眼のマイクロバイオーム、インフラメイジング、および表面の健康

はじめに

私たちの目は、涙の薄い膜と無害な微生物群集、すなわち眼表面マイクロバイオームに覆われており、これらが目を保護する役割を担っています。このマイクロバイオームは通常バランスを保っていますが、加齢とともにそのバランスは変化します。加齢は慢性的な低レベルの炎症（しばしば**「インフラメイジング」と呼ばれます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) を引き起こし、目を含むすべての組織に影響を及ぼす可能性があります。その結果、ドライアイやマイボーム腺機能不全**（MGD、まぶたの油腺がうまく機能しない状態）といった疾患のリスクが高まります。これらの疾患は涙液膜の不安定性や刺激を引き起こします。近年、研究者たちは、目の微生物コミュニティにおける加齢に伴う変化が、この炎症や表面疾患に関連していることを発見しました。これらの変化を理解することは、高齢の目を健康に保つ上で重要です。

例えば、健康なボランティアを対象とした研究では、加齢とともに涙とまぶたの細菌が「より炎症性」になることが判明しました。60歳以上の人々では、結膜に炎症性分子（ICAM-1やIL-8など）のレベルが高かったのです (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。長年にわたり、高齢の目はしばしば、より少ない、より薄い涙を作るようになり (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)、瞬きも減るため、より多くの刺激物や微生物が蓄積する可能性があります。同時に、特定のまぶたの細菌（例：黄色ブドウ球菌）からの酵素や毒素は、炎症を刺激し、涙液膜を損傷する可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの複合的な影響により、加齢した眼表面は慢性的に刺激を受けやすくなります。

最近の研究は、目の微生物の構成が加齢とともに変化することを確認しています。DNAシーケンシングを用いた研究では、「若い」成人の目と「高齢の」成人の目では、異なる細菌コミュニティと遺伝子機能を持っていることが示されました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。言い換えれば、加齢は目に生息する細菌の種類を再構築するようです。これらの変化は、炎症を悪化させる可能性のある特定の種類の微生物を優勢にする傾向があります。（高齢の患者は緑内障などの疾患のために点眼薬を使用することもしばしばあり、これらの点眼薬、特に防腐剤を含むものは、さらに眼の常在菌叢を変化させます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。）要するに、加齢した目は、疲弊した涙液膜と軽度のまぶたの炎症を伴う微生物の変化を示すことがよくあります。

加齢に伴うマイクロバイオームの変化と眼表面の炎症

ドライアイとマイボーム腺機能不全（MGD）

ドライアイ疾患（DED）は、高齢者によく見られる症状です。これは、涙がもはや眼表面を湿潤させ、栄養を与えることができなくなったときに発生します。DEDには大きく2つのタイプがあります。涙腺が十分な水分を作らないタイプと、涙が蒸発しすぎるタイプ（多くは油の質の悪さによるもの）です。涙の油層は、まぶたにあるマイボーム腺から分泌されます。加齢とともに、これらの腺はより頻繁に詰まったり、通常の油組成が変化したりします。このマイボーム腺機能不全（MGD）は、非常に油っぽい涙や全く油がない状態につながり、目を乾燥させ、炎症を引き起こします。実際、ドライアイ患者の約70%がMGDを患っています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

最近の研究では、MGD患者のマイボーム腺内およびその周辺に生息する細菌が異なることが判明しています。マイボーム腺の油（マイバム）のショットガンDNAシーケンシングにより、MGD患者のまぶたの分泌物には「独自のマイクロバイオータ」が存在することが示されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例えば、Campylobacter coli、Campylobacter jejuni、Enterococcus faeciumのような潜在的に有害な細菌は、MGD腺で豊富に存在していましたが、健康な対照群ではほとんど検出されませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの細菌は、慢性のまぶたの炎症を助長する可能性のある強力な病原性因子（免疫回避タンパク質や分泌システムなど）の遺伝子を持っています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。対照的に、健康なマイバムは主に表皮ブドウ球菌などの一般的な皮膚細菌を含んでいました。他の研究では、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌とコリネバクテリウムがドライアイとMGDに一般的に関連していることが見出されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。要するに、高齢者の目における詰まった停滞した腺油は、望ましくない微生物を育む可能性があり、それが涙液膜の質やまぶたの炎症を悪化させる可能性があります。

ドライアイ自体も、目の微生物多様性の低下と相関しています。ある総説では、重度の水様性涙液欠乏型ドライアイ（シェーグレン症候群など）の患者は、健康な人々に比べて眼表面の異なる細菌の種類が著しく少ないと報告しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。一般的に、正常な目は涙と抗菌タンパク質によって清潔に保たれる傾向があります。しかし、ドライアイでは、表面の損傷やゲル状のムチンの変化により、異なる細菌が付着したり増殖しやすくなります。例えば、研究者たちは、ドライアイの人々ではプロテオバクテリア（健康な目に一般的な門）とシュードモナスの量が減少し、グラム陽性細菌（ブドウ球菌など）が相対的に増加していることを発見しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの変化は、さらに炎症を刺激し、治癒を遅らせる可能性があります。

インフラメイジングと眼の免疫

加齢は、全身にわたる持続的な低レベルの炎症であるインフラメイジングによって特徴づけられます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。この状態は、健康な組織でさえ炎症シグナルを高めます。眼表面においては、これは高齢の目が刺激を抑えるのに苦労する傾向があることを意味します。例えば、年齢別にグループ分けされたボランティア（若年：19～40歳、中年：41～60歳、高齢：61～93歳）の研究では、ドライアイの兆候と炎症マーカーが加齢とともに着実に増加することが示されました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。涙液膜は不安定になり（涙液破壊時間（BUT）は若年層の約11秒から高齢層の約9秒に低下）、涙液量も減少しました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。同時に、高齢の被験者では結膜細胞がより多くの炎症関連タンパク質（ICAM-1とIL-8）を生成しました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。女性は平均してより高いドライアイ症状を報告しましたが、年齢傾向は全ての人に当てはまりました。これらの発見は、臨床的に健康な高齢の目であっても、若い目よりも多くの炎症と潤滑不良を示すことを実証しています。

マイクロバイオームの変化は、この眼のインフラメイジングに関連しているようです。通常、特定の常在菌は健康な免疫バランスを維持するのに役立っています。例えば、マウスの眼表面に存在する共生コリネバクテリウムは、局所のT細胞を刺激してIL-17を分泌させ、それが涙の抗菌因子の産生を促進します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これにより、厄介な侵入者（シュードモナスや真菌のカンジダなど）を寄せ付けません。同様に、無菌マウス（微生物がいない状態で育てられたマウス）は、正常なマウスよりも角膜バリアが弱く、涙の抗体（IgA）がはるかに少ないです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。要するに、健康なマイクロバイオームは、目の最前線の防御を実際に訓練しているのです。しかし、マイクロバイオームが枯渇したり、偏ったりすると（例えば、加齢や過度な洗浄によって）、防御が弱まり、慢性炎症が定着する可能性があります。

ドライアイやMGDを伴う高齢の目では、微生物の変化が炎症を助長するようです。グラム陰性菌は、Toll様受容体を誘発し炎症を促進するリポ多糖（LPS）を産生します。実際、Chang et al. の研究では、防腐剤含有の点眼薬を使用している緑内障患者（多くは高齢者）の目に、多様なグラム陰性菌が繁殖していることを見出しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。彼らが治療した目のマイクロバイオームでは、高いLPS合成が予測されました。これは、涙液メニスカス高の低下および涙液破壊時間の短縮と相関していました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。簡単に言えば、これらの細菌が多い目ほど、表面の乾燥度が高く、炎症マーカーも多いということです。実際、緑内障患者は点眼薬による灼熱感や涙目を訴えることが多く (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、この研究はその影響の一部が化学的要因だけでなく、微生物学的要因による可能性も示唆しています。

緑内障患者の視点

緑内障は通常、高齢者に多く見られる疾患であり、その治療にはしばしば長期的な点眼薬が使用されます。多くの緑内障点眼薬には、表面細胞に有毒な防腐剤（塩化ベンザルコニウムなど）が含まれています。大規模な研究により、防腐剤含有の緑内障点眼薬は、防腐剤不使用の点眼薬よりもはるかに強い目の刺激と乾燥を引き起こすことが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。私たちの見解では、これは眼のマイクロバイオームも悪化させると考えられます。Chang et al. の研究では、緑内障患者の未治療の目でも微生物の変化が見られ、全身的な影響や交差汚染の影響が示唆されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、緑内障患者は、点眼薬が目を刺激し、涙の防御力を低下させ、その結果生じるマイクロバイオームの変化がさらなる炎症を助長するという複合的なサイクルに直面する可能性があります。患者の視点から見ると、これは追加の症状と、涙液補充剤やまぶたの治療などの補助療法がさらに必要となることを意味します。

表面の健康のためのマイクロバイオームを標的とした介入

変化した微生物が炎症を引き起こす可能性があるため、マイクロバイオームの「バランスを再調整する」ことを目的とした治療法が模索されています。以下に、いくつかのエビデンスに基づいた戦略を紹介します。

• まぶたの衛生: まぶたの縁を丁寧に洗浄することは、眼瞼炎やMGDに対する第一選択のアプローチです。薄めたベビーシャンプーや市販のまぶた用拭き取りシートで優しくこすることで、物理的にごみ、油分、ダニを除去できます。より標的を絞った製品には、次亜塩素酸（HOCl）拭き取りシートがあります。HOClは、刺激の少ない生理食塩水ベースの消毒剤で（Avenovaなどのブランド名で販売）、臨床研究では目の周りで安全であり、多くの細菌を殺すことが示されています。例えば、Mencucci et al. の研究では、1日2回のHOClによる洗浄を4週間行ったところ、優しい生理食塩水拭き取りシートと比較して、まぶたの細菌負荷が著しく減少しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。涙液破壊時間と症状スコアはHOCl群でのみ改善が見られました。内麦粒腫（ものもらい）に対するHOCl拭き取りシートを用いた別の試験では、まぶた上のブドウ球菌やナイセリア菌が劇的に減少する一方で、抗炎症作用を持つ特定の有益な腸由来細菌（ビフィドバクテリウムやフィーカリバクテリウムなど）が増加することが判明しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。要するに、消毒効果のあるまぶたの洗浄は、病原体からまぶたのマイクロバイオームを遠ざけ、炎症を軽減するのに役立ちます。これは日常的な使用にも安全であり、眼瞼炎やMGDが疑われる場合には常に推奨されます。

• 温熱療法（温罨法）: まぶたに温かさを加えることは、固まった油分の詰まりを解消し、正常な涙液脂質を回復させるのに役立ちます。温罨法（約40℃の温かいタオルやアイマスクを5～10分間適用）は、MGD管理の要石です。最近の臨床試験のレビューでは、わずか1回5～20分の適用でも涙液の質が改善することが確認されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。毎日の繰り返し使用（特に湿熱アイマスク）は、油分を溶かすだけでなく、炎症を和らげ、眼瞼炎に関連する微小なまぶたの寄生虫であるデモデクスダニの負荷を減らすことさえできます。熱自体は直接細菌を追加したり殺したりするわけではありませんが、より正常な油の流れを回復させることで、目の環境がその自然な防御を有利にするのに役立ちます。温罨法を繰り返し行う患者は、しばしばざらつきが減り、潤いが増すことに気づきます。

• プロバイオティクスとプレバイオティクス: これらは「友好的な」細菌またはそれらをサポートする栄養素で、経口摂取または（実験研究では）局所的に使用されます。健康な腸内マイクロバイオームが全身の炎症を抑え（いわゆる腸脳相関を介して）、眼表面の微生物にも影響を与える可能性があるという考え方です。いくつかの小規模な研究がその効果を示唆しています。ある無作為化比較試験では、ドライアイ患者が4ヶ月間、経口プロバイオティクス/プレバイオティクスサプリメントを摂取しました。治療群の平均症状スコア（OSDI）は、プラセボ群と比較して有意に改善しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。涙液破壊時間と涙液量は治療群で安定していましたが、プラセボ群では悪化し、ある程度の保護効果が示唆されました。他の予備研究では、プロバイオティクス混合物（例えば、Enterococcus faeciumとSaccharomyces boulardii）がドライアイ患者の涙液産生と安定性を増加させることがわかりました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。研究者たちは、直接的なプロバイオティクス点眼薬も試験しており、アレルギー性結膜炎の小規模な試験では、ラクトバチルス点眼薬が未治療と比較して症状を軽減しました。証拠は予備的なものですが、有益な微生物の役割を示唆しています。確認されれば、経口プロバイオティクスや特別に処方された点眼薬が、いつか眼のマイクロバイオームや全身性免疫の再調整に役立つかもしれません。（現時点では、患者は医師の指示に従って腸の健康のためにプロバイオティクスを使用すべきであり、眼のプロバイオティクス療法は実験段階です。）

• 抗菌/抗炎症点眼薬: 場合によっては、医師は炎症のサイクルを断ち切るために、抗生物質軟膏（まぶたの縁にエリスロマイシンやアジスロマイシンなど）やステロイド点眼薬の短期使用を処方します。これらは主に局所の細菌や免疫細胞を殺すか抑制することで機能します。効果的ではありますが、微生物コミュニティ全体を剥ぎ取るような鈍器のようなものです。広範囲抗生物質は一時的に症状を改善するかもしれませんが、有益な微生物も排除してしまいます。例えば、抗生物質軟膏やステロイド点眼薬の長期使用は、目を真菌や耐性菌の過剰増殖に対してより脆弱にする可能性があります。したがって、これらは通常、温罨法やまぶたの衛生などの他の治療法が開始されるまでの短期的な解決策です。患者は、防腐剤不使用の製剤が害を減らす可能性があるため、点眼薬の使用歴についても医師に伝える必要があります。

• コンタクトレンズおよびその他の要因: それ自体が治療法ではありませんが、いくつかの習慣はマイクロバイオームに影響を与えます。例えば、コンタクトレンズの装用は、眼の常在菌叢をより皮膚様（シュードモナスやアシネトバクターが多くなる）にし (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、乾燥と感染症のリスクを高めます。患者は時々レンズを外し、毎日の洗浄剤を使用すべきです。過度な目の摩擦や目の近くの化粧も自然な常在菌叢を乱す可能性があります。したがって、清潔な枕カバー、清潔な手、期限切れの化粧品を避けるといった一般的な目の衛生が、健康なマイクロバイオームを維持する一環となります。

眼のマイクロバイオーム測定における課題

目の微生物群集の研究は困難です。第一に、眼表面はバイオマスが低い部位であり、腸や皮膚と比較して目に生息する細菌は多くありません。これは、サンプル（涙やスワブ）に含まれるDNAが非常に少ないことを意味します。ごくわずかな汚染（空気、皮膚、試薬から）でさえ、真のシグナルを圧倒してしまう可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例えば、研究者たちは、通常の綿棒が環境中の細菌を持ち込む可能性があると警告しています。ある技術研究では、特殊なスポンジスワブが綿棒やポリエステルスワブよりも多くの細菌DNAを収集することを発見しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。もう一つの問題は生存率です。スワブが、実際に目に定着していない死んだ細菌の断片を拾ってしまう可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

異なる研究室では、サンプリングに異なるプロトコルを使用しています。ある研究室では下まぶたの縁と結膜を優しく触れますが、別の研究室では生理食塩水で目を洗い流し、その液体を収集します。ある研究では局所麻酔薬を使用しますが（細菌に影響を与える可能性があります）、別の研究では使用しません。部屋の湿度や最近使用した点眼薬（ステロイド点眼薬など）でさえ、カウントが変わる可能性があります。標準化された方法がなければ、結果は大きく異なる可能性があります。眼のマイクロバイオーム方法論に関する最近の総説は、この分野が緊急に標準化を必要としていると結論付けています。つまり、サンプルを収集し、コントロールを実行し、汚染物質を除去するための合意された方法が必要です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例えば、すべての研究には、外部DNAを確認するためのネガティブコントロール（ブランクスワブや抽出試薬）を含めるべきです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。そうして初めて、研究者は研究間で「マイクロバイオームプロファイル」を自信を持って比較したり、介入後の変化を追跡したりできるようになります。

要約すると、目のマイクロバイオームの測定には特別な注意が必要です。腸のサンプルなどに比べて、誤解を招くデータを得やすいのです。しかし、全ゲノム「ショットガン」シーケンシング、細菌の現場イメージング、より優れたバイオインフォマティクスツールなど、改善された技術が登場しており、これらが発見の検証と再現に役立つでしょう。

持続的な利益に向けて – 研究の優先事項

私たちはまだ、マイクロバイオーム科学を長期的な眼の健康に結びつける初期段階にいます。主要な研究目標は以下の通りです。

• 縦断研究: 私たちは、加齢に伴う眼のマイクロバイオームの自然な進化を観察し、どの変化が眼の問題を予測するのかを明らかにするために、大規模で長期的な研究が必要です。例えば、100人の成人コホートを20年間追跡することで、特定の初期のマイクロバイオームパターンが後にドライアイやマイボーム腺疾患につながるかどうかを明らかにできるかもしれません。このような研究は、食事、全身の健康、薬剤（特に緑内障患者における）といった要因が、時間の経過とともに眼の常在菌叢にどのように影響するかを評価することもできます。

• マイクロバイオーム療法の対照試験: プロバイオティクス/プレバイオティクスの予備試験は有望ですが、規模が小さいです。経口プロバイオティクスや処方された点眼薬などの介入が、眼表面の老化を予防または逆転できるかどうかを検証するために、より大規模で適切に設計された臨床試験が必要です。試験には、客観的なアウトカム（涙液産生、角膜の健康）と、患者が報告するQOL（生活の質）の測定を含めるべきです。同様に、中年期における定期的な次亜塩素酸によるまぶたの衛生が、10年後の慢性眼瞼炎やMGDの発生数を減少させるかどうかを検証する研究も考えられます。メカニズム研究（例：まぶたの治療前後でのマイクロバイオームのサンプリング）は、これらの試験に組み込むべきです。

• 全身の健康との統合: 目は孤立して存在しているわけではありません。ぶどう膜炎や加齢黄斑変性などの疾患において、腸脳相関の証拠が増加しています。私たちは、眼表面のマイクロバイオータと腸および皮膚のマイクロバイオームを結びつける研究が必要です。高齢者にとって、腸内マイクロバイオームに利益をもたらす一般的なアンチエイジング介入（良い栄養、運動、糖尿病の管理）が、目の健康維持にも役立つかどうかを知ることは価値があるでしょう。言い換えれば、全身の免疫と微生物の健康を改善することで、眼表面を「アップグレード」できるでしょうか？いくつかの研究は、動物モデルにおいて糞便微生物移植や工学的に設計されたプロバイオティクスが眼の炎症を調節できることをすでに示唆しています。加齢関連眼疾患の文脈でそのような戦略を試験することは、新しい方向性です。

• 標準化された測定方法: 前述のとおり、研究の優先事項は共通プロトコルの確立です。これには、どの目の部位をサンプリングするか（例：まぶたの縁対結膜）、時間帯、サンプルの処理方法の定義が含まれます。国際的な作業部会（おそらく眼科学会の傘下）がガイドラインを公表するかもしれません。彼らは、ネガティブコントロールと「真の」常在微生物を識別するための閾値を推奨すべきです。標準化された方法があれば、異なる研究からのデータが比較可能になり、発見が加速されるでしょう。

• ヘルスパン重視のアウトカム: 最終的に、私たちはマイクロバイオームの調節が、目の快適さと視力において持続的な改善をもたらすかどうかを知りたいと考えています。例えば、毎日まぶたのケアを行いプロバイオティクスを摂取している高齢者が、そうでない高齢者と比較して、70代になってもより良い涙液膜と視力を維持しているかを研究できます。あるいは、初期の眼瞼炎を積極的に治療することが、長期的な角膜損傷の発生率を減少させるかどうかを研究できます。また、意図しない効果にも注意を払う必要があります。あまりにも多くの微生物を排除すると、目が感染症にかかりやすくなる可能性があるため、研究ではリスクと利益のバランスを取るべきです。

結論として、眼のマイクロバイオームは、加齢に伴う眼表面の健康維持において有望なフロンティアです。加齢関連の微生物の変化が、慢性炎症、ドライアイ、およびMGDに関連しているという証拠が増加しています。標的を絞った介入（まぶたの衛生、温熱療法、選択的抗菌剤、プロバイオティクス）の初期試験は、この生態系を再調整する可能性を示しています。しかし、この分野は、より堅牢な試験、より良いサンプリング方法、および全身の健康戦略との統合を必要としています。成功すれば、将来の治療法は高齢者の視力の質と快適さを向上させ、高齢になっても「魔法の目カメラ」がスムーズに機能し続けるのに役立つでしょう。