はじめに

不可逆的な失明の主要な原因である緑内障は、主に眼の眼内圧（IOP）の上昇によって引き起こされます。IOPを低下させることは、視神経の損傷を遅らせたり、防いだりします (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。近年、目の健康のための天然サプリメントへの関心が高まっています。ミルトジェノールは、そのようなサプリメントの一つで、ビルベリー抽出物（アントシアニンが豊富）とフランス海岸松樹皮抽出物（ピクノジェノール）を組み合わせたものです。これは循環を改善し、IOPを低下させると宣伝されています。本稿では、IOPの低下と眼血流の改善に関するミルトジェノールとその成分（ビルベリーアントシアニンとピクノジェノール）の臨床的証拠を批判的にレビューします。研究デザイン、結果（効果量）、メカニズム（例：血管機能、酸化窒素）のほか、著者の利益相反、再現性、安全性、および実用的な費用対効果を検証します。

ミルトジェノールとは？

**Mirtogenol®は、主要な2つの成分を含む独自のサプリメントブレンドです。一つは、アントシアニンを約36%含む標準化されたビルベリー果実抽出物（Vaccinium myrtillus）であるMirtoselect®であり、もう一つは、プロシアニジンが豊富なフランス海岸松樹皮抽出物であるPycnogenol®**です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。臨床研究における典型的な「ミルトジェノール」の投与量は、ビルベリー80 mg＋松樹皮40 mgを1日2回（合計1日約240 mg）服用するものです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ただし、一部の試験では低用量（例：1日1回90 mg/40 mg (pmc.ncbi.nlm.nih.gov))が使用されました。ビルベリーアントシアニンは毛細血管を強化し、微小循環を改善すると考えられており、ピクノジェノールには既知の抗酸化作用と血管作用があります。両成分は個別に、糖尿病性網膜症や循環器疾患に用いられてきました。ミルトジェノールは、目の健康と「高眼圧」の低下のために市販されていますが（医薬品として規制されていない）、その臨床的有用性には厳密な検証が必要です。

臨床試験：IOPと血流

いくつかの小規模な臨床試験が、ミルトジェノールのIOPと眼血流への影響を検証しました。主な試験には、Steigerwalt et al. (2008, 2010)、Gizzi et al. (2017)、およびManabe et al. (2020)が含まれます。これらの研究全体を通じて、サンプルサイズは比較的小規模であり（数十人の患者）、研究の質も様々でした（プラセボ対照ではなく、オープンラベルまたはレジストリベースであることが多かった）。結果は一般的に、IOPのいくらかの低下と眼循環の改善を示唆していますが、注意点があります。

• Steigerwalt et al. 2008 (Mol Vis)は、高眼圧症（IOP 22–26 mmHg）の健康な成人38人を対象とした6か月のオープンラベル試験でした。20人の被験者がミルトジェノール（ピクノジェノール80 mg＋ビルベリー160 mgを1日あたり）を服用し、18人が無治療対照群でした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。3か月後までに、ミルトジェノール群の平均IOPは約25.2 mmHgから22.0 mmHgに低下し、約3.2 mmHg（約13%）の減少が見られました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。対照的に、無治療対照群の眼圧はほとんど変化しませんでした。治療を受けた患者20人中19人が3か月後にIOPが低下したのに対し、対照群18人中ではわずか1人でした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。カラードップラーイメージングでは、ミルトジェノール服用後3～6か月で主要な眼動脈の血流（収縮期および拡張期速度の両方）が有意に増加したことが示されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。副作用は報告されませんでした。この研究は、ミルトジェノールが数か月間で高くなったIOPを穏やかに減少させ、眼灌流を改善する可能性を示唆しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

• Steigerwalt et al. 2010 (Clin Ophthalmol)は、非常に高い高眼圧症患者（ベースラインIOP約37～38 mmHg、緑内障なし）79人を対象としたランダム化試験でした。患者は3つのグループに分けられました：ミルトジェノール単独（松樹皮40 mg＋ビルベリー80 mgを含む錠剤を1日1回）、ラタノプロスト点眼薬単独、または両方の併用 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。16～24週間後、すべてのグループで大幅なIOP低下が見られました。ミルトジェノール単独では、16週間後に平均IOPが約38.1 mmHgから29.0 mmHgに低下しました（約9 mmHgの低下） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。比較として、ラタノプロスト単独では4週間以内にIOPが37.7 mmHgから27.2 mmHgに低下しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ミルトジェノールとラタノプロストの併用が最もIOPを低下させ、24週間後には23.0 mmHgになりました（ラタノプロスト単独では27.2 mmHg） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。言い換えれば、ミルトジェノールを追加することで数 mmHgの追加的な改善が得られました。すべてのグループで時間の経過とともに眼血流が改善しましたが、併用療法では12週間以上後に拡張期血流が高くなりました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。著者らは、ミルトジェノールがIOPに対してラタノプロストと「ほぼ同等の効果」がある（ただし、効果発現までに時間がかかる：数か月対数週間）こと、および併用療法が最も効果的であると結論付けました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ラタノプロストが引き起こす副作用以外に、重篤な副作用は報告されませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは潜在的な相加効果を示唆していますが、これもまた小規模な試験（各群23～29人）で非盲検デザインでした。

• Gizzi et al. 2017 (Europe Rev Med Pharmacol Sci; レビューで引用)は、高眼圧症患者88人を対象とした12週間のレジストリ研究を報告しました。3つのグループが比較されました：(a) ラタノプロスト＋ミルトジェノール、(b) ラタノプロスト単独、(c) ドルゾラミド/チモロール＋ミルトジェノール。すべてのグループで12週間にわたって有意なIOP低下と網膜微小循環の改善が見られ、ラタノプロスト＋ミルトジェノール群がIOPと血流にわずかに大きな効果を示しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例えば、サプリメントを摂取した患者は、ラタノプロスト単独の患者よりもジン・ハラー動脈輪（視神経の循環）の灌流が優れていました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。この研究の要旨では、酸化ストレスマーカーの改善はサプリメント摂取群でのみ見られ、点眼薬のみの患者では見られなかったと述べられています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。しかし、完全なデータは容易に入手できず（短い報告として発表されたため）、プラセボ対照ではありませんでした。これは、ミルトジェノールが補助療法としてIOP低下と眼血流をわずかに増強する可能性があるという以前の知見を裏付けるものです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

• Manabe et al. 2020 (J Clin Biochem Nutr)は、すでに1～3種類の薬剤を服用している原発開放隅角緑内障の日本人患者18人（29眼）を対象に、フランス松樹皮（40 mg）とビルベリー（90 mg）のサプリメントを1日1回投与して試験を行いました（ベースラインIOP ≥15 mmHg）。4週間で、平均診察室IOPは17.2 mmHgから15.7 mmHgに低下しました（8.7%の減少、p=0.0046） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。自宅測定でも同様に朝のIOPが5.7%低下しました（p=0.029）。患者の約半数はIOPの変化がない「非反応者」でした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。全身の酸化ストレス検査では有意な変化は起こりませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。この小規模なオープンラベル研究（短期間、対照群なし）は、中用量のビルベリー＋松樹皮サプリメントが、投薬を受けている緑内障患者のIOPをわずかに（約1～2 mmHg）低下させる可能性があることを示唆しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

成分に関するその他の証拠： 純粋なビルベリーまたはピクノジェノール製剤も研究されています。例えば、カシスアントシアニン（ビルベリーに類似）50 mg/日を二重盲検試験で健康な被験者に投与したところ、2～4週間で平均IOPが約1～2 mmHg低下し、プラセボよりも有意に効果がありました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。緑内障患者を対象とした2年間の研究では、カシスアントシアニンを摂取した患者は、非摂取患者と比較して、より良好な視野維持と視神経乳頭血流の増加が見られました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。逆に、ある日本の小規模試験では、ビルベリー＋イチョウ抽出物の追加が正常眼圧緑内障の視機能改善を示しましたが、IOPを大きく変化させませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ピクノジェノール単独のIOPに対する直接的なデータはほとんどありませんが、その既知の血管作用（後述）が併用療法の根拠となっています。

効果量： 要するに、ミルトジェノールによるIOP低下は穏やかでした。ある2008年の試験では約3 mmHg（13%） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、非常に高いIOPの患者を対象とした試験では9～14 mmHg（20～30%） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)でした。この減少率は一般的な緑内障点眼薬と同程度ですが、ミルトジェノールの効果は通常、ラタノプロストのような薬剤よりも長くかかりました（数か月から数週間）。重要なのは、ほとんどの研究でプラセボ群が欠けており、患者数が少なかったことです。オープンラベル設定では効果量が過大評価される可能性があるため、慎重に解釈すべきです。

提案されるメカニズム

ミルトジェノールはどのように眼圧や血流に影響を与えるのでしょうか？成分の生物学的作用が手がかりを提供します：

• 血管内皮機能と酸化窒素： 血管機能不全（毛細血管の狭窄）は緑内障の一因となり得ます。ピクノジェノールは、血管内皮機能を改善し、血管における酸化窒素（NO）産生を増加させることが知られています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例えば、ヒト試験では、ピクノジェノールの毎日摂取が内皮依存性血管拡張を増強することが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。NOの増加は血管弛緩を引き起こし、視神経の血流改善に繋がる可能性があります。また、より多くのNOを生成することで、線維柱帯（房水流出路）の抵抗が低下する可能性もありますが、直接的な証拠は不足しています。ミルトジェノールの研究では、眼動脈血流の改善が、時間の経過とともに微小血管灌流の改善を示唆しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

• 毛様体毛細血管透過性： 眼の毛様体は房水を産生します。ビルベリーアントシアニン（ミルトセレクト）は、動物モデルにおいて毛様体毛細血管の過透過性を減少させる、つまり血液房水関門を「引き締める」ことが示されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。言い換えれば、ビルベリー抽出物は、外科的損傷後の眼液への色素漏出を防ぎました。ヒトの毛様体毛細血管透過性が低下すれば、眼に入る房水の量を減らし、それによってIOPを低下させる可能性があります。これは、ミルトジェノールが房水産生を低下させる可能性のある仮説の一つです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

• 抗酸化作用と抗炎症作用： ビルベリーアントシアニンとピクノジェノールの両方とも強力な抗酸化物質です。酸化ストレスと炎症は、線維柱帯機能不全と視神経損傷に関与しています。ミルトジェノールは、フリーラジカルを除去し、炎症メディエーターを阻害することにより、眼の細胞を保護する可能性があります。ある研究では、ミルトジェノール補給により、対照群と比較して全身の酸化ストレスマーカーが減少しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これにより、視神経を保護したり、間接的に眼全体の循環を改善したりする可能性があります。

• 相加作用/「相乗作用」： 緑内障薬を追加した臨床研究は、補完的なメカニズムを示唆しています。プロスタグランジンアナログ点眼薬（ラタノプロストなど）は主に房水の流出を増加させます。ミルトジェノールは主に、房水産生を減少させ（毛様体毛細血管への影響を通じて）、血流を改善する（NOを通じて）ことによって作用する可能性があります。これらを併用することで、単独よりも優れた結果が得られます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

要約すると、ミルトジェノールは、血管内皮機能の改善、酸化窒素の増加、毛細血管漏出の減少、および抗酸化保護によって作用すると考えられています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。しかし、これらのメカニズムは主に動物実験または間接的な研究に由来しており、眼における直接的な証拠は限られています。一部の証拠（例えば、網膜動脈血流の増加）は、循環の増強と一致しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

研究デザインと質

ほとんどのミルトジェノール研究は小規模でオープンラベルでした。そのデザインにはしばしば主要な限界がありました：

• 対照群： 2008年のMol Vis試験は、プラセボ錠ではなく無治療対照群を使用しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。2010年の試験はランダム化されていましたが、プラセボ盲検ではありませんでした。2017年の観察研究には、ランダム化も盲検化もありませんでした。前述のカシスアントシアニンに関する研究のみが、明確に二重盲検プラセボ対照でした。プラセボ対照がない場合、患者の期待が結果に影響を与える可能性があります（プラセボ効果によりIOPがわずかに低下する可能性があります）。

• サンプルサイズ： これらの研究は数十人の被験者を含んでいました（例：2008年の試験では治療群20人対対照群18人 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、2010年のRCTでは合計79人）。これらのサイズは大きな変化を検出できますが、より小さな利益は見落とされたり、過大評価されたりする可能性があります。2020年の日本の研究はわずか18人（29眼）で、期間は4週間でした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。事実上、小規模なパイロット試験です。

• 期間： ほとんどの試験は3～6か月間実施されました。1つの試験はわずか4週間でした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。緑内障は慢性疾患であるため、理想的には長期的な研究が必要です。ミルトジェノールの効果が持続するか、継続的な使用が必要かは不明です。

• アウトカム： すべての研究は、標準的な眼圧計（ゴールドマン眼圧計）でIOPを測定し、変動性を減らすためにしばしば繰り返し測定を行いました。多くはドップラーイメージングによって眼血流も測定しました。報告されたP値は、ほとんどのIOP変化が統計的に有意であったことを示しています（p<0.05） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。しかし、独立した再現性がない場合、統計的有意性は誤解を招く可能性があります。

これらの問題を踏まえると、医学的基準から見てエビデンスの質は低から中程度です。いずれの試験も、ゴールドスタンダードとされる大規模な二重盲検プラセボ対照試験とは言えません。したがって、これらの知見は予備的なものと見なすべきです。

利益相反と再現性

ミルトジェノールに関する多くの研究には、サプリメント製造会社と関係のある著者が関与しています。例えば、複合成分であるミルトジェノールは、ビルベリーと松樹皮抽出物を製造する企業であるIndena（イタリア）とHorphag Research（英国）の登録商標です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。2008年および2010年のSteigerwalt論文の主要著者の一部は、Indenaの研究者またはHorphagに関連する人物です（例えば、Paolo MorazzoniとEzio BombardelliはIndenaの共同設立者です）。これらの研究では利益相反が明確に開示されておらず、偏りに関する懸念が生じます。日本の試験 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) では、3人の著者が関連サプリメントを販売する参天製薬との関係を開示しており、2人は同社の従業員でした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

対照的に、結果の独立した確認は限られています。Indena/Horphag関連チームおよび注目すべきアジアの研究グループを除いて、査読済み独立試験は稀です。私たちの知る限り、大規模な多施設共同RCTでその知見が再現されたものはありません。また、発表された陰性試験もありません。多くの場合、単一の研究グループからの肯定的な結果は、出版バイアスまたは選択的報告を反映している可能性があります。最近のハーブ緑内障に関するレビューでは、すべてのミルトジェノール研究が効果を示していると指摘されていますが、さらなる研究を求めてもいます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。要約すると、報告された効果は有望ですが、いくつかの小規模な企業関連試験に依存しています。この状況は再現性に関して注意を払うべきです。

安全性プロファイル

発表された試験を通じて、ミルトジェノールはよく tolerated されました（忍容性が良好でした）。Steigerwaltらは、6か月間の試験で有害事象や脱落者がないと報告しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。2010年の試験でも同様に*「重篤な副作用なし」*と述べられており、ラタノプロストによる典型的な副作用（点眼薬群の場合）のみでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。2017年のサプリメントレジストリでは、「すべての管理はよく tolerated され、副作用はなかった」と記されています (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。日本の4週間試験では、ビルベリー/松樹皮サプリメントによる問題は報告されていません (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

これらの知見は驚くべきことではありません。ビルベリー抽出物とピクノジェノールの両方は、長年にわたる使用実績があります。ピクノジェノール（他の文脈での）一般的な副作用として、軽度の消化器症状や頭痛が報告されていますが、これらは眼圧試験では観察されませんでした。サプリメントの規制監督が限られているため、正確な安全性データは不足していますが、小規模な研究からは危険信号は出ていません。重要なのは、点眼薬や薬剤が置き換えられたわけではなく、ミルトジェノールは追加されたということです。したがって、安全性に関する問題はサプリメント自体のみに関連します。

ただし、注意が必要です：妊婦や授乳中の女性はすべての試験から除外されており (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、製品ラベルには妊娠中の使用を避けるよう注意喚起されていることがよくあります。ピクノジェノールは血液凝固にわずかに影響を及ぼし、抗凝固剤と相互作用する可能性があります。投薬を受けている方や慢性疾患のある方は、サプリメントを追加する前に医師に相談すべきです。しかし全体として、眼関連の研究における安全性プロファイルは良好であるように見えます。

臨床的関連性と費用対効果

重要な問題は、ミルトジェノールのわずかな効果が、その実用的な使用を正当化するかどうかです。入手可能な証拠は、数か月にわたってIOPに対して小さから中程度の効果（数mmHgの低下程度）しか示しておらず、これは意欲的な患者を対象とした研究設定で達成されたものです。これは些細なことではありませんが、治療薬とは程遠いものです。従来の緑内障治療薬（点眼薬、レーザー、手術）は、IOP低下においてはるかに強力で、十分に効果が証明されています。ミルトジェノールは、必要な場合の処方治療の代替にはなりません。

補助療法として、例えば軽度の高眼圧症の人や追加のサポートとして、ミルトジェノールは検討されるかもしれません。日本の研究では、すでに点眼薬を使用している患者でもIOPがさらに8～9%減少することが示されており (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、他の追加戦略と同様の結果でした。将来の研究で相乗効果が確認されれば（2010年の試験やレジストリが示唆しているように）、ミルトジェノールは薬剤と併用する役割を果たす可能性があります。しかし、これは商業的な集団での大規模な試験が行われるまでは憶測に過ぎません。米国眼科学会は、いかなるサプリメントも標準的な緑内障治療として挙げておらず、ミルトジェノールはいかなる治療ガイドラインの一部でもありません。

費用も考慮すべき要素です。ミルトジェノールは栄養補助食品として販売されており、自己負担となります。米国では、Life Extension社の「Eye Pressure Support with Mirtogenol」の30日分が割引価格で約30ドルかかります (www.lifeextension.asia)。多くの人は1日2錠を服用するため、その費用は倍になり（年間約720ドル）、保険はサプリメントをカバーしません。比較すると、ジェネリックのチモロール点眼薬は月あたり5～10ドル以下で済むかもしれません。このような価格であれば、明確な効果を期待しますが、ミルトジェノールの効果は微妙なところです。ミルトジェノールに特化した費用対効果分析は行われていません。現在のデータに基づくと、緑内障リスクの潜在的な減少は、長期的なサプリメント摂取の多大な費用と比較検討される必要があります。

結論

要約すると、**ミルトジェノール（ビルベリー＋ピクノジェノール）**は、小規模な研究において、高くなった眼圧を下げ、眼血流を改善するある程度の能力を示しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。提案されているメカニズム（血管機能の改善、酸化窒素の増加、毛細血管漏出の減少）は生物学的に妥当です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。重要なことに、このサプリメントは短期的には安全であるように見えます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。

しかし、いくつかの大きな注意点があります。これまでの試験は数が少なく、小規模であり、しばしばサプリメント製造会社と関連しています。大規模なプラセボ対照試験は一つもありません。これらの研究では統計的に有意であった効果量も、控えめであり、独立した研究から得られたものではありません。観察されたIOPの低下が長期的に持続するか、緑内障の進行を軽減することに繋がるかは依然として不明です。また、このサプリメントは高価であり、保険の適用外です。

結論： ミルトジェノールは、眼圧を下げ、眼循環を改善するわずかな補助効果を提供する可能性がありますが、現在のエビデンスは、それを主要な治療法として推奨するほど堅固ではありません。サプリメントに興味のある患者は、眼科医と相談すべきです。従来の緑内障治療（点眼薬、レーザー、手術）は、はるかに強力なエビデンスに基づいています。ミルトジェノールを試す場合は、効果が証明された治療の代わりではなく、追加として行うべきです。眼圧管理におけるその効果と価値を裏付けるためには、より厳密で独立した臨床試験が必要です。

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