視神経保護におけるサフラン（クロシン）：網膜のエビデンスを緑内障に応用する

サフラン（Crocus sativus L. の乾燥した柱頭）は、カロテノイド化合物、特にクロシン（配糖体）とそのアグリコンであるクロセチンを豊富に含んでいます。これらの生理活性物質は、網膜細胞に強力な抗酸化作用、抗炎症作用、および生体エネルギー作用をもたらします。動物モデルおよび細胞モデルにおいて、サフラン抽出物と精製されたクロシン/クロセチンは、光受容体、網膜色素上皮（RPE）、網膜神経節細胞（RGC）を酸化的損傷から保護することが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.spandidos-publications.com)。臨床的には、ほとんどのサフラン試験は加齢黄斑変性症（AMD）および糖尿病性網膜症に焦点を当てており、1日20～30mg程度の用量で視機能の改善を示しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。新しいデータは、これらの利点が緑内障にも及ぶ可能性を示唆しています。原発開放隅角緑内障（POAG）の小規模な研究の1つでは、1日30mgのサフランが副作用なく眼圧（IOP）を約3mmHg有意に低下させました (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.m)。メカニズム的には、サフランの抗炎症作用とミトコンドリアサポート作用（例えば、炎症誘発性サイトカインを抑制し、細胞ATPを維持する）がこれらの効果の根底にあると考えられます。最近の寿命に関する研究では、クロセチンが組織のエネルギー代謝を高め、老齢マウスの平均寿命を延ばすことさえ示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。以下では、サフランの網膜神経保護作用と灌流効果に関する前臨床エビデンスをレビューし、これらが緑内障にどのように適用されるか（RNFLの菲薄化と視野への潜在的な影響を含む）を議論し、投与量と安全性に関する考慮事項を説明します。

網膜モデルにおける前臨床エビデンス

抗酸化神経保護作用。 インビトロおよび動物研究では、クロシンとクロセチンが網膜細胞を酸化的ストレスから一貫して保護することが確認されています。例えば、インビトロでは、クロシン（0.1～1 µM）がROSを低下させ、ミトコンドリア膜電位（ΔΨm）を維持し、NF-κBを活性化することで、H₂O₂誘発RGC-5細胞死を防ぎました (www.spandidos-publications.com)。クロシンは抗アポトーシス性Bcl-2を増加させ、プロアポトーシス性Baxとシトクロムcを減少させ、ミトコンドリアアポトーシス経路を阻害しました (www.spandidos-publications.com)。同様に、インビトロでは、クロセチンが培養されたヒトRPE細胞をtert-ブチルヒドロペルオキシドによる損傷から保護し、ATP損失を防ぎ、核の完全性を維持し、迅速なERK1/2生存シグナルを誘発しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これにより、クロセチンは酸化的ストレス下で細胞のエネルギー産生経路（ミトコンドリア呼吸と解糖）を維持しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの発見は、サフラン代謝産物が網膜細胞の生体エネルギー的健康を直接強化することを示しています。

• 動物実験もこれらの効果を裏付けています。網膜虚血再灌流傷害のラットモデルでは、クロシンサプリメントが酸化的マーカーとカスパーゼ-3レベルを低下させ、網膜厚を維持しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。強い光に曝露されたマウス（光受容体「光損傷」モデル）では、経口サフランまたはクロセチンも光受容体のアポトーシスを防ぎ、視覚反応を維持しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。さらに、サフランを摂取した動物は、網膜における脂質過酸化の減少と抗酸化酵素活性の増加を示し (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、そのフリーラジカル消去作用を反映しています。注目すべきは、いくつかの研究がクロシンが虚血後の網膜血流を促進することを示唆していることであり (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)、これにより酸素と栄養素の供給が改善される可能性があります（ただし、血流データは主に動物モデルからのものです）。これらのデータは、網膜におけるサフランの神経保護効果が、直接的な抗酸化作用とミトコンドリアATP産生の維持の両方に関与していることを示しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.spandidos-publications.com)。

抗炎症作用。 慢性炎症は緑内障や他の網膜疾患に関与しています。マウス緑内障モデル（レーザー誘発眼圧上昇）では、3%クロシンに標準化されたサフラン抽出物が、網膜における通常のIOPによって誘発される炎症誘発性サイトカインの上昇を完全に抑制しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。具体的には、サフラン治療を受けた眼では、眼圧上昇後にIL-1β、IFN-γ、TNF-α、IL-17、IL-4、IL-10、VEGF、フラクタルカインの顕著な増加は見られませんでしたが、未治療の対照群ではこれらの因子がいくつか急増しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。治療群ではIL-6のみがわずかに上昇しました。これは実質的に、サフランが高IOPにもかかわらず網膜サイトカインプロファイルを「正常化」し、ニューロンを炎症から保護したことを意味します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの抗炎症作用は、他の観察結果（サフラン成分がミクログリア活性化とNF-κBシグナル伝達を阻害できること）と一致しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。要約すると、前臨床緑内障モデルにおいて、サフランのクロシン/クロセチンはRGCとその支持細胞における神経炎症性ストレスを軽減します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

RGCおよび視神経の保護。 いくつかの研究は、緑内障で失われるニューロンである網膜神経節細胞（RGC）に焦点を当てています。前述のように、クロシンはRGC-5細胞を酸化的アポトーシスから保護しました (www.spandidos-publications.com)。インビボでは、高用量クロシン（20 mg/kg）が、慢性IOP上昇ラットにおけるRGCアポトーシスと視神経変性を抑制しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。クロセチンも同様に、カスパーゼ-3/9活性化を阻害することでマウス虚血モデルにおけるRGC死を防ぎました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの神経保護の結果は、ヒトに適用されれば、サフランがRNFLの菲薄化（RNFLはRGC軸索で構成されているため）を遅らせ、視野機能を維持できる可能性を示唆しています。しかし、サフランに関する臨床研究では、まだRNFLや視野が測定されていません。

網膜機能に関する初期の臨床データ

AMDおよびその他の網膜症。 サフラン（またはクロシン）に関するヒト試験は、主に黄斑疾患を対象としています。初期AMDにおける画期的な無作為化試験では、患者に1日20mgのサフランを補給し、3ヶ月後に黄斑フリッカー感度と最高矯正視力（VA）の有意な改善が認められました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。この研究では、平均fERG（焦点網膜電図）感度が約0.3ログ単位上昇し、平均スネレン視力が0.75から0.90に改善しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの改善は1年以上にわたる治療期間中も持続しました。同様に、混合型（ドライ/ウェット）AMD患者に1日30mgのサフランを使用した6ヶ月間の試験では、電気生理学的検査により網膜機能に中期的な有意な改善がみられました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。要するに、対照試験では、20～30mg/日の経口サフランが初期AMDにおける網膜機能を改善または安定させることが繰り返し示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

AMD以外にも、糖尿病性黄斑症におけるプラセボ対照試験では、1日15mgの精製クロシンが、12週間にわたって視力を有意に改善し、中心黄斑厚を減少させたことが判明しました（副作用なし） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの臨床的改善は、光受容体およびRPEに対する前臨床での抗酸化作用と抗アポトーシス作用を反映しています。

緑内障と眼高血圧。 緑内障におけるヒトのデータは少ないですが、既存の試験は利点を示唆しています。前述のように、薬物治療中のPOAG患者に対する1日30mgサフランの予備研究では、プラセボと比較して3～4週間後に2～3mmHgの追加的なIOP低下が報告されました (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com)。全患者が緑内障点眼薬を継続しており、サフラン群の平均IOPは約12.9mmHgから10.6mmHgに低下しました（対照群では14.0mmHgから13.8mmHg） (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com)。有害事象は発生しませんでした (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com)。IOP低下自体は神経保護作用がありますが、この効果が薬理学的なものか、流出路の改善によるものかは不明です。緑内障におけるサフランに関するRGCまたは視野転帰を測定した公表試験はありませんが、同じ試験（およびその他の網膜症に関する試験）では、20～30mgの投与量範囲で毒性がないことが示されています (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。静水圧性網膜灌流は直接評価されていませんが、動物データは、サフランが眼血流を増加させる可能性を示唆しており（以下の「メカニズム」を参照）、これが視神経乳頭灌流に利益をもたらす可能性があります。

メカニズム的洞察：抗炎症作用とミトコンドリア作用

炎症の抑制。 サフランの抗炎症作用は、その神経保護プロファイルに寄与している可能性が高いです。上記の緑内障モデルに加えて、サフラン化合物は網膜細胞における主要な炎症経路を阻害することが示されています。クロセチンとクロシンは、IL-6、IL-1β、TNF-αなどのサイトカインのミクログリアからの放出を調節し (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、炎症を促進するNF-κB経路の活性化を阻害することができます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。また、神経炎症を媒介する接着分子や誘導性酵素（iNOS、COX-2）を下方制御します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。グリアの過剰活性化を抑制することで、サフランは視神経乳頭における神経保護的な微小環境を維持するのに役立つ可能性があります。実際、マウスOHTモデルでは、サフランがRGC損傷に伴うIL-1β、IFN-γ、TNF-α、IL-17、および血管新生因子の典型的な急増を防ぎました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの二重の抗炎症作用と抗酸化作用は、慢性ストレスを受けるRGCが減少し、RNFLの損失を遅らせる可能性があることを意味します。

ミトコンドリアの生体エネルギー学。 新しいエビデンスは、クロセチンが細胞のエネルギー代謝に与える顕著な効果を強調しています。最近の研究では、老齢マウスにおける慢性的なクロセチン治療が、ミトコンドリアの酸化的リン酸化（OXPHOS）遺伝子を若々しいレベルに回復させ、組織のATPおよびNAD⁺濃度を上昇させることが示されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらのマウスは、対照群と比較してより良い記憶力、協調性、そして平均寿命の延長を示し (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、クロセチンが酸素利用を改善したことを示唆しています。網膜細胞では、クロセチンがストレス下でATPとミトコンドリア膜電位を維持することが確認されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。サフランカロテノイドは、内因性抗酸化防御（Nrf2関連遺伝子を介して）を上方制御する可能性もあります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの発見を総合すると、サフランはフリーラジカルを消去するだけでなく、積極的にミトコンドリア機能を維持することも示唆されます。緑内障はRGCにおける初期のミトコンドリア機能不全と関連する疾患であり、このようなサポートは主要な病原メカニズムに直接対抗することができます。例えば、網膜ATPを増加させ、活性酸素種を減少させることで、クロセチンは視神経における年齢および圧力に関連するエネルギー障害を遅らせる可能性があります。

その他の経路。 サフラン成分は追加の経路と相互作用します。例えば、クロセチンはアポトーシス調節因子（カスパーゼ-3/9を阻害する）を調節し、プログラム細胞死を防ぐことが報告されています (www.spandidos-publications.com)。また、網膜ストレスモデルにおいて、サフランが神経伝達物質系（例：GABA、カンナビノイド）に影響を与えるというエビデンスもあり (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、これが間接的に神経保護に影響を与える可能性があります。これらのメカニズムはまだ研究中ですが、全体像としては、サフランのカロテノイドが複数の神経変性プロセス（酸化的ストレス、炎症、興奮毒性、代謝低下）を標的としていることが示されています。

緑内障への適用性：RNFLおよび視野の維持

ほとんどのサフラン研究は黄斑疾患に焦点を当てていますが、基礎となる生物学的効果は緑内障病理と明らかに交差します。RGCを酸化的炎症性損傷から保護することで、サフランはRNFLの菲薄化を遅らせる可能性があると考えられます。RGCの損失が遅くなれば、視野感度が維持されるでしょう。これらの緑内障特有の転帰を測定した試験はまだありませんが、前臨床での神経保護（RGC温存）のエビデンスは有望です (www.spandidos-publications.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。実用的な観点からは、サフランを服用している患者は、長年にわたる視神経損傷の進行が遅くなる可能性があると仮説を立てることができます。

さらに、サフランの控えめなIOP低下効果 (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com) は、従来の緑内障の利点に加わります。わずか数mmHgの低下でも（POAG予備研究でみられたように）、RGCストレスを大幅に軽減できます。将来の緑内障試験では、標準的な点眼薬とサフランを組み合わせて、視野の悪化が遅れるかどうかをテストできるでしょう。現時点では、サフランは圧コントロールを補完する補助的な神経保護戦略として見ることができます。視野やRNFL厚を改善すると主張するのは時期尚早ですが、メカニズム的相乗効果（抗酸化、抗炎症、代謝）により、有望な候補となります。少なくとも、これらのデータは、緑内障におけるサフランのさらなる研究、特に長期的なRNFLおよび視野検査の正式な測定を支持しています。

投与量、サフランの供給源、および安全性

供給源と製剤。 食用サフランは、Crocus sativusの乾燥した柱頭から得られます。市販のサプリメントは、様々な抽出物または精製された成分を使用しています。クロシン（特にトランス-クロシン-4）が主要な活性成分であり、吸収中にクロセチンに加水分解されます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。一部の製品はクロシン含有量に標準化されていますが、その他は全スパイス抽出物（クロシン、クロセチン、サフラナールなどを含む）です。研究では、1日あたり20～30mgのサフラン（約1～3mgのクロシンに相当）が一般的な投与量でした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。クロシン自体は、試験で1日15～20mgが投与されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。参考までに、サフラン糸1gには数ミリグラムのクロシンしか含まれていないため、サプリメントは活性成分を濃縮しています。サフランの栽培は労働集約的であり（イランと地中海諸国が世界の供給量のほとんどを生産）、品質と純度にはばらつきがあります。一貫したクロシン含有量を保証するために、信頼できる標準化された抽出物を使用することが重要です。

有効投与量範囲。 動物研究では、サフラン抽出物はしばしば数十から数百mg/kgで投与されました。例えば、マウス緑内障モデルでは、60mg/kg（約1.8mgクロシン）が経口投与されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ラットでは、クロシン投与量は研究に応じて最大50mg/kg（0.25～5mg/kg）でした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ヒト試験では、1日20～30mgのサフランまたは1日15～20mgのクロシンが安全に使用されています。これは成人では約0.3～0.5mg/kgに相当します。緑内障における最適な神経保護用量は不明ですが、既存の眼疾患試験では、これらの量が毒性なく少なくとも最小限の効果があることが示唆されています。

安全性。 検討された用量では、サフランは忍容性が高いと考えられます。AMDおよび黄斑症の試験では、有意な副作用は報告されていません (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。緑内障の予備研究でも、1ヶ月間1日30mgを投与しても有害事象はなかったことが判明しました (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com)。高用量（グラム単位）では軽度の胃腸の不調（吐き気、口渇）が発生する可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) が、約20mgでは稀です。毒性は用量依存性であり、歴史的に、1日5g以上の摂取はめまいや流産のリスクを引き起こす可能性があり、20g以上は致死的となる可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの極端な用量は、いかなる治療用途の量よりもはるかに多いものです。とはいえ、標準的な注意事項が適用されます。妊婦は通常、高用量のサフランを避けるよう助言され、血圧降下剤または抗凝固療法を受けている人は医師に相談すべきです。サフランはスパイスであるため、料理レベルでは一般的に安全（GRAS）と認識されています。サプリメントとして使用する場合は、研究で裏付けられた用量（1日あたり数十ミリグラム）を守ることが賢明です。

要するに、サフランとクロシンは、眼への有益性を示す用量において良好な安全性プロファイルを持っています。 品質管理が重要です。標準化されたクロシン含有量を探し、偽和品を避けるようにしてください。他のサプリメントと同様に、医師によるモニタリング（アレルギーや相互作用について）が推奨されますが、試験で深刻な眼科的副作用は発生していません。

結論

細胞培養、動物網膜、および初期のヒト試験からの現在のエビデンスは、サフランの活性カロテノイド（クロシン、クロセチン）が、網膜組織に強力な抗酸化作用、抗炎症作用、およびミトコンドリアサポートをもたらすことを示しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.spandidos-publications.com)。AMDおよび糖尿病性網膜症患者において、サフランの補給は網膜機能を改善しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。この一連のデータに加え、クロセチンが脳のエネルギー代謝と寿命を向上させるという新しい発見 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) は、広範な神経保護の可能性を示唆しています。緑内障に外挿すると、サフランはRGCを保護することで網膜神経線維層と視野を維持するのに役立つ可能性があります。初期の臨床的示唆（IOP低下 (bmccomplementmedtherapies.biomedcentral.com) と安定した視力）は、さらなる研究を奨励します。将来の緑内障試験では、利益を確認するために、より長期間にわたってRNFL厚と視野を測定すべきです。

実用的な観点から、サフランサプリメント（20～30mg/日）を追加することは低リスクであり、全身性の抗酸化サポートを提供する可能性があります。ただし、臨床医は、これが確立された緑内障治療の補助であり、代替ではないことを強調すべきです。その安全性プロファイルと強力なメカニズム的根拠を考慮すると、サフラン/クロシンは眼科治療における神経保護戦略の一部となる可能性があります。一方、患者と医療従事者は、高品質の製品に依存し、研究で有効性が示された控えめな用量を守る必要があります。継続的な研究により、サフランの網膜への利点が緑内障における視力維持に繋がるかどうか明らかになるでしょう。