はじめに

ピロロキノリンキノン（PQQ）は、細胞の代謝とミトコンドリアの健康をサポートする能力で注目を集めている、栄養素のような小さな化合物です。眼において、緑内障で最も脆弱な細胞は網膜神経節細胞（RGC）です。これらの細胞は視神経を形成し、視覚信号を脳に送るために多くのエネルギーを消費します。エネルギーを生産するミトコンドリアが機能不全に陥ると、RGCは死滅し、視力が失われます。高RGC代謝と緑内障リスクを結びつける証拠が増えているため、研究者たちは網膜のミトコンドリア機能を高める方法を模索しています。PQQは、ミトコンドリアを刺激し、抗酸化物質として機能できるため、この文脈で研究されてきました。ここでは、PQQがニューロンにおけるミトコンドリア生合成（新しいミトコンドリアの生成）とレドックスシグナル伝達（細胞の酸化ストレス管理）に与える影響について、網膜細胞に焦点を当ててレビューします。関連する研究室での研究、他の脳関連研究からの安全性データ、およびPQQがコエンザイムQ10やNAD+ブースターなどの既知の治療法とどのように重複するかを要約します。最後に、緑内障患者でPQQをテストする前に必要な研究の概要を述べます。

PQQ：細胞代謝のための「新しいビタミン」

PQQは、特定の細菌酵素の補因子として最初に発見されましたが、後に動物の栄養において重要であることが判明しました。動物はPQQを自力で生成できないため、「新しいビタミン」と見なされています。動物研究では、欠乏が成長と繁殖の問題を引き起こします (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。PQQは多くの食品（パセリ、ピーマン、ほうれん草、キウイフルーツ、大豆）に天然に存在し、経口サプリメントとして摂取することができます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。臨床安全性研究では、健康なボランティアに20〜60 mgのPQQを最大4週間毎日投与しても、副作用は報告されていません (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。動物では、害を引き起こすには非常に高用量（体重1kgあたりグラム）が必要であり、これは典型的なヒトの使用量をはるかに超えています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例えば、ラットにおけるPQQの半数致死量（LD50）は0.5〜2.0 g/kgであり、長期研究で低用量では慢性的な損傷は見つかっていません (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。全体として、これらのデータは、経口摂取された場合、PQQが忍容性が高いことを示唆しています。

分子レベルでは、PQQは複数の代謝プロセスに関与することができます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。それはレドックス補因子（酸化状態と還元状態の間をサイクルできることを意味する）として機能し、他の抗酸化物質を増幅することができます。実際、ある報告では、PQQの電子運搬能力はビタミンCやポリフェノールよりもはるかに高いと指摘されています。分子単位でPQQは、ビタミンCや同様の抗酸化物質よりも数十倍効率的に電子を循環させることができます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。このレドックス能力により、PQQは抗酸化防御の「再充電」を助けます。PQQはまた、主要な代謝因子に直接影響を与えることも示されています。ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD⁺）のレベルを上昇させ、酸化的リン酸化（主要なエネルギー生産機構）を促進し、ミトコンドリアの動態を変化させることができます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。培養細胞において、PQQは乳酸デヒドロゲナーゼのような酵素に結合し、NADHをNAD⁺に変換することで、細胞のNAD⁺プールを増やし、エネルギー生産を促進することが知られています (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。要するに、PQQは酸化ストレスを除去すると同時に細胞のエネルギー工場を活性化することができる多機能な化合物です。

PQQとミトコンドリア生合成

PQQの最も興味深い活動の一つは、ミトコンドリア生合成を促進する能力です。これは細胞がより多くのミトコンドリアを作るプロセスです。ミトコンドリア生合成は、遺伝子のネットワーク、特にいわゆるマスターレギュレーターであるPGC-1αおよび関連因子によって制御されています。画期的な実験室研究で、PQQがPGC-1α経路を活性化することが示されました。例えば、マウスの肝細胞では、PQQ曝露により転写因子CREBが活性化され、それがPGC-1αレベルとその下流の標的（NRF-1、TFAMなど）を増加させました。これにより、ミトコンドリアDNAが増加し、ミトコンドリア酵素の活性が高まり、酸素利用が増加しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。言い換えれば、PQQは細胞を「エネルギー生成」モードに切り替えました。これらの効果はPGC-1αを阻害することで証明されました。科学者がPGC-1αまたはCREBをサイレンシングすると、PQQはミトコンドリアの成長を引き起こさなくなりました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

同様の効果は神経細胞でも観察されています。パーキンソン病モデルマウスの脳では、PQQはAMPK経路の活性化を介してPGC-1αおよびTFAMレベルを維持することにより、ドーパミンニューロンの損失を防ぎました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。薬理学的にAMPKを阻害するとPQQの恩恵が失われ、それがこのエネルギー感知経路を介して機能することが確認されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。要するに、PQQは毒素が停止させたエネルギー調節プログラム（PGC-1α/AMPK）を救済したのです。これらの研究は脳組織（眼ではない）に関するものでしたが、PQQがニューロンで同様の生合成プログラムを活性化できることを示しています。

これらの前臨床的知見を総合すると、PQQは健康なミトコンドリアのプールを再構築または維持するのに役立つ可能性を示唆しています。これが網膜ニューロンで特異的に行われるかどうかは、まだ研究中です。最近の研究（Acta Neuropathologica Communications 2023）では、研究者がRGCストレス条件下でマウスにPQQを投与し、ミトコンドリアマーカーの適度な増加とともにATP（エネルギー）レベルの上昇を発見しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ATPの増加は特に堅調でしたが、新しいミトコンドリアの生成への直接的な影響は「適度」であると記述されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは、PQQがミトコンドリアの働きをより良くし、おそらく分裂を促す可能性があることを示唆していますが、網膜細胞における強力な生合成の主張にはさらなる証拠が必要です。

網膜神経節細胞におけるPQQの効果

眼のRGCは非常に高いエネルギー要求を持つため、ATP供給を増やす治療法は、緑内障のようなストレス下でRGCが生存するのに役立つ可能性があります。最近の研究室での研究は、網膜モデルでPQQをテストし始めています。マウスでは、ミトコンドリア毒素（ロテノン）を眼に注射して複合体I阻害を介してRGCを急速に殺す方法があります。2023年の研究では、PQQで治療したマウスと対照群を比較しました。驚くべきことに、PQQはこの毒性モデルにおいてRGCの損失を大幅に防ぎました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。未治療の眼では、網膜ニューロンは24時間以内に変性しましたが、PQQ治療された眼では、より多くの無傷のRGC核（細胞体）が保持されていました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。いくつかの微妙な損傷は依然として発生しましたが、全体としてPQQは強力な保護を提供しました。

同じ研究で、著者らはPQQ治療後の培養RGCと無傷の網膜を調べました。彼らは、PQQがこれらの組織でATPレベルを増加させたことを発見しました。これは培養皿内と生体マウスの両方で観察されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ATPの上昇は数日間持続しました。これは、PQQが網膜ニューロンの「バッテリーブースター」として機能していることを示唆しています。興味深いことに、PQQのATP増加効果はRGC経路全体（網膜、視神経、脳の標的領域）で観察されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。実際、単回投与のPQQは、約3日間、網膜、視神経、さらには高次視覚脳領域でATPを上昇させました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。この持続的な効果は、サプリメントがなくなった後でもPQQが細胞により多くの燃料を残す可能性があることを示唆しています。

エネルギーを増やすだけでなく、PQQは正常な（損傷を受けていない）網膜組織の代謝マーカーも変化させ、損傷がなくても細胞代謝を変化させることを示しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。しかし、この研究では、網膜におけるミトコンドリアの数または含有量の直接的な増加は軽度であると指摘されています。言い換えれば、PQQの即時の作用は、ミトコンドリアの数を倍増させるというよりも、個々のミトコンドリアの働きを強化することにあるようでした。それでも、ストレス下でRGCがATPを維持するのを助けることで、PQQは緑内障における神経保護剤としての理論的な可能性を示しています。これらの前臨床データはさらなる調査を支持しますが、眼疾患におけるヒトデータはまだ入手できません。

その他の神経学的文脈におけるPQQと安全性

眼以外にも、PQQは神経保護効果のために様々な神経系環境で研究されてきました。例えば、アルツハイマー病またはパーキンソン病の細胞および動物モデルにおいて、PQQはしばしば酸化的損傷を軽減し、ニューロンの生存をサポートします (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。聴覚細胞では、PQQはSIRT1およびPGC-1α経路を再活性化することにより、内耳ニューロンを老化関連の損傷から保護しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。培養皮質ニューロンでは、PQQはNAD⁺レベルとミトコンドリア機能を維持することにより、毒素による死を防ぎました。これらの前臨床研究は、PQQがエネルギー代謝を強化し、ストレス経路を軽減することで、ストレスを受けたニューロンを助けることを一貫して示唆しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

ヒトでの臨床試験はどうでしょうか？PQQに関する臨床研究は少ないですが、実施された研究では大きな安全性の懸念は示されていません。小規模なプラセボ対照研究では、健康な成人が20 mgまたは60 mgのPQQを毎日4週間摂取しました。どちらの用量でも、血液検査や腎臓損傷マーカーに有意な変化はありませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。10人のボランティアを対象としたクロスオーバー研究では、単回または1週間の投与量（1日あたり約0.2〜0.3 mg/kg、70 kgの人で約14〜21 mg）で、副作用なしに測定可能な抗酸化および抗炎症効果（循環TBARS、CRP、IL-6の低下）が得られました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。要するに、短期間のヒトでの使用では、1日あたり約60 mgまでは安全であるようです。長期的なヒトデータは限られていますが、さらに高い同等用量での最大13週間の動物研究では、持続的な害は示されていません (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。（ある動物研究では、非常に高用量のPQQが2〜4週間後に腎臓をわずかに拡大させましたが、この効果はサプリメントを中止すると可逆的でした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。）

要約すると、PQQは典型的なサプリメント用量で十分に忍容性があるようです。重要なことに、これらの安全性データは一般的なヒト研究からのものであり、眼に特化した試験ではありません。PQQで緑内障患者を治療する前に、研究者たちは、全身または局所的に投与された場合にPQQが眼を刺激したり、視覚を妨害したりしないことを確認する必要があります。これまでのところ、眼の副作用は知られていませんが、専用の眼科安全性試験は翻訳上のマイルストーンとなるでしょう（下記参照）。

用量とバイオアベイラビリティ

PQQが眼の健康のために使用される場合、投与戦略を考慮する必要があります。ほとんどのヒト研究では、数十ミリグラムの単回投与が用いられてきました。クロスオーバー試験では、参加者は約0.2 mg/kg（70 kgの人で約14 mg）の単回投与、または数日間毎日約0.3 mg/kg（約21 mg）の投与を受け、投与後1〜3時間で血液中濃度がピークに達し、1日以内に排出されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。脳/神経効果に関する動物研究では、PQQを1〜20 mg/kgの範囲で（通常は注射で）投与しました。例えば、マウスのパーキンソン病モデルでは、PQQを3週間腹腔内投与（0.8〜20 mg/kg）すると、行動およびミトコンドリアマーカーが改善しました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。これを経口ヒト用量に換算するのは簡単ではありませんが、ヒト等価量は依然として1日あたり数十ミリグラムのオーダーである可能性を示唆しています。

しかし、バイオアベイラビリティは課題です。研究によると、PQQは腸管からかなりよく吸収されますが（約60%吸収）、腎臓によって急速に排泄されます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。マウスのトレーサー研究では、ほとんどのPQQが24時間以内に尿を介して体外に排出されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。特に、PQQは脳や副腎にはあまり蓄積しませんでした。6時間後には、これらの組織からほとんど消失していました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。24時間後にもかなりのPQQを含んでいた唯一の組織は皮膚と腎臓でした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。このことから、経口PQQが網膜ニューロンに到達できるのかという疑問が生じます。網膜は、脳の血液脳関門と同様の血液網膜関門によって部分的に保護されています。摂取されたPQQのごく一部しか眼に入らない可能性があります。現在のところ、直接的な送達方法（点眼薬や注射）は報告されていません。

実際には、ほとんどの実験的およびサプリメントの使用は経口PQQとなるでしょう。緑内障サプリメントレビューにおけるあるヒト研究では、1日あたり0.3 mg/kgを使用し、より活性なミトコンドリアを示唆する尿代謝産物の変化を観察しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。しかし、彼らは眼のPQQレベルを測定していません。緑内障を目指す研究者は、この問題に対処する必要があります。投与後の網膜におけるPQQ濃度を決定するか、眼組織に浸透する製剤（リポソームやプロドラッグなど）を開発する必要があります。

要約すると、網膜保護のための効果的なPQQ用量はまだ不明です。現在の証拠は、1日あたり10〜20 mgの経口用量が安全である可能性が高いことを示唆していますが、そのレベルが網膜に影響を与えるのに十分であるかどうかはまだ示されていません。より高用量もヒトで忍容されています（例：1日あたり100 mg）毒性なしで (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)が、やはり眼への影響は不明です。どれくらいのPQQが実際に網膜に到達するかを把握するためには、さらなる薬物動態学的研究が必要です。

CoQ10とNAD⁺増強戦略との重複

RGCの健康のために、他にもいくつかのサプリメントが研究されています。特にコエンザイムQ10（CoQ10）とNAD⁺ブースター（ニコチンアミド/ビタミンB3またはその前駆体など）です。PQQがこれらの戦略をどのように補完または重複させるかを考慮することが重要です。

CoQ10は、ミトコンドリアの天然成分であり、エネルギー鎖で電子を輸送し、抗酸化物質として機能します。これは緑内障や他の視神経症でテストされており、RGCの生存と機能に有益な効果をもたらすことがよくあります。PQQとCoQ10の両方がミトコンドリアをサポートしますが、そのメカニズムは異なります。CoQ10は電子伝達系の構造の一部ですが、PQQは可溶性のレドックス補因子およびシグナル伝達分子です。ある細胞研究では、PQQとCoQ10の両方が、肝細胞でミトコンドリア生合成のマスターレギュレーターであるPGC-1αを独立して上方制御しました (www.researchgate.net)。PGC-1αの増加は、ミトコンドリア活性の増加と酸化ストレスの減少に関連していました (www.researchgate.net)。興味深いことに、PQQとCoQ10を一緒に加えることはさらなる相乗効果をもたらしませんでした。実際、その組み合わせ効果は単独での効果よりも小さかったのです (www.researchgate.net)。これは、いくつかの重複を示唆しています。これらは同じ経路に収束する可能性があり、両方を使用しても利益が2倍になるわけではないかもしれません。実際的な観点から言えば、サプリメントを検討している患者や医師は、高用量のPQQと高用量のCoQ10の両方を一緒に摂取する必要はないかもしれません。しかし、それらは広義で同様の方向性（ミトコンドリアの活性化）で作用するように見えるため、少なくとも互いに反作用することはありません。

NAD⁺増強戦略は最近、緑内障で注目を集めています。NAD⁺は細胞代謝に不可欠な分子であり、そのレベルは年齢とともに低下します。RGCでは、NAD⁺の喪失は変性に関連しています。研究により、ニコチンアミド（ビタミンB3）のようなNAD⁺前駆体を投与することで、NAD⁺レベルを維持することにより、動物緑内障モデルのRGCを保護できることが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ヒトでは、高用量ニコチンアミドを緑内障患者でテストする大規模な臨床試験が進行中です。ミトコンドリア補因子であるCoQ10とは異なり、NAD⁺ブースターは代謝で消費されるNAD⁺プールを補充することで機能します。

PQQはどのように関連するのでしょうか？PQQは酵素反応を介して細胞内でNAD⁺を予期せず増加させることが示されています。ある実験では、PQQが乳酸酵素（LDH）に結合し、NADHをNAD⁺に戻す反応を促進することを発見しました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、PQQはNADHを「酸化」することでNAD⁺の利用可能性を高めることができます。これはニコチンアミドのような前駆体を供給するのとは異なりますが、最終的な結果、つまりより多くのNAD⁺という点で重複する可能性があります。健康なボランティアを対象としたある研究では、PQQの数日間の補給により、ミトコンドリア酸化の増加と一致する尿代謝産物が生じ、これはNAD⁺の使用と間接的に関連しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。臨床的には、緑内障試験で使用された複合サプリメントには、ビタミンB3とPQQ（シチコリンとホモタウリンとともに）の両方が含まれていました。その組み合わせは、PQQを含まない同じ処方よりも網膜機能と患者報告のアウトカムを改善しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。PQQがその混合物で冗長であったのか、相乗効果があったのかは不明ですが、少なくとも安全であり、NAD⁺経路サポートと組み合わせることで相加的である可能性がありました。

要約すると、PQQとその「生体エネルギー」効果は、CoQ10やNADブースターと同じ範疇にあります。それらはすべてミトコンドリア代謝を強化することを目指しています。いくつかの研究は重複するメカニズムを示唆しています（例えば、すべてがPGC-1αまたはNAD⁺を増加させる）ので、それらを組み合わせると天井効果があるかもしれません。しかし、一緒にテストされるまでは、それらは相補的であるとしか言えません。医師や患者は、PQQをビタミンB3やCoQ10のような確立されたサプリメントの代替として使用するか、または追加して使用するかを検討するかもしれません。

緑内障試験に向けたトランスレーショナルなステップ

PQQを緑内障に利用するという理論から実践へと進むためには、いくつかのマイルストーンを達成する必要があります。

• 緑内障モデルにおける有効性の実証。 最初のステップは、PQQが毒素モデルだけでなく、実験的緑内障にも有効であることを示すことです。上記の研究では急性ストレス（ロテノンや酸化ストレス）を使用しました。次に、慢性的に眼圧が上昇しているマウスまたはラット（最も一般的な緑内障モデル）でPQQをテストする必要があります。主要なアウトカムは、RGC数、網膜機能（例えば、網膜電図またはコントラスト感度）、および視神経の健康です。用量設定研究が必要です。高眼圧下でRGCを保護できる経口（または注射）PQQの用量はどのくらいでしょうか？

• 網膜への取り込み量の測定。 ヒト試験の前に、全身投与されたPQQが実際に網膜と視神経に到達するかどうかを知ることが重要です。実験では、経口または注射投与後の眼組織におけるPQQレベルを測定する必要があります。全身送達が不十分な場合は、代替方法（例えば、PQQ誘導体を含む点眼薬など、まだ行われていません）を検討できます。研究者はまた、PQQが眼に害を与えないことを確認する必要があります。動物の毒性研究では一般的な安全性が示されていますが、専用の眼科安全性評価（炎症がないこと、網膜構造が損なわれていないことなど）は慎重に行うべきです。

• 効果のバイオマーカーの特定。 理想的には、短期間の実験でPQQの眼代謝への影響を示すことができます。これには、画像診断技術（例：網膜のミトコンドリア活性や酸素利用の測定）や分子マーカー（網膜中のNAD⁺、ATP、または抗酸化酵素のレベル）が含まれる可能性があります。バイオマーカーは、初期の試験を設計し、薬剤がヒトに何か作用しているかどうかを判断するのに役立ちます。例えば、動物にPQQを投与すると既知の網膜代謝マーカーが上昇する場合、そのマーカーを小規模なヒトボランティア研究でテストすることができます。

• 用量最適化と薬物動態学。 PQQがヒトでどのように吸収、代謝、排泄されるかについてのさらなる研究は、投与量を決定するのに役立ちます。PQQの血中濃度と組織効果がどのように相関するかを明確にする研究が必要です。標準的なPQQは半減期が短いため、有効な網膜レベルを維持するのに役立つ徐放性製剤や投与スケジュールに関する研究が役立つでしょう。また、食事摂取や他の薬剤がPQQの取り込みに影響するかどうかを知ることも有用です。

• 経路の確認。 PQQの作用機序（PGC-1α、AMPK、NAD⁺）については一般的なアイデアがありますが、網膜組織でこれらを確認することで、より強力な根拠となります。例えば、動物にPQQを投与した後、網膜RGCはより高いPGC-1αまたは活性化されたAMPKを示しますか？網膜のNAD⁺含有量は増加しますか？標的組織でこれらのメカニズムを確認することは、PQQが意図した経路に作用しているというトランスレーショナルな信頼性を提供します。

• 臨床研究デザイン。 前臨床データが有望であれば、緑内障患者を対象とした小規模な第I相試験を開始できます。初期段階では、すでに標準的な緑内障治療薬を服用している患者において、選択された用量（例えば、1日あたり20〜40 mg）のPQQカプセルの安全性と忍容性に焦点を当てます。測定項目には、網膜電気生理学（パターンERG、上記の試験と同様）や視覚に関するアンケートなどが含まれ、短期的な利益の兆候を探します。重要なことに、これによりPQQと眼圧降下薬との相互作用を評価し、眼の健康を監視します。安全性と最適な用量のアイデアが確立されて初めて、視覚またはRGCのアウトカムを伴う大規模な対照試験が正当化されるでしょう。

要約すると、PQQが緑内障の神経保護剤としてテストされる前に、より多くの動物有効性データ、それが網膜に到達し標的経路を活性化することの証明、および明確な投与計画が必要です。これらのステップを進めるためには、眼科研究者と薬理学者の協力が鍵となるでしょう。

結論

ピロロキノリンキノン（PQQ）は、網膜の健康にとって興味深いいくつかの特徴を持つレドックス活性化合物です。細胞において、PQQはエネルギー生産を促進し、新たなミトコンドリアの生成を促し、酸化ストレスを除去することができます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。前臨床研究では現在、PQQがATPレベルを増加させ、網膜神経節細胞を実験的損傷から保護できることが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。PQQは一般的なサプリメント用量でヒトに安全であるように見え、CoQ10やビタミンB3のような他の戦略と類似のメカニズムによって補完する可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.researchgate.net)。

しかし、これまでの証拠のほとんどは、緑内障患者ではなく、研究室モデルからのものです。主要な疑問が残っています。効果を得るために十分なPQQが眼に到達できるのか、そしてどのくらいの用量が必要なのか？ヒトの網膜組織でPQQは正確に何をするのか？これらの疑問に焦点を当てた研究で対処することが不可欠です。将来の研究でPQQがRGCを安全に保護または若返らせることが確認されれば、緑内障における神経保護の多角的アプローチの一部となる可能性があります。それまでは、PQQは眼疾患の文脈では有望だが未証明の戦略にとどまります。

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