ニコチンアミドとミトコンドリアの救済：代謝療法は機能を回復できるか？

緑内障は不可逆的な視力喪失の主要な原因であり、眼圧（IOP）がコントロールされていても進行することが少なくありません。増加する証拠の多くは、**網膜神経節細胞（RGCs）**が代謝ストレス、特にミトコンドリアのエネルギー生産に不可欠な補酵素であるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）の慢性的な枯渇に対して特に脆弱であることを示しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、ビタミンB3の一種でありNAD+の前駆体であるニコチンアミド（NAM）は、有望な神経保護療法として浮上しています。動物モデルおよび初期のヒト研究において、NAM補給はRGCの完全性と機能の著しい維持を示しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。本記事では、高用量NAM（ピルビン酸の有無にかかわらず）の最近の無作為化臨床試験をレビューし、NAD+の補充がいかにストレスを受けたものの生存可能なRGCsを「救済」できるかについて考察します。また、投与量の考慮事項、安全性、応答の異質性、患者選択、および進行中の研究についても取り上げます。

緑内障の代謝基盤とNAD+補充

RGCsは非常に高い代謝要求を持ち、堅牢なミトコンドリア機能に依存しています。緑内障では、老化と慢性ストレスがRGCsにおけるNAD+の進行性枯渇を引き起こします。NAD+は、酸化的リン酸化および細胞生存をサポートする経路（サーチュインやDNA修復など）における重要な補因子です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。NAD+レベルが低下すると、RGCsは生体エネルギーの障害、酸化ストレスの増大、およびアポトーシスへの感受性を経験します。ニコチンアミド補給は、NAD+サルベージ経路を介してNAD+を補充することができます。これにより、ミトコンドリアのATP生産を維持し、生存酵素（例：SIRT1）を活性化するとともに、PARP1（NAD+を枯渇させる可能性のあるDNA修復酵素）の過剰な活性化を防ぎます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

要するに、NAD+の回復は**「沈黙した」RGCsを活性化させる**可能性があります。例えば、網膜電図検査の研究では、NAM治療を受けた緑内障患者が、プラセボと比較して、内網膜（RGC）機能の客観的指標である明所性陰性応答（PhNR）の振幅が大きいことが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの研究は、NAMが初期のミトコンドリア機能不全から保護し、病気の発症後でもRGC活動を促進できることを示唆しています。動物の緑内障モデルでは、高用量ニコチンアミドがRGCの形態を強力に維持し、視力喪失を防ぎました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの知見は、ストレスを受けているもののまだ死んでいないRGCsが、NAD+の補充によって代謝的に「若返る」ことができるという考えを裏付けています。

ニコチンアミドの臨床試験の証拠

最近のいくつかの無作為化試験では、緑内障患者を対象に高用量ニコチンアミド（ピルビン酸の有無にかかわらず）が試験されました。主な結果には、電気生理学（パターンまたは明所性ERG）および視機能検査（視野）が含まれます。

• ニコチンアミド単独補給（高用量）： オーストラリアでのクロスオーバー試験では、治療済みの原発性開放隅角緑内障患者57人が、高用量NAM（1.5 g/日を6週間、その後3.0 g/日を6週間）とプラセボに無作為に割り付けられ、その後クロスオーバーされました (www.researchgate.net)。この研究では、NAM投与により内網膜機能が有意に改善しました。NAM投与群では、PhNR振幅（Vmax）が約14.8%増加し（プラセボ群では5.2%、p=0.02）、PhNR/b波比は約12.6%増加しました（p=0.002） (www.researchgate.net)。特筆すべきは、NAM投与患者の23%が自然変動を超えるPhNRの改善を示したのに対し、プラセボ群ではわずか9%でした (www.researchgate.net)。視野の改善傾向も認められ、NAM投与群では27%の眼で平均偏差が1dB以上改善したのに対し、プラセボ群ではわずか4%でした（p=0.02） (www.researchgate.net)。コンプライアンスは良好で（>94%）、NAMは良好に忍容されました。これらの結果は、NAM単独で、眼圧を下げなくても数ヶ月にわたってRGC機能の客観的指標を改善できることを示しています (www.researchgate.net)。

• ニコチンアミドとピルビン酸の併用： 第2相試験（JAMA Ophthalmology 2021）では、緑内障患者57人が、ニコチンアミド（1.5 g/日を6週間、その後3.0 g/日を6週間）とピルビン酸カルシウムを併用する群、またはプラセボ群に無作為に割り付けられました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。この研究では、約2ヶ月間の治療期間にわたる標準自動視野検査（SAP）が評価されました。NAM+ピルビン酸群は、プラセボ群よりも有意に多くの視野改善部位を示しました。実際、治療を受けた眼は、ポイントごとの感度改善のオッズが3倍高かったのです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。安全性は良好でした。重要なことに、改善は軽度または中等度の視野損失の領域で発生する傾向があり、重度に損傷した領域や死んだ領域では見られませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは、代謝療法が「ストレスを受けているが死んでいない」RGCsを活性化し、より良い視野測定値およびERG測定値をもたらしたことを示唆しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。NAM単独試験と同様に、この研究はNAD+補充による短期的な機能的利益を示唆していますが、構造的測定値（OCT RNFL厚など）は変化していませんでした。

要約すると、NAMを投与された緑内障患者において、両試験ともに機能的改善を示しました。オーストラリアのクロスオーバー試験（NAM vs プラセボ）では、PhNRの統計的に有意な改善と視野MDの傾向が認められました (www.researchgate.net)。JAMA試験（NAM+ピルビン酸）では、治療により改善する視野ポイントが増加しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。効果は一般的に控えめであり、数週間にわたって観察されました。持続性を評価するためには、より大規模で長期にわたる試験が必要です。

メカニズム：「生存可能なRGCs」の救済

NAMはどのようにしてこれらの改善を生み出すのでしょうか？重要な概念は、休眠状態またはストレスを受けたRGCsです。緑内障では、一部のRGCsは代謝活動が損なわれているものの、生存しています。NAD+を増加させることで、NAMはこれらの細胞のミトコンドリアATP生産を活性化させ、発火およびシナプス機能を改善することができます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。JAMAの論文では、視力改善が主に軽度から中程度の感度損失がある検査部位、しばしば暗点の縁で発生することが観察されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。対照的に、重度に損傷した領域（RGCsが不可逆的に失われている可能性が高い場所）では改善は見られませんでした。言い換えれば、NAMは部分的に変性したRGCsを機能に再活性化させるようです。さらに、NAMとピルビン酸（エネルギー基質）を組み合わせることで、多面的な代謝サポートが強化される可能性があります。

分子レベルでは、NAD+の増加は神経保護経路を活性化することができます。例えば、サーチュイン-1（SIRT1）はミトコンドリア酵素を脱アセチル化し、ストレス耐性をサポートするためにNAD+を必要とし、一方、ポリADPリボースポリメラーゼ-1（PARP-1）はDNA損傷時に過剰に活性化するとNAD+を消費します。NAD+プールを補強することで、NAMはSIRT1を活性に保ち、PARPを介した細胞死を制限することができます。いくつかの動物研究では、NAM補給がミトコンドリアの健康を安定させ、RGC樹状突起を保護し、視神経の完全性を維持することが確認されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。あるレビューでは、実験的緑内障においてNAMが*「NAD+レベルを高め、初期のミトコンドリア機能不全から保護し、明所性陰性応答の振幅を増強する」*と述べています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、NAD+の補充は、臨床的に観察された改善に対するもっともらしいメカニズムを提供します。

投与量と安全性に関する考慮事項

臨床研究では一般的に、**高用量の経口ニコチンアミド（1.5～3.0 g/日）**が使用されています。上記の試験では、患者は1日1500mgから3000mgに増量されました。これらの用量は一般的な食事摂取量をはるかに上回りますが、他の分野（例：アルツハイマー病研究）で試験された範囲内です。薬物動態データによると、NAMは初回通過効果により広範に代謝されるため、網膜組織に到達するのはごく一部です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、高用量はこの制限を克服することを目的としています。さらに高用量がより効果的で許容可能であるかは不明です。動物研究では、体重に基づくとさらに大量の用量がしばしば使用され、ヒトにおける実現可能性に懸念が生じます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

これまでのところ、短期的な忍容性は良好のようです。試験では、最も一般的な副作用として軽度の胃腸の不快感のみが報告されました。例えば、あるレビューでは、1日3gまでの用量が6～12週間良好に忍容され、重篤な有害事象や肝酵素上昇は認められなかったと報告されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。クロスオーバー試験では、アドヒアランスは良好であり、NAMは「最小限の副作用で良好に忍容された」とされています (www.researchgate.net)。同様に、JAMAの研究では深刻な安全性上の問題は報告されていません。IJMSのレビューは、NAM+ピルビン酸の併用でさえ高用量で良好に忍容され、軽微な消化器症状のみで重篤な事象はなかったことを確認しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

報告された中止例はごくわずかです。緑内障に対するNAMの小規模な非盲検試験では、87人中3人（約3%）が副作用（主に胃腸症状）のために中止しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。全体として、NAMの好ましい安全性プロファイル（低コスト、経口投与）は有望です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。しかし、長期的な安全性は未解決の課題です。ほとんどの研究は数週間から数ヶ月間でした。ニコチンアミドは完全に不活性ではありません。理論的には、長年にわたる超高用量の摂取は肝機能、メチル化状態、または他のシステムに影響を与える可能性があります。あるレビューでは、NAMは「短期的には良好に忍容された」が、慢性的な使用に関するエビデンスは限られていると指摘しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。現在進行中の試験では、安全性を確保するために肝臓酵素や他の検査がモニタリングされます。世界最大のNAM試験（ニコチンアミド糖尿病介入試験）では、3g/日を3年間投与しても大きな問題はなかったものの、緑内障患者への適用にはさらなる研究が必要です。

患者選択と反応の異質性

すべての緑内障患者が同様に反応するとは限りません。利用可能なデータは、RNFL（網膜神経線維層）の損失が末期になる前の初期から中等度の疾患で最大の利益が得られることを示唆しています。試験では、中程度の欠損がある部位で視力/ERGの改善が見られましたが、測定の「フロア（下限）」に達している、またはそれ以下の視野では機能の改善は見られませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは、RNFLが非常に薄い眼（進行緑内障における「フロア効果」）では、救済できる生きたRGCsが少なすぎる可能性があることを示唆しています。逆に、軽度から中等度の視野損失がある患者は、多くの生存可能ではあるがストレスを受けたRGCsをまだ保持しており、理想的な候補となります。

例えば、JAMAの研究では、NAM/ピルビン酸投与で改善した視野ポイントは「軽度から中程度の感度損失があるもの」であり、部分的に機能不全に陥った細胞の救済と一致するとされています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。Biomedicinesのレビューもこれに同調し、中間的な感度を持つ部位で最も改善が見られたと指摘しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。逆に、短期的な構造的改善（RNFL厚）を示した患者はおらず、NAMは軸索を再生するのではなく、機能を回復させることを示唆しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、早期緑内障で十分なRNFLを持つ患者が最も恩恵を受ける可能性があります。

他の要因も反応に影響を与える可能性があります。例えば、緑内障は不均一です（高眼圧型対正常眼圧型、異なる遺伝的背景、併存疾患）。ある試験（Gustavsson 2023）では、重症疾患の患者がNAM投与により実際に血管灌流の増加が大きかったことが示されており (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、RGCの反応が限定的であっても、重症緑内障が血管病理学的に恩恵を受ける可能性を示唆しています。しかし、電気生理学的な改善や視野の改善は、十分な数のRGCsが生存している場合にのみ起こる可能性が高いです。要約すると、患者選択についてはまだ研究中ですが、初期段階で代謝ストレスを受けた眼が機能的救済を示す可能性が最も高いという合理的な仮説があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

進行中の試験

緑内障におけるニコチンアミド療法の厳密な評価のため、いくつかの大規模な試験が現在進行中です。

• ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンによる第3相試験（NCT05405868）では、開放隅角緑内障患者を対象に、最大3.0 g/日のNAMを27ヶ月間投与する治療を試験しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。その主要評価項目は、経時的な平均視野感度の変化です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
• ウーメオ大学緑内障ニコチンアミド試験（NCT05275738）では、3.0 g/日のNAMとプラセボを2年間比較し、視野進行率に焦点を当てる予定です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
• オーストラリア主導の試験（NCT04784234）では、「GlaucoCetin」栄養補助食品（NAMなどを含む）を評価しており、電気生理学およびコントラスト感度をエンドポイントとしています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
• コロンビア大学は、20ヶ月間にわたるNAM+ピルビン酸のRCT（NCT05695027）を実施しており、中心視野およびOCT RNFL厚などのアウトカムが含まれています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

これらの研究は、効果の持続性（数年間にわたる進行）、構造的相関（OCTの変化）、および実世界での実現可能性といった主要なギャップを埋めるものです。また、より大規模で多様なコホートを募集し、どのサブグループ（重症度、緑内障の種類、ベースラインのNAD+レベル）が最も恩恵を受けるかを明らかにする可能性があります。

未解決の疑問

有望な初期データにもかかわらず、多くの疑問が残っています。NAMが短期的な機能的改善をもたらすだけなのか、それとも実際に長期的な神経変性を遅らせるのかはまだ確立されていません。改善は補給を中止した後も持続するのか、それとも継続的な治療が必要なのか？最適な投与量とスケジュール（例：パルス投与かサイクル投与か）は不明です。反応を予測する患者固有の要因（例：全身のNAD+代謝、食事、遺伝学）はまだ定義されていません。そして、NAM療法が他の神経保護戦略とどのように統合されるべきかは不明です。

重要なことに、構造的アウトカムはこれまでのところ期待外れです。いずれの試験もRNFLまたは神経節細胞複合体の厚さの増加を報告していません。これは、NAD+の補充が機能的な時間稼ぎにはなるが、失われた細胞を置き換えるものではないことを示唆しています。持続的な治療が少なくともRNFLの傾きを維持できるかどうかは、重要な未解決の疑問です。今後の研究では、数年間にわたる眼の追跡調査が必要です。

それにもかかわらず、既存の試験は、代謝療法が十分に実行可能であり安全であることを実証しています。これらのNAD+を標的とするアプローチが、従来の眼圧降下療法を補完し、最終的に個別化された緑内障ケアの一部となることが期待されています。

結論

高用量ニコチンアミドは、緑内障におけるRGCsの「代謝的救済」に対して生物学的な妥当性と初期の臨床的有望性を示しています。無作為化試験では、電気生理学および視野において短期的な改善が報告されており、特に軽度から中等度の損傷領域で顕著です (www.researchgate.net) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ニコチンアミドのメカニズム、すなわちNAD+を補充してミトコンドリア機能を回復させることは、細胞死に至る前にストレスを受けたRGCsを救済するための説得力のある根拠を提供します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。重要な考慮事項としては、1日約3gまでの用量を使用すること（数週間にわたって良好に忍容される）と、胃腸への影響を監視することが挙げられます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。今後数年間にわたってより大規模な多施設共同試験の結果が明らかになるにつれて、この代謝療法が緑内障の進行を長期的に遅らせることができるのか、そしてどの患者が最も恩恵を受ける可能性が高いのかがわかるでしょう。