、最も少ない摂取量のグループと比較して、原発開放隅角緑内障の発症リスクが約21%低いことを発見しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。この恩恵は、中心視野に影響を与える緑内障のサブタイプ（傍中心視野欠損）において最も顕著でした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。同様に、ロッテルダム研究（大規模なオランダのコホート）では、硝酸塩摂取量が1日あたり10mg増加するごとに、緑内障のリスクが約5%減少することがわかりました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの発見は観察研究によるものですが、NOが豊富な食事が緑内障から保護する可能性があるという考えを裏付けています。

興味深いことに、ロッテルダム研究では、硝酸塩摂取量が多い場合でも測定されたIOPは低下しないと指摘されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは、有益な効果が視神経血流の改善、または他のIOP非依存性メカニズム（例えば、眼内のより健康な内皮機能など (pmc.ncbi.nlm.nih.gov))を介している可能性を示唆しています。言い換えれば、食事性硝酸塩は、圧力が大きく変化しない場合でも、眼の血管をより健康に保つのに役立つ可能性があります。

現在までに、L-アルギニンまたはL-シトルリンのサプリメント摂取が視力や視野を改善することを示す公開された試験はありません。私たちが持っているのは、眼血流の改善と緑内障発症リスクの低下という手がかりです。しかし、視覚転帰や進行した緑内障に関する直接的な証拠は不足しています。対照的に、医療用のNO供給型点眼薬（ラタノプロストeneブノドなど）が患者のIOPを低下させることができることは分かっています（これは眼内で直接NOを放出する異なるメカニズムです） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。どのような供給源（薬物または食事）であっても、目標はより良い流出と灌流です。

要約すると、眼の健康のためのL-アルギニン/シトルリンサプリメントに特化したヒト臨床データは非常に限られています。励みになる兆候（ある研究でのIOP低下 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)、良好な血流 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)、硝酸塩含有量の多い食事による緑内障罹患率の低下 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov))はありますが、決定的な概念実証試験はありません。患者における効果を確認し、最適な投与量を決定するためには、さらなる研究が必要です。

全身への影響と安全性（低血圧、片頭痛）

NOは体全体に強力な血管拡張作用を持つため、NOを増強すると広範な効果をもたらす可能性があります。最も重要な懸念は、全身性低血圧（低血圧）と頭痛/片頭痛です。眼血流研究 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)では、静脈内L-アルギニンは平均動脈圧を約6～8%低下させました。これは驚くべきことではありません。食事性硝酸塩が血圧を低下させることが知られています。例えば、高血圧患者を対象とした毎日のビートジュース（硝酸塩高含有）の試験では、数週間後に収縮期血圧が約7～8mmHg低下しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。通常、これは心血管の健康に有益と見なされますが、緑内障患者ではトレードオフがあります。眼灌流圧（眼への血流を駆動する圧力）は、おおよそ動脈圧からIOPを引いたものです。血圧が過度に低下すると、特に夜間に圧力が自然に低下する際、視神経灌流を理論的に減少させる可能性があります。したがって、サプリメントによる大幅な血圧低下は、実際には眼の健康にとって逆効果となる可能性があります。

もう一つの一般的な副作用は頭痛です。硝酸塩を含む薬剤（ニトログリセリンなど）は、悪名高い頭痛誘発物質です。実際、ニトログリセリンを服用している患者の約80%が頭痛を訴え、最大10%が重度の片頭痛様の頭痛のために硝酸塩に耐えられません (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。食品（例：加工肉、ワイン）によって誘発される可能性のある片頭痛では、過剰な食事性硝酸塩がしばしば疑われます。その関連性は、NOおよび関連分子が痛みを感じる神経を活性化する可能性があることです。腸内細菌の研究では、片頭痛を持つ人は硝酸塩還元微生物のレベルが高く、同じ食事からより多くのNOを体内で生成している可能性が示唆されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

これをサプリメントに当てはめると、L-アルギニンやL-シトルリンは感受性の高い人々に頭痛を引き起こす可能性がありますが、この証拠は十分に研究されていません。野菜からの食事性硝酸塩は通常より穏やかですが、片頭痛になりやすい人は注意が必要です。一方で、いくつかの研究ではL-アルギニンが片頭痛の治療薬として検討されているものさえあります（複雑な血管理論に基づく）【9†】。したがって、その関係は完全に単純ではありません。

一般的なアルギニン/シトルリンサプリメントのその他の副作用には、胃の不調や下痢がありますが、これらは通常軽度です。全体として、重篤な毒性のリスクは低いです。しかし、降圧作用と頭痛の可能性のため、NO増強サプリメントを検討している緑内障患者は、血圧を監視し、医師と相談すべきです。

食事性硝酸塩と直接NO前駆体

NOを増強する2つの主要なアプローチ、すなわち直接前駆体（L-アルギニン、L-シトルリン）と食事性硝酸塩を比較することは有用です。

• **NO経路への参入点：**L-アルギニンは、酵素的NO経路（L-アルギニン + O₂ → NOSを介したNO）に供給されます。NO合成機構がうまく機能している場合、より多くの基質がNO産生を増加させることができます。体内でL-アルギニンに変換されるL-シトルリンも、実質的に同じ働きをします。対照的に、食事性硝酸塩は代替経路に入ります。唾液中の細菌がNO₃⁻ → NO₂⁻ → NOに変換し、これはNOSを必要としません (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは重要です。なぜなら、一部の疾患状態（加齢、糖尿病、高血圧）では、NOS酵素システムが障害される可能性があるからです。そのような場合、アルギニン補給ではNOを生成できないときに、硝酸塩が実際にNOを生成する可能性があります。

• **補因子と効率：**NOS酵素は補因子（Bビタミンなど）を必要とし、酸化ストレスによって阻害されることがあります。例えば、非対称ジメチルアルギニン（阻害剤）が高レベルである場合や、内皮機能不全がある場合、過剰なL-アルギニンそれ自体が直線的に多くのNOに変換されるとは限りません。硝酸塩はその制限を回避しますが、健康な口腔内マイクロバイオームを必要とします。（殺菌性マウスウォッシュや抗生物質の使用は、硝酸塩変換を鈍らせる可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov))。

• **用量と供給源：**典型的な有効用量は異なります。経口L-アルギニンの試験では、血圧への影響を見るために1日あたりグラム単位（2～9g）がよく用いられます。L-シトルリンの用量（多くは3～6g/日）も同様にアルギニンレベルを上昇させます。対照的に、食事性硝酸塩の研究では、野菜やビートジュースから1日あたり約100～300mgの摂取に焦点を当てることが多いです。例えば、看護師の研究では、高摂取グループで約240mg/日（葉物野菜約2サービング）が示唆されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの野菜の用量は食事で達成可能です。しかし、純粋にサプリメント（硝酸カリウム錠など）から200mg以上の硝酸塩を摂取することは一般的ではなく、他の健康上の考慮事項を伴う可能性があります。

• **安全性と追加栄養素：**緑葉野菜は抗酸化物質、葉酸などをもたらし、これらは一般的に健康的です。それらの硝酸塩含有量は自然に調節されています。一方、単離された硝酸塩サプリメント（使用される場合）は、バランスが悪い可能性があります。L-アルギニンとL-シトルリンのサプリメントも一般的に忍容性が高いですが、ビタミンは含まれていません。混合食アプローチ（ほうれん草を食べましょう！）は、NO以外の多くの理由で有益である可能性が高く、前述の通り疫学的データに裏付けられています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

• **結果への影響：**ロッテルダム研究と看護師研究は、食事性硝酸塩が低い緑内障罹患率と相関することを示唆しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。純粋にL-アルギニンの栄養補助食品を摂取した場合に同じ効果が得られるかは不明です。L-アルギニンは局所的にNOを刺激し、硝酸塩は一般的な血管の健康も改善する可能性があると推測できます。実際には、両方を追求することができます。硝酸塩が豊富な食品（ビート、ほうれん草）を摂取し、L-アルギニンまたはL-シトルリンのバランスの取れた摂取を検討するべきですが、治療として使用する場合は常に医師の助言に従ってください。

要約すると、食事性硝酸塩は、特にNOS活性が低い場合に有用な、穏やかで自然なNO増加方法を提供します。L-アルギニン/シトルリンサプリメントは、標準的なNO経路に直接作用します。両方とも血圧と血管の健康に影響を示すことが示されていますが、現時点ではどちらも緑内障の治療法や主要な治療として主張することはできません。

眼の血行動態の測定（OCT-A、ドップラー）

NOサプリメント（またはあらゆる治療法）が眼にどのように影響するかを客観的に研究するためには、標準化された測定プロトコルが必要です。主な2つのツールは、光干渉断層計血管造影（OCT-A）とカラードップラー超音波です。

• OCT血管造影（OCT-A）：これは、網膜および視神経乳頭の血管の詳細な地図をキャプチャする非侵襲的な画像診断技術です。光を用いて移動する血球を検出することで機能します。研究では、OCT-Aは表層および深層網膜層における血管密度のようなパラメータを定量化できます。例えば、公開されたあるプロトコルでは、被験者にベースライン時と軽度の生理的ストレス時（息止めや低酸素など）にOCT-Aスキャンを受けてもらい、血管密度がどのように変化するかを観察しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。その研究では、軽度の低酸素状態（低酸素空気を吸入）が表層および深層の両方の血管網で血管密度を測定可能なほど増加させ、検査が血管拡張を検出する能力を示しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。標準化されたOCT-Aプロトコルでは、デバイスモデル、スキャンする網膜領域（黄斑、視神経乳頭周囲）、視線追跡のオン/オフ、および血管密度が正確にどのように計算されるかを指定します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。このようなプロトコルを繰り返し使用することで、経時的な比較や治療群と対照群との比較が可能になります。現在、OCT-Aは臨床で広く利用されており、プロトコルに従って測定が行われた場合、良好な繰り返し性と再現性が研究で示されています。

• **カラードップラーイメージング（CDI）：**この超音波法は、眼動脈や網膜中心動脈のような眼のより大きな血管における血流速度を測定します。CDIは、収縮期および拡張期速度の波形読み取り値を提供します。眼窩超音波には国際的なガイドラインが存在します。例えば、ドップラー検査は、眼を閉じてまぶたにゲルを塗布し、一定の超音波入射角（しばしば約60°）を用いて行うべきであり、これにより血流速度を経時的に比較することができます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。Journal of Ultrasound in Ophthalmologyは詳細なガイダンスを公開しており、患者の慎重な体位設定、適切なプローブ周波数の選択、および最小限の誤差のためのドップラー角度の調整を推奨しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。研究者も標準化を求めており、ある総説記事は、眼窩後部血流に対するCDIを使用する際に、一貫した方法（プローブ配置、校正、鼻側対耳側アプローチなど）を強く推奨しています (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。実際には、患者を仰臥位にし、目を閉じてまぶた越しにスキャンし、眼動脈と網膜中心動脈の最大収縮期速度と最終拡張期速度を測定するプロトコルが指定されるかもしれません。これらの手順が固定されていれば、検査間の変動性は低くなる可能性があります。

標準化されたOCT-Aおよびドップラープロトコルに従うことで、臨床医と研究者は眼血流または血管構造の変化を確実に検出できます。NO経路サプリメントの将来の研究では、ベースラインの眼灌流（網膜血管密度、血流速度）を測定し、サプリメントまたは食事介入の期間後に再度測定することになります。結果には、平均眼灌流、血管密度指標、またはドップラー血流パターンの変化が含まれる可能性があります。OCT-Aとドップラーを併用することで、より全体像を把握できるかもしれません。OCT-Aは微小血管系の反応を示し、ドップラーは主要動脈の大量血流と眼灌流圧を示します。これらのツールは現在存在するため、共通のプロトコルを設定すること（例えば、「サプリメント摂取1時間後に安静条件下で実施された黄斑のOCT-A血管造影」）は、研究間で結果を比較するのに役立つでしょう。

結論

一酸化窒素は、眼圧と血流のバランスを保つ上で重要な役割を担っています。線維柱帯とシュレム管では、NOが排出システムをより開放的にし、液体の排出を助け、IOPを低下させます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。また、網膜および脈絡膜の血管を拡張させ、眼への血液供給を改善します (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。これは緑内障治療にヒントを与え、NOを増強する自然な方法への関心を高めています。

L-アルギニンとL-シトルリンは、体内のNO産生機構に供給されるサプリメントです。ヒトでの小規模な研究では、IV L-アルギニンがIOPを低下させ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)、眼血流を増加させる (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)ことが示されています。このような結果は経口サプリメントが役立つ可能性を示唆していますが、実際の証拠（特に長期的な視覚転帰に関するもの）は不足しています。一方、葉物野菜からの食事性硝酸塩は、よく研究されたNO源です。多くの葉物野菜やビートを食べる人々は、緑内障の発症率が低いようです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは、健康的な食事が、直接IOPを変化させない場合でも、灌流の改善や血管の健康を介して眼の健康をサポートできることを示唆しています。

現時点では、アミノ酸サプリメントも、保証された量の硝酸塩も、緑内障の主要な治療法として推奨することはできません。患者は処方された薬剤の服用を中止すべきではありません。しかし、天然の硝酸塩源（ほうれん草、レタス、ビート）が豊富なバランスの取れた食事を摂ることは、一般的に有益であり、NO関連の追加的な恩恵をもたらす可能性があります。医師がL-アルギニンまたはL-シトルリンの試用を承認した場合でも、全身圧を過度に下げると、逆説的に眼灌流を低下させる可能性があるため、慎重に行うべきです。血圧と症状を監視する必要があります。頭痛に敏感な人は、NOを増強すると片頭痛を引き起こすことがあることにも留意すべきです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

今後、より適切にデザインされた研究が必要です。これらの研究では、標準化された画像診断およびドップラープロトコルを用いて、NO増強戦略に対して眼の血管と圧力がどのように反応するかを正確に測定する必要があります。例えば、ある試験では、サプリメントの4週間の摂取前後にOCT-Aスキャンとカラードップラーを使用するかもしれません。このような精密な測定は、これらの栄養補助食品が本当に眼の血行動態を改善するのか、それとも単なる理論上のものなのかを教えてくれるでしょう。

要約すると、NOシグナル伝達軸は眼の健康にとって非常に有望です。L-アルギニンやL-シトルリンなどのサプリメントは、基礎科学と小規模な研究に基づけば、理論的には房水流出と血流の改善に役立つ可能性があります。食事性硝酸塩には、いくつかの支持的な疫学データがあります。しかし、これらは実証された治療法の代替ではなく、補助的な措置に過ぎません。現時点では、患者は健康的な食事を心がけ、医師の指導のもとで緑内障を適切に管理し、新しい研究について情報収集を続けることが推奨されます。標準化された測定を用いた適切な臨床試験が、最終的に視力保護におけるNO増強サプリメントの役割を明確にするでしょう。