神経成長因子を基盤とするペプチドと視神経の保護

はじめに

緑内障は、網膜神経節細胞（RGC）（眼と脳をつなぐ神経細胞）が徐々に死滅することで起こる、一般的な視力喪失の原因です。ある総説が指摘するように、緑内障は「RGCの変性と視野の喪失を特徴とする」ものです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。言い換えれば、患者はゆっくりと周辺視野を失い、最終的には中心視野も失います。現在の緑内障治療薬はすべて眼圧を下げるものですが、医師たちは視神経細胞を直接保護する方法を積極的に探しています。その一つのアイデアが、神経の生存と成長を助ける天然のタンパク質である**神経成長因子（NGF）**を使用することです。NGFは特定の神経細胞にとっての肥料のようなものです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。健康な眼ではRGCの生存をサポートし、緑内障ではNGFレベルが低下する可能性があるため、追加のNGFを補給することでRGCの損失を遅らせるかもしれません。

NGFと神経保護

NGFは、神経細胞の受容体に結合し、「成長し、生き続けなさい」と伝える小さなタンパク質（神経栄養因子）です。動物実験や研究室での研究では、NGFが「神経細胞の生存、分化、成長において重要な役割を果たす」ことが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。眼では、網膜神経節細胞がNGF受容体を持っているため、NGFが存在すると反応することができます。より多くのNGFを供給することで、これらの細胞を神経保護できるという考え方です。言い換えれば、NGFは緑内障における細胞死シグナルを阻害し、RGCをより長く生存させる可能性があります。

NGFを基盤とする医薬品は、他の眼疾患に対して既に存在するという点に注目することが重要です。2018年、FDAは角膜の治癒が不良な角膜（表面）疾患である神経栄養性角膜炎の治療薬として、点眼型NGF（神経成長因子）点眼薬（商品名Oxervate、一般名セネガーミン）を承認しました。この点眼薬は緑内障に対して承認されていません。緑内障にこれを使用することは適応外使用となり、医師は法的に試すことができますが、通常保険会社は費用を支払わず、科学者もその用途での効果があるかどうかをまだ知りません (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これまでのところ、緑内障患者に対するNGF治療はすべて実験段階であり、公式のガイドライン外で行われています。

動物を用いた緑内障研究におけるNGF

いくつかの動物実験では、NGFを追加することで視神経が保護される可能性が示唆されています。あるラットの研究（高眼圧により緑内障を誘発）では、未治療の眼は7週間で**RGCの約40%*を失いました。NGF点眼薬を投与されたラットは、はるかに少ない神経細胞しか失いませんでした (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。実際、研究者たちはNGF治療がRGCのプログラム細胞死を「有意に抑制した」と報告しています (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。別のラットの研究でも同様の結果が得られました。高眼圧は深刻な網膜損傷を引き起こしましたが、NGF点眼薬の毎日投与は、未治療の眼と比較してRGCの「不足を有意に軽減した」*とされています (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。要するに、複数のげっ歯類モデルにおいて、局所的なNGFは網膜深部での神経細胞の損失を遅らせたのです。

ウサギの緑内障モデル（眼内のゲルで眼圧を上昇）では、損傷前に研究者らが眼の周囲（球後）にNGFを注射しました。これらのウサギも視神経の損傷が少なく、同時にNGFを遮断すると損傷が悪化しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの動物実験の結果を総合すると、NGFが緑内障様損傷からRGCを救うことができるという考えを支持しています (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

NGFと臨床研究（小規模なヒトの報告）

人間における臨床的エビデンスはまだ非常に限られています。ある非盲検報告では、重度で進行性の緑内障患者3名に、通常の眼圧降下薬と併用してNGF点眼薬が3ヶ月間投与されました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。これらは、良好な眼圧コントロールにもかかわらず視力が悪化していた患者でした。治療後、3名全員が様々な視力検査で*「長期にわたる改善」*を示しました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。具体的には、視野検査の結果が改善し、視神経の電気信号（パターンERG）が良くなり、コントラスト感度や視力さえも改善しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは説得力がありますが、非常に予備的なものです。対照群がなく、このような小規模な症例では有効性を証明することはできません。

緑内障におけるNGFの大規模な臨床試験はまだ行われていません。（ほとんどのNGFの臨床研究は角膜および網膜疾患に焦点が当てられてきました。）しかし、これらの症例報告は、NGF点眼薬が緑内障の視力改善に役立つ可能性を示唆しています。実際の試験では、医師はOCTによる神経線維層の厚さ（神経組織が温存されているかを確認するため）や標準的な視野検査（視力喪失が遅れるかを確認するため）といった指標で成功を測定するでしょう。小規模な研究では、視野スコアと電気生理学的測定値に改善が見られ (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、これは真の機能的利益を示唆しています。

NGF由来ペプチドと将来の治療法

NGFは輸送が困難な大きなタンパク質であるため、研究者たちはNGF模倣ペプチドの研究も進めています。これらは、神経細胞上の同じ受容体（TrkA）を活性化することでNGFのように作用するように設計された、短いアミノ酸鎖です。例えば、ある研究グループは、NGF分子の2つのループに対応する小型ペプチドを設計しました。これらのペプチドはTrkAに結合し、NGFと同じ成長シグナルを誘発しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ラットの神経損傷実験では、最も効果的なペプチド（L1L4と呼ばれる）は、NGFと同様に神経損傷と痛みを軽減しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。この研究は末梢神経（眼ではない）に関するものですが、NGF様ペプチドが神経細胞を保護できるという概念実証を示しています。将来的には、同様のペプチドが視神経に対して試験されるかもしれません。このようなペプチド薬は、完全なNGFよりも安価で安定している可能性がありますが、まだ初期の研究室段階です。

用量と投与：点眼か注射か

承認されたNGF薬（セネガーミン）は、点眼薬として、罹患眼に1日6回、8週間点眼されます (www.ncbi.nlm.nih.gov)。この投与計画は角膜疾患の臨床試験でテストされており、NGFはこの方法で眼の奥に到達できるようです。上記の緑内障研究でも、研究者たちは一般的に点眼薬を使用していました。

対照的に、NGFを眼球内または眼球近くに直接注射する方法は、人には使用されません（全身性NGFは重度の痛みを引き起こし、眼内注射は合併症のリスクがあるため）。しかし、動物には局所注射が行われることがあります。ウサギは緑内障損傷の前に眼の後ろ（球後）にNGFを注射され (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、これが神経保護に役立ちました。注射は視神経領域により多くのNGFを送達できると考えられています。しかし現時点では、より安全性が確認されているのは点眼薬の形態です。

実用上の問題点として、セネガーミン（Oxervate）点眼薬は、未開封時は冷凍保存し、開封後は冷蔵保存する必要があります (www.ncbi.nlm.nih.gov)。これらはドライアイスと共に凍結バイアルに包装されており、解凍後は冷蔵庫で保存し、2週間以内に使用する必要があります (www.ncbi.nlm.nih.gov)。これは使用を少し煩雑にします。緑内障に対するNGFまたはペプチド療法も同様の特別な取り扱いが必要となるでしょう。

成功の測定：視野検査と画像診断

緑内障治療の研究では、主に2つの評価項目が用いられます。

• 視野検査 – 患者がどれくらいの周辺視野を持っているかをマッピングします。視野が悪化すると、より多くの視力が失われたことを意味します。（検査では「平均偏差」スコアが報告されます。）
• 光干渉断層計（OCT） – 網膜神経線維層（神経節細胞の線維）の厚さを測定する非侵襲的スキャンです。OCTでの薄化はRGCの損失を示します。

緑内障における小規模なNGF試験では、治療後に視野スコアの改善が報告されました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。将来の研究ではOCTスキャンも検討されるでしょう。もしNGFが本当に神経細胞を保護するならば、OCTでの層厚の減少は、通常の緑内障の進行と比較して遅くなるはずです。

その他の測定項目には、視力、コントラスト感度、電気生理学（パターンERGやVEPなど）があります。その対照群のない症例集積研究では、これらすべてのパラメーターで改善が見られました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。有望ではありますが、これらの知見は上記の標準的な測定方法を用いた対照試験で確認される必要があります。

安全性と副作用

入手可能なデータによると、局所NGFは眼への使用においてかなり安全であると考えられます。主な副作用は局所的な刺激です。セネガーミンの公式処方情報と研究では、患者の約**15〜16%**が点眼時に眼痛を報告しました (www.ncbi.nlm.nih.gov)。一部の患者には、発赤、炎症、または涙目も発生します (www.rxlist.com)。これらの影響は通常軽度であり、治療中止後に解消します。眼科用NGFで深刻な全身性副作用は報告されていません。タンパク質が眼から血流に容易に入らないためです。実際、ある総説では、全身吸収は低く、ほとんどの患者に有害反応がないと指摘されています (www.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov)。

これは、NGFを体内に注射または点滴で投与する場合とは対照的です。数十年前、神経疾患に対する注射可能なNGFの臨床試験では、患者に重度の痛みと筋肉痛が見られ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、これらの研究は中止されました。朗報は、眼にNGFを使用することでこれらの問題を回避できるらしいことです。これまでのところ、眼の刺激を除けば、小規模な緑内障研究においてNGF点眼薬に大きな安全性上の問題は報告されていません (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。

ペプチドミメティクスも、局所的に使用されればこの安全性の利点を共有する可能性が高いですが（小さく、非毒性であるため）、具体的なデータはまだ利用できません。いずれにせよ、眼への治療は全身性副作用のリスクを回避します。患者は、眼の発赤、痛みの悪化、アレルギー症状に引き続き注意し、速やかに医師に報告する必要があります。

費用と入手可能性

NGF療法の主要な障害の1つは費用とアクセス性です。セネガーミン（Oxervate）は非常に高価です。最近の研究によると、8週間の治療（標準コース）は患者1人あたり数万ドルにもなる可能性があります。例えば、2019～2020年のメディケアデータによると、セネガーミンに対する総支出は2410人の患者に対して約2億8700万ドルでした (www.sciencedirect.com)。これは、1コースあたり患者1人あたりの平均（総額）費用が約12万ドルに相当します。自己負担額は通常数千ドル（中央値は約5,800ドル）でした (www.sciencedirect.com)。

この価格のため、セネガーミンは通常、承認された角膜疾患に使用される場合にのみ保険が適用され、適応外使用の緑内障には適用されません。患者と医師は、特別な承認を得るか、私的に費用を負担する必要があります。点眼薬は専門薬局から注文し、冷凍保存する必要があり、これが複雑さを増します (www.ncbi.nlm.nih.gov)。

ペプチド療法も（もし承認されれば）生物学的製剤であるため、最初は高価になる可能性が高いでしょう。セネガーミンのジェネリック医薬品はありません。要するに、NGFを基盤とする治療法は広く利用されておらず、主に主要な眼科センターや研究プログラムを通じてのみアクセス可能です。緑内障にNGFを使用することに関する議論は、これらの費用とアクセス性の問題を考慮しなければなりません。

結論

まとめると、成長因子戦略は緑内障で損傷した神経細胞を救う可能性を秘めていますが、まだ日常的な使用には至っていません。実験室および初期の臨床データは、NGFが網膜神経節細胞を保護し、一部の患者では視力さえも改善する可能性を示唆しています (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。この効果を模倣するために、新しいNGF様ペプチドが設計されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。しかし、唯一承認されているNGF点眼薬（セネガーミン）は角膜疾患用です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。緑内障での使用は適応外となります。これにより適応外使用への関心は高まっていますが、通常は保険が適用されないことを意味します。これまでのところ、安全性は許容範囲内（主に軽度の眼痛）ですが (www.ncbi.nlm.nih.gov)、費用は非常に高額です (www.sciencedirect.com)。

患者の皆様へ：視神経を温存する方法が研究されていることは喜ばしいことですが、これまでのところ、NGF療法が緑内障に対して効果的または安全であると証明されたものはありません。医師と患者は慎重であるべきです。もし医師が緑内障のためにNGF点眼薬を提示した場合、それは実験的な使用であることに留意してください。医師は特別な方法で薬剤を入手し、そのエビデンスが予備的なものであることを説明しなければなりません。NGFまたはそのペプチドが本当に視力喪失を遅らせることができるかどうかを知るためには、さらなる研究（大規模な治験）が必要です。その間、標準的な緑内障治療（眼圧下降）が最も実績のある戦略であり続け、NGF療法は希望に満ちてはいるものの、まだ未証明の追加治療という位置付けです。