老化、細胞老化、そして緑内障

緑内障は失明の主要な原因であり、そのリスクは年齢とともに上昇します。老化した目では、細胞は老化状態（分裂を停止するが生きて残る状態）に入り、老化関連分泌表現型 (SASP) と呼ばれる有害なシグナルを放出することがあります。目の老化細胞は病状を悪化させる可能性があります。例えば、老化した線維柱帯細胞（目の前方にあるフィルター）は硬くなり詰まり、眼圧を上昇させます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。網膜と視神経では、老化細胞が炎症、組織リモデリング、神経細胞死を引き起こすサイトカイン（IL-6、IL-8、IL-1βなど）や酵素（MMP）を放出します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらのSASP因子は、ヒトの緑内障の目や動物の眼圧モデルで確認されており、網膜神経節細胞（RGC）の損傷を促進します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの細胞を標的とすることは新しい発想であり、それらを除去または静穏化することで視神経を保護できる可能性があります。

目における細胞老化

老化細胞は目の主要な組織に蓄積します。線維柱帯（TM）では、細胞老化が線維柱帯を硬化させ、房水流出抵抗を増加させます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これにより、緑内障の主要な危険因子である眼内圧が上昇します。緑内障患者のヒトでは、正常な目と比較して、より多くの老化TM細胞（SA-β-galのような酵素やp16^INK4aおよびp21^CIP1のようなタンパク質によって特徴付けられる）が測定されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。TM細胞におけるp16およびp21の高発現は緑内障と相関し、高齢になるとTM細胞の生存数が減少します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

視神経乳頭および網膜では、老化とストレスによりRGCsおよび支持細胞（アストロサイト、ミクログリア）が老化状態になります。これらの細胞はその後、SASP因子（プロ炎症性サイトカイン（IL-6、IL-1β、IL-8）、ケモカイン（CCL2、CXCL5）、マトリックスメタロプロテアーゼ）を分泌し、これらが隣接するニューロンを毒し、老化を周囲に広げます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。高眼圧のマウスモデルおよびヒトの緑内障組織では、IL-6、IL-1β、IL-8およびその他のSASPマーカーのレベルの上昇が確認されており、慢性炎症およびRGC死と関連しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、細胞老化とSASPは緑内障におけるTM機能不全と視神経損傷に寄与します。

セノリティクスとしてのケルセチンとフィセチン

セノリティクス薬は老化細胞を殺す薬剤であり、セノモルフィクスはそれらの有害な分泌物を抑制します。ケルセチンとフィセチンは、セノリティクスまたはセノモルフィクス活性を持つ天然のフラボノイドです。ケルセチンは多くの果物や野菜に含まれており、抗酸化物質として知られています。研究では、ケルセチンが選択的に老化細胞を除去し、SASPを軽減できることが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。また、目においても抗炎症作用と抗酸化作用を発揮します。網膜ストレスのモデルでは、ケルセチンが保護酵素（Nrf2やHO-1など）を増加させ、細胞死を減少させます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。セノリティクスとして、ケルセチンはNF-κB（主要なSASP調節因子）を抑制し、老化細胞からのIL-6および他のサイトカインの分泌を減少させます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

ケルセチンの姉妹物質であるフィセチンは、強力なセノリティクスとして注目されています。ある報告では、フィセチンは培養細胞およびマウスにおいて、ケルセチンよりも老化細胞の殺傷効果が優れていました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。老齢マウスへのフィセチン治療は、組織中のp16^INK4aやその他の老化マーカーを減少し、健康寿命を改善し、寿命を延長しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。フィセチンはすでに栄養補助食品として使用されており、安全であると見られています。その強力なセノリティクス効果は、目の老化細胞も除去できる可能性を示唆しています。ケルセチンとフィセチンはどちらもヒトにおいて良好な安全性プロファイルを持っており、臨床試験にとって魅力的な候補です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

緑内障における前臨床的証拠

緑内障モデルでは、老化細胞を除去することで明確な利益が示されています。急性高眼圧症のマウスモデルでは、眼圧が上昇した後、多くのRGCが老化状態になりSASP遺伝子を活性化しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。その研究では、研究者たちは遺伝的トリックとセノリティクス薬ダサチニブを用いて、p16^INK4a陽性の老化RGCをアブレーション（殺傷）しました。驚くべきことに、これらの細胞を早期に除去することで残りのRGCが救済されました。治療されたマウスは、対照群よりも視覚反応とRGC数をはるかに良く維持しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。言い換えれば、セノリシスは進行中の損傷から視神経を保護しました。

ここで使用された薬剤はダサチニブでしたが、この考え方に信憑性を与えます。すなわち、老化RGCとグリア細胞が原因であるならば、それらを標的とすることが助けになるはずです。ケルセチンやフィセチンも同様に機能する可能性があります。食事性フィセチンが、網膜の炎症を軽減し、ニューロンを救うことで、遺伝性緑内障マウス（DBA/2J系統）の目の機能を改善するといういくつかの証拠があります（ただし、この発見はさらなる確認が必要です）。

別の研究では、偶然にセノリティクスに曝露されたヒト患者も検討されました。緑内障患者を対象とした、たまたまセノリティクス製剤（他の疾患のため）を服用していた患者のレトロスペクティブレビューでは、害は見られませんでした。セノリティクスを服用している患者は、対照群と比較して、視力悪化、高眼圧、または視野損失の加速はありませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。実際、これはセノリティクスが目を損傷しなかったことを示唆しており、その保護効果に関するさらなる研究を支持します。

目におけるセノリシスの利点とリスク

潜在的な利点： 線維柱帯および視神経の老化細胞を除去することは、炎症と組織機能不全を軽減する可能性があります。線維柱帯では、より健康な房水流出経路を回復させ、眼圧を低下させるかもしれません。網膜/視神経乳頭では、SASPによる損傷のサイクルを断ち切り、そうでなければ死んでしまうRGCを温存する可能性があります。セノリシスは、疾患の老化成分を標的とすることで、既存の緑内障治療（眼圧降下）を補完できる可能性があります。

潜在的なリスク： 視神経はデリケートな神経組織です。理論的には、細胞を殺すこと、たとえそれが「ゾンビ」老化細胞であっても、意図しない影響を与える可能性があります。例えば、一部の支持細胞は損傷を制限するために部分的に老化状態になることがあり、それらを突然除去すると炎症を引き起こす可能性があります。また、全身性セノリティクス薬は他の組織に影響を与えることがあります。既知のセノリティクスであるナビトクラックスは血小板減少症を引き起こす可能性があるため、薬の選択と用量には注意が必要です。ケルセチンとフィセチンは一般的に忍容性が良好ですが、目における高用量または長期的な効果は未検証です。いかなる試験においても、網膜や視神経の炎症、出血、または機能喪失を監視する必要があります。これまでのところ、限られたデータ（上記のヒトの報告など）は、明らかな眼毒性を示していません (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは期待できる兆候です。

試験デザイン、バイオマーカー、およびモニタリング

緑内障または眼の老化におけるセノリティクスを試験するためには、慎重に設計された試験が必要です。考えられるデザインは、初期の緑内障または高眼圧症患者を対象とした無作為化プラセボ対照試験です。セノリティクス（例：間欠的な高用量フィセチンまたはケルセチン）は、経口または点眼薬（局所製剤が利用可能になった場合）で投与されます。

エンドポイント： 主要な評価項目には、標準的な緑内障の指標、すなわち眼圧（IOP）、OCT画像による網膜神経線維層（RNFL）厚、視野検査、および神経機能評価のためのパターン網膜電図（PERG）または視覚誘発電位（VEP）が含まれます。これらの改善または低下の減速は、神経保護の主要なシグナルとなります。

バイオマーカー： 研究室側では、細胞老化バイオマーカーを追跡することで、ターゲットエンゲージメントを示すのに役立ちます。主要なマーカーはp16^INK4aです。この細胞周期阻害因子は老化細胞で上方制御されます。試験では、代替サンプル中のp16^INK4a RNAまたはタンパク質レベルを測定できます。例えば、血液T細胞や皮膚細胞はしばしば生体全体の老化を反映し、治療後にp16が減少する可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。目 specifically では、研究者は切除されたTM細胞（日常の緑内障手術で除去された場合）をp16またはSA-β-galについて分析できます。涙液または房水をSASP因子（IL-6、IL-8、MMPなど）について検査することもできます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。治療後のこれらのサイトカインの減少は、SASPの低減を示唆します。連続的な光干渉断層計（OCT）血管造影も、TM領域の血流または細胞外マトリックスの変化を示す可能性があります。

安全性モニタリング： 参加者は、炎症、血管の変化、または色素沈着の異常を確認するために、定期的に散瞳眼底検査を含む眼科検診を受けます。全身性炎症マーカー（CRP、IL-6）および血球数を監視する必要があります（他のセノリティクスで見られるようなオフターゲット効果の場合）。眼科用製剤が使用される場合は、角膜厚や内皮細胞数などの測定値を追加できます。遡及研究 [Source 7] では、セノリティクス曝露下でも視力とIOPが安定していることが確認されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) が、臨床試験ではより集中的なモニタリングが必要になります。

中間解析では、視力低下や新たな眼症状がないか注意深く監視する必要があります。神経組織のターンオーバーは遅いため、構造変化を見るには何ヶ月もかかる可能性があり、初期の6〜12ヶ月のパイロットフェーズを設計することができます。肯定的な結果が得られれば、より大規模で長期的な試験につながる可能性があります。

結論

緑内障と視神経の老化に対する新しい治療法を模索する中で、ケルセチンやフィセチンのようなセノリティクスは新しい視点を提供します。線維柱帯や視神経乳頭の有害な老化細胞とそのSASP因子を標的とすることで、これらの化合物は加齢に伴う損傷を軽減できる可能性があります。前臨床研究では、老化細胞を除去することで網膜神経節細胞と視力が維持されることが示されており (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、初期のヒトデータはセノリティクスが目に害を及ぼさないことを示唆しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。このアイデアを検証するためには、IOPおよび神経画像のエンドポイント、細胞老化バイオマーカー（p16^INK4aおよびSASPサイトカイン）、および厳格な安全性チェックを含む慎重な臨床試験が必要となるでしょう。成功すれば、セノリシスは緑内障およびその他の加齢性視神経症に対する我々の武器庫に強力な補助療法として加わる可能性があります。