尿酸：緑内障における抗酸化剤とプロオキシダント

はじめに： 緑内障は進行性の視神経疾患であり、酸化ストレスと血管機能不全が網膜神経節細胞の喪失の一因となると考えられています。プリン代謝の最終産物である尿酸（UA）は、ヒトの体内で高濃度に循環し、複雑なレドックス効果を持つことから、関心が高まっています。血液中では、UAは強力な抗酸化剤です（血漿中のラジカルを捕捉します） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。しかし、細胞内や結晶として存在する場合、UAは炎症と酸化ストレスを促進する可能性があります。緑内障に関する最近の研究では、相反する知見が報告されています。血清UAが高いほど緑内障が悪化すると示唆する研究もあれば、その逆を示唆する研究もあります。本稿ではこれらのデータを検証し、UAが自律神経（心拍変動）、内皮、腎臓の各因子とどのように関連しているかを探ります。また、一般的な痛風薬（UAを低下させる）とその潜在的な眼への影響についても考察します。性別、腎臓の健康状態、代謝状態による個別化された分析が必要です。最後に、リスク因子を評価するために個人が受けて解釈できる簡単な尿/血液検査（例：血清UAおよび腎臓パネル）の概要を説明します。

尿酸と緑内障：相反する臨床的証拠

緑内障患者における血清UAの研究は、混合した結果をもたらしています。2023年のシステマティックレビューとメタ分析（緑内障患者1,221人 vs 対照群1,342人）では、緑内障症例で平均血清UAが約0.13 mg/dLわずかに高かったものの、統計的に有意ではなかったと報告されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。そのレビューでは、6つの研究のうち3つで緑内障患者のUAが実際に低いことが判明し（保護的な抗酸化作用を示唆）、残りの3つでは緑内障患者のUAが高いことが判明しました（UAがリスクマーカーであることを示唆） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例えば、原発開放隅角緑内障（POAG）に関するある報告では、患者のUAレベルが対照群よりも有意に低いことが指摘され、最も重度の視野欠損を持つ患者でUAが最も低い値を示しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。この研究では、UAと緑内障の傾向は男性で最も強いことも示されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。対照的に、他の研究では緑内障患者でUAが高いことが判明しました。エリサフらは、POAG患者（糖尿病なし）のUAが年齢をマッチさせた非緑内障対照群（約5.0 mg/dL, P=0.006）よりも高かった（約6.2 mg/dL）と報告しました (www.sciencedirect.com)。別の研究では、正常眼圧緑内障（NTG）患者のUAが対照群よりも高かった（5.8 vs 4.9 mg/dL） (www.sciencedirect.com)。これらの矛盾は、緑内障のサブタイプ（例：NTG vs 閉塞隅角）や集団の違いに関連している可能性があります。例えば、複数の中国人コホートでは、急性閉塞隅角緑内障患者のUAが低く、UAが高い患者では緑内障の進行が遅いことが判明しました (www.sciencedirect.com) (www.sciencedirect.com)。

まとめると、いくつかのデータは保護的な役割（緑内障が悪化するほどUAが低い）を示唆する一方で (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、他のデータはUAがリスク因子であること（緑内障患者でUAが高い）を示唆しています (www.sciencedirect.com) (www.sciencedirect.com)。この鏡像反転のパターンが、「抗酸化剤vsプロオキシダント」のパラドックスの根底にあります。ヒトを対象とした研究はデザイン、緑内障の定義、集団が異なるため、コンセンサスは得られていません。医師と患者は、エビデンスが結論的ではないことに留意すべきです。UAは、不十分な抗酸化防御（低い場合）または全身性代謝ストレス（高い場合）のいずれかを反映している可能性があります。

尿酸の生化学：抗酸化剤 vs プロオキシダント

生化学的に、UAは古典的な二重性を持っています。血液中では、尿酸は実際には主要な抗酸化物質の一つです。例えば、一重項酸素、ペルオキシルラジカル、ヒドロキシルラジカルを捕捉することができます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。進化の過程で、ヒトは尿酸分解酵素を失ったため、循環するUA（約300～400 μM）が血漿の抗酸化能力に大きく貢献しています。中枢神経系では、これはニューロンを保護する可能性があります。動物実験では、UA投与が海馬ニューロンを酸化的損傷から保護することが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、UAの急性上昇（例：虚血後）は、時に神経保護的であるとされてきました。

しかし、逆説的に、慢性的な高UAは、疫学的に酸化ストレスの状況と関連しています。肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、腎臓病などです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。強力な抗酸化物質が、どのようにして酸化的疾患と関連するのでしょうか？その解決策は、UAの効果が文脈に依存するということです。細胞内や他の分子と相互作用する際、UAはプロオキシダントになる可能性があります。例えば、尿酸はペルオキシナイトライトと反応して、脂質（LDLを含む）を酸化し、膜を損傷するラジカルを形成することがあります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。内皮細胞や脂肪細胞では、高UAが酸化ストレス経路を引き起こします (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。実際、実験研究では、培養脂肪細胞や血管細胞にUAを追加すると、細胞内活性酸素が増加し、炎症状態に移行することが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。まとめると、UAは血流中では抗酸化作用を発揮しますが、組織内ではROSと炎症を発生させる可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

眼では、UAは炎症を誘発する針状の尿酸ナトリウム結晶を形成することがあります。症例報告では、「眼の結節性痛風」が記述されており、GHが眼の構造に沈着し、ぶどう膜炎や高眼圧（IOP）を引き起こします (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。動物モデルでは、UAの産生を阻害すると眼の炎症が軽減されました。例えば、フェブキソスタット（キサンチンオキシダーゼ阻害剤）の徐放性眼用フィルムは、実験的に誘発された眼の痛風を持つウサギのIOPと炎症を低下させました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。まれではありますが、これらの知見はUAによって引き起こされる炎症が眼組織で発生しうることを強調しています。

より広範には、このパラドックスは、適度なUAは有益である（抗酸化作用）が、過剰または結晶化するUAは有害である（プロオキシダント）ことを示唆します。緑内障研究においては、このことは両方の解釈が妥当であることを意味します。UAが低い場合は、必要なフリーラジカルスカベンジャーの欠如を意味する可能性があり、一方、UAが高い場合は、視神経損傷を悪化させる血管/腎臓の合併症を反映している可能性があります。

心拍変動、自律神経機能不全、および尿酸

直接的な酸化作用を超えて、UAは全身の自律神経および心血管系の因子を介して緑内障と関連する可能性があります。心拍変動（HRV）は、自律神経バランスの非侵襲的マーカーです。低HRV（交感神経系の過活動を示す）は、いくつかの研究で緑内障の進行と関連付けられています。別に、UAの上昇は心不整脈と自律神経失調症に関連しています。約10,800人の成人を対象とした韓国の人口調査では、高尿酸血症（男性でUA ≥7 mg/dL、女性で≥6 mg/dL）は、心拍不規則性（全体的な不整脈リスク）の確率をほぼ3倍に増加させました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。この高尿酸血症と不整脈の関連性は、年齢、性別、高血圧、糖尿病、CKD、喫煙で調整した後も持続しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。慢性腎臓病の透析患者では、高尿酸血症の患者は透析後のHRVの増加が小さく、これも自律神経回復の障害を反映しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

緑内障（特に正常眼圧型）も自律神経機能不全と関連しているため、高UAが血圧や心拍パターンに影響を与えることで間接的に緑内障を悪化させる可能性があることは妥当です。例えば、高尿酸血症が交感神経の緊張を高める場合、眼の血流が損なわれる可能性があります。緑内障におけるUAとHRVを直接的に結びつけるデータはまだ出てきていませんが、より広範なパターンはUAとANS機能が関連していることを示唆しています。

内皮機能不全と尿酸

内皮機能（血管が酸化窒素を介して拡張する能力）は、健康な眼の血流にとって非常に重要です。慢性的な高尿酸血症は、全身的に内皮機能を損なうことが示されています。大規模な日本のコホート研究（n=1000）では、血清UAが高いほど、内皮の健康の指標である血流依存性血管拡張反応（FMD）の障害と強く関連していることが判明しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。この関連性は、女性と降圧剤を使用していない個人で特に顕著でした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。言い換えれば、UAが高い人は血管が硬く、NOを介した拡張が低下していました。健康な成人においても、UAの蓄積はNOを減少させ、炎症促進シグナルを増加させると考えられています。同様に、内皮機能の低下は視神経乳頭の灌流と回復力を低下させる可能性があります。

対照的に、いくつかの小規模な研究では、健康な被験者においてUAと内皮マーカーとの関連性は見られなかったため、この効果には既存の代謝ストレスが必要となる可能性があります。それにもかかわらず、多くの緑内障患者（特に正常眼圧緑内障や落屑症候群の患者）が既存の血管リスク因子を持っていることを考えると、高尿酸血症は機能不全の方向にバランスを傾ける可能性があります。これは、UAの血管への影響、特に微小循環への影響が、緑内障のリスクや進行に影響を与える可能性があることを強調しています。

メタボリックシンドローム、腎機能、および尿酸

高尿酸血症はメタボリックシンドロームでしばしば見られ、糖尿病に先行するか、または糖尿病を予測します。インスリン抵抗性自体が、腎臓からの排泄を減少させることでUAを上昇させることがあります。あるレビューでは、明らかな痛風がない人々でも、UAレベルが高いことはメタボリックシンドロームと前糖尿病の特徴と独立して関連していることが指摘されました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。高インスリン血症は腎臓からの尿酸排泄を減少させ、悪循環を生み出します。すなわち、UAの増加は内皮のNOを損ない、インスリン抵抗性を悪化させます (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。言い換えれば、UAと代謝因子（肥満、高血圧、脂質、血糖）は互いに悪影響を与え合います。メタボリックシンドロームが緑内障と関連しているため、UAは共通の要素の一つである可能性があります。したがって、UAが緑内障リスクに与える影響を評価する際には、層別解析で肥満、血糖、脂質レベルを調整する必要があります。

慢性腎臓病（CKD）は、もう一つの重要な合併症です。腎臓は通常、ほとんどのUAを排泄するため、腎機能の障害はUAを上昇させます。UA自体もCKDの進行に寄与する可能性があります。実際、「血清尿酸の上昇は腎機能低下のマーカー」であり、CKDと高血圧の因果関係に役割を果たす可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。大規模な人口調査では、UAが高いほど腎機能低下が早く、末期腎疾患のリスクが高いことが示されています。重要なことに、いくつかの疫学研究では、緑内障患者がCKDの発生率が著しく高いことが判明しています。例えば、韓国の全国コホート研究（対象者478,000人以上）では、原発開放隅角緑内障がCKD発症のリスクを7倍以上（HR ≈7.6）増加させることが判明しました (www.sciencedirect.com)。新たに緑内障と診断された患者は、非緑内障患者と比較して、急性腎障害および腎不全の発生率がはるかに高かった (www.sciencedirect.com)。この併発は、共通の病態生理（おそらく微小血管損傷や圧調節を介して）を示唆し、UAが共通のつながりであることを示唆しています。実際、UAは「腎臓病の病態生理における主要なプレーヤー」およびCKDのマーカーと呼ばれています (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。要約すると、腎臓の健康がUAレベルと緑内障リスクを媒介します。腎機能の低下はUAを上昇させ、また、眼内および脳血管のダイナミクスに独立して影響を与える可能性があります。

痛風治療と眼への影響

UAと緑内障関連因子の相互作用を考慮すると、尿酸降下療法が眼の健康に影響を与えるかどうかという疑問が生じるかもしれません。一般的な痛風薬には、キサンチンオキシダーゼ阻害薬（アロプリノール、フェブキソスタット）と抗炎症薬（コルヒチン、NSAIDs）があります。

• アロプリノール： 数十年前に開発されたXO阻害薬であるアロプリノールは、過敏症（例：結膜炎を伴うスティーブンス・ジョンソン症候群）に起因する眼の副作用をまれに引き起こすことがありますが、これらは非常にまれです。興味深いことに、全身薬の包括的なレビューにおいて、アロプリノールは白内障形成との関連が挙げられていました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。この証拠は強力な因果関係を示すものではありませんが、長期的にアロプリノールを服用している患者は、眼科検査中にそのことを話すかもしれません。一方、動物モデルでは、アロプリノールが網膜を保護する可能性が示唆されています。糖尿病ラットにおいて、アロプリノールはUAと酸化ストレスを低下させることにより、網膜の炎症と血管漏出を減少させました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。また、抗酸化療法で網膜神経節細胞を保護することが有利である可能性も推測されていますが、アロプリノールを緑内障に特化して試験したヒト試験はありません。

• フェブキソスタット： より新しいXO阻害薬であるフェブキソスタットは、異なる安全性プロファイルを持っています。大規模な人口調査（韓国、n>200,000）では、フェブキソスタット新規使用者とアロプリノール新規使用者との間で、約200日間の追跡調査において、網膜微小血管合併症のリスクに差がないことが判明しました (www.nature.com)。これは、どちらの薬剤も糖尿病患者や痛風患者の虚血性網膜疾患に対して特有の素因を与える（または保護する）ものではないことを示唆しています。興味深いことに、最近の実験的なアプローチでは、フェブキソスタットを点眼フィルムで投与し、痛風眼モデルにおいてIOPと眼内炎症の持続的な低下を達成しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは、尿酸を局所的に低下させることが結晶性炎症を緩和する可能性があることを示唆していますが、臨床的関連性は不明です。

• コルヒチンその他： コルヒチンは痛風発作に用いられます。その眼の副作用は十分に文書化されていません。コルヒチンによる特定の緑内障リスクは特定されませんでした。一般的な抗炎症作用のある痛風治療薬（ステロイド、NSAIDs）は、IOPを上昇させたり、白内障を引き起こしたりすることが知られていますが、これらは特定の尿酸作用というよりも全身性ステロイドの副作用です。

実際には、痛風を伴う緑内障患者は、必須の痛風治療を継続すべきです。アロプリノールやフェブキソスタットが緑内障を悪化させる、あるいは進行を止めるという明確な証拠はありません。しかし、高UAが酸化/代謝損傷に寄与する可能性があるため、一部の臨床医は尿酸レベルを正常範囲内に最適化することが賢明であると主張しています。痛風薬を服用している患者は、一般的な健康モニタリングの一環として定期的な眼科検査を受けるべきです。

性差と層別解析

性別（生物学的性別）はUAと血管リスクに影響を与えます。男性は閉経前の女性よりも自然に高い正常UAレベルを持っています。血管疾患に関する多くの研究では、UAの上昇は女性においてより強力なリスクマーカーとなる傾向があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例えば、日本の内皮研究では、UAと内皮機能不全の関連性が女性でより顕著であることが判明しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、緑内障におけるUAの分析は性別で層別化すべきです。同じUAレベルが女性ではより高い相対リスクを示す可能性があります。

代謝因子も性別によってUAに異なる影響を与えます。メタボリックシンドロームの女性は、相対的にUAの増加が大きい可能性があります。年齢も関連しており、UAは閉経後に上昇します。

腎機能による層別化も重要です。CKDはUAを劇的に変化させるため、研究は腎臓の健康状態（eGFRまたはアルブミン尿）によって調整または層別化する必要があります。CKD患者における軽度のUA上昇は、健康な腎臓を持つ人の同じUAよりも懸念が少ないかもしれません（GFRが低いため）。逆に、正常なGFRを持つ人における高UAは過剰生産を示唆し、他のリスクの兆候である可能性があります。

最後に、メタボリックシンドローム（肥満、糖尿病、高血圧、脂質異常症）は、UAの上昇と緑内障リスクの両方の根底にあります。将来の研究では、これらの因子によってUAの緑内障への影響が修正されるかどうかを確認するために、サブグループ解析を行うべきです。例えば、メタボリックシンドロームの有無による緑内障患者、またはHbA1cレベル別などです (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

利用可能な検査と解釈方法

UA関連のリスクを監視したい個人は、いくつかのルーチン検査を依頼することができます。これらは医師によって、または直接アクセスできる検査サービスを通じて注文できます。主要な検査は次のとおりです。

• 血清尿酸： 簡単な血液検査です。成人男性の正常範囲はおよそ4.0～8.5 mg/dL、成人女性は2.7～7.3 mg/dLです (emedicine.medscape.com)。（値は検査機関によって若干異なります。）上限値を超える値は高尿酸血症と呼ばれます。例えば、男性で9 mg/dL、女性で7.5 mg/dLは正常値を超えています。高値は痛風のリスク増加を示唆し、腎臓クリアランスの低下または高プリン代謝回転を反映している可能性があります (emedicine.medscape.com)。極端に低いUA（例：2 mg/dL未満）はまれであり、まれな遺伝性疾患を除けば通常心配ありません。一般的に：

  • 上限に近い正常範囲のUA（例：6～7 mg/dL）は健康な人にも見られますが、他のリスク因子（肥満、腎臓病、高血圧）を伴う場合は、生活習慣の改善と経過観察が必要です。
  • 正常値を超えるUAは、痛風症状と腎機能の評価（下記参照）を促すべきです。

• 基本代謝パネル（BMP）/腎機能： この血液検査には、血清クレアチニンと推定糸球体濾過量（eGFR）が含まれます。正常なクレアチニン値は、およそ0.6～1.2 mg/dLです（男性では高め、女性では筋肉量によって低め） (emedicine.medscape.com)。さらに重要なのは、検査機関がeGFRを自動的に計算することです（これは年齢、性別、人種に合わせて調整されます）。eGFR > 60 mL/min/1.73m²は許容可能な腎機能と見なされます。持続的に60を下回る値は慢性腎臓病（CKD）を示します。eGFRが低い場合、腎臓のUAクリアランス能力が低下しているため、その状況でのUA上昇はCKDによって説明される可能性があります。臨床的には、eGFRが90以上であれば正常機能、60～89は軽度低下、60未満は中等度から重度のCKDを示唆します。

• 尿検査/尿中アルブミン： 尿検査で腎臓の微小血管損傷の初期兆候である微量アルブミン尿を検出できます。UAと直接関係はありませんが、腎臓内皮の健康状態を示します。正常な尿中アルブミン/クレアチニン比（ACR）は、男性で17 mg/g未満、女性で25 mg/g未満です (emedicine.medscape.com)。ACRが30 mg/gを超える（30～300 mg/g）場合を微量アルブミン尿と定義します (emedicine.medscape.com)。尿中アルブミンの上昇は腎臓の関与（例：高血圧や早期の糖尿病性腎症）を示唆します。そのような検査値が正常高値または上昇している場合、同じUA値も慎重に解釈すべきです。腎臓が部分的に障害されている場合、正常範囲内のUAであっても過剰である可能性があります。

• 血糖と脂質： UAはメタボリックシンドロームと密接に関連しているため、空腹時血糖、A1C、脂質パネルをチェックすることは賢明です。血糖またはA1Cの上昇（>5.6%）は糖代謝障害を示します。高トリグリセリドまたは低HDLも代謝の兆候です。これらの検査は、直接アクセスできる検査機関で広く利用可能です。解釈は通常のガイドラインに従います（例：糖尿病リスクのFPG & A1C、コレステロール管理のLDL）。前糖尿病であってもメタボリックシンドロームの懸念が高まり、これは高尿酸血症や血管リスクを伴うことがよくあります。

• その他： 血圧モニタリングは血液検査ではありませんが重要です。高血圧とUAの両方が相乗的に血管を損傷します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。自宅や薬局での血圧チェックはリスク評価に含めることができます。（FitbitのようなデバイスはHRVを測定しますが、自己使用には標準化されていません。）

これらの検査はすべて、かかりつけ医または消費者向け検査機関（Quest/LabCorpの直接アクセスなど）を通じて依頼することができます。結果は医師と話し合うべきです。目安として：

• 高UAまたは低eGFRはさらなる評価が必要です。生活習慣の改善（赤身肉、アルコールの摂取を減らす。体重管理）はUAを低下させることができます。痛風発作や非常に高UAが発生した場合、薬剤（アロプリノールなど）が処方されます。
• 血糖と脂質が正常で境界域のUAは通常、経過観察されます。
• 微量アルブミン尿またはeGFRの低下は腎臓保護の必要性を示します。
• いずれかの異常は、UAが代謝と血管の健康の一部であるため、総合的なアプローチ（食事、運動、血圧、血糖管理）を促すべきです。

定期的なモニタリング（例：年次チェック）で変化を追跡できます。重要なことに、閾値に近い結果（例：女性でUA 7.2 mg/dL、男性で8.5 mg/dL）は、技術的には「正常」であっても予防措置を促すことがあります。

結論

要するに、血清尿酸は緑内障生物学において複雑な位置を占めています。それは強力な抗酸化物質として理論的には保護的ですが、血管および代謝ストレスのマーカーとしては疫学的に疑わしいものです。緑内障に関するヒトのデータは決定的ではありません。研究では患者のUAが上昇している場合と下降している場合の両方が示されています。この二重の役割は生化学的に理にかなっています。UAは血漿中でフリーラジカルと戦いますが (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、組織内では酸化的損傷を促進する可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。心拍変動と内皮機能への影響は、全身性の高尿酸血症が血流調節不全を介して緑内障性損傷を増幅させる可能性を示唆しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。腎機能不全は、腎臓のクリアランスの低下がUAを上昇させ、また別に眼の健康に影響を与えるため、関連性をさらに強めます (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの曖昧さを考慮すると、今後の緑内障研究では、性別、腎臓の状態、メタボリックシンドロームによって層別化すべきです。

臨床医と患者にとっての実践的な教訓は、UAが修正可能なリスク因子であるということです。緑内障治療のために特別にUA降下を推奨するわけではありませんが、高尿酸値を（食事または投薬によって）管理することは、全身の血管の健康に役立ち、痛風を予防します。緑内障リスクが気になる患者は、尿酸値および関連する検査値をチェックし、異常があれば対処することを検討するかもしれません。今後の研究により、慢性的に最適なUA（高すぎず低すぎない）が感受性の高い個人の視力を保護するかどうかが明らかになるでしょう。