メラトニンと眼：夜間眼圧と神経保護

メラトニンは、約24時間周期（概日リズム）で生成される神経ホルモンであり、睡眠調節において重要な役割を果たすとともに、強力な抗酸化物質としても機能します。眼では、メラトニンは局所的に（網膜と毛様体で）合成され、眼の細胞にあるMT1/MT2メラトニン受容体に結合します（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。そのレベルは夜間にピークを迎え、血圧の正常な低下や（健康な人では）睡眠中の典型的な眼内圧（IOP）の低下と一致します。これらの概日パターンは、メラトニンが房水（眼の前面を満たす水様液）の動態を調節するのに役立つことを意味します。これにより、特に加齢に伴い、夜間眼圧と網膜の健康に影響を与えます。最近の研究では、メラトニンシグナル伝達の障害が緑内障のリスクに寄与する可能性があり、一方、メラトニン類似体（メラトニンを模倣する薬物）は眼圧を低下させ、網膜神経を保護するのに有望であることが示されています（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。

眼のメラトニンと概日制御

メラトニンは松果体だけでなく、眼自体でも生成されます。網膜の視細胞は夜間にメラトニンを生成し、毛様体（房水を生成する腺）もメラトニンを合成して房水中に放出します（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。これは、房水中のメラトニンレベルが暗闇で上昇し、真夜中から午前2時〜4時頃にピークに達することを意味します（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。対照的に、光曝露（特に青色光）は、メラノプシン含有網膜神経節細胞を介してメラトニンを抑制します。したがって、メラトニンは概日信号（昼夜）と眼内生理機能の間の架け橋となります。

メラトニン受容体（MT1、MT2、およびおそらくMT3）は、房水を分泌する非色素性毛様体上皮細胞を含む眼の細胞に見られます（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。これらの受容体の活性化は、イオン輸送と体液分泌を制御する細胞経路（Gタンパク質を介して）に影響を与えます。簡単に言えば、メラトニンが作用すると房水の産生が遅くなる傾向があり、眼圧の低下に役立ちます。逆に、正常なメラトニンシグナル伝達の喪失（緑内障や加齢で起こりうる）は、夜間眼圧の上昇につながる可能性があります。例えば、MT1受容体を持たないマウスは、夜間眼圧が高く、より多くの網膜神経節細胞（RGC）の喪失を経験します（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。同様に、ヒトの緑内障患者は、光感受性網膜細胞の損傷により、異常なタイミングでメラトニンを分泌することが多く、これは鶏と卵の問題を示唆しています。つまり、緑内障が概日リズムを乱し、乱れたメラトニンが緑内障を悪化させる可能性があります（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。

房水の動態におけるメラトニン

房水の生成と排出が眼圧を決定します。メラトニンはこのバランスの両面に影響を与えます。前述のとおり、メラトニンはMT1/MT2受容体シグナル伝達（細胞内のcAMPを低下させる）を介して、毛様体上皮細胞による房水産生を遅らせます（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。動物実験では、メラトニン類似体が眼圧を劇的に低下させることが示されています。例えば、MT3アゴニストである5-MCA-NATは、ウサギの眼圧を43%低下させました（メラトニン自体による24%と比較して）（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。緑内障モデルのサルでは、5-MCA-NATは数日間にわたって眼圧を着実に低下させ、その効果は18時間以上持続しました（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。同様に、MT2アゴニストIIK7や他の類似体も動物において有意な眼圧低下効果を示しています。これは、複数のメラトニン受容体（特にMT3）が眼圧制御を仲介することを示唆しています（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。

産生を抑制するだけでなく、メラトニンは房水流出を増加させるのに役立つ可能性があります。それは毛様体におけるイオンチャネル（例えば、塩化物輸送）や酵素を調節します。ある研究では、メラトニンがブタの毛様体細胞におけるCl⁻輸送を促進し、体液分泌に影響を与えることがわかりました（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。別の研究では、メラトニン類似体が炭酸脱水酵素（通常、房水の生成を促進する）をダウンレギュレーションし、4日間持続する51%の眼圧低下を引き起こすことが示されました（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。メラトニンはアドレナリン（交感神経）信号とも相互作用するようです。メラトニン類似体は、チモロールの眼圧低下効果を約15%（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）、ブリモニジンの効果を約30%（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）高めました。つまり、メラトニンは一般的な緑内障薬と相乗的に作用し、眼圧をさらに低下させます。

これらの発見は、メラトニンが高いときに正常な夜間眼圧がしばしば低下する理由を説明するのに役立ちます。健康な成人は通常、暗期メラトニンピークと同時に、早朝にわずかな眼圧の最低値を示します（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。しかし、緑内障患者では、この低下が鈍化したり、シフトしたりすることがあります。夕方にメラトニンを補給する（または類似体を使用する）ことで、正常な夜間眼圧の低下を強化できる可能性があります。

網膜の抗酸化作用と神経保護作用

眼圧とは別に、メラトニンは強力な網膜保護剤です。それは広範囲の抗酸化物質であり、多くの食事性抗酸化物質よりもはるかに効果的に活性酸素種と窒素種を除去します（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。メラトニンの代謝分解産物も抗酸化作用を保持し、防御のカスケードを生成します。網膜細胞や膜内では、メラトニンは代謝や光曝露による酸化ストレスを緩和します。それは抗酸化酵素（グルタチオンペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ）をアップレギュレーションし、グルタチオンレベルを上昇させます（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。ミトコンドリア機能を安定させ、膜電位を維持し、細胞死を引き起こす有害な細孔開口を防ぎます（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。総合的に見て、メラトニンは網膜神経細胞における脂質、タンパク質、DNAの損傷をビタミンCやEよりも効果的に抑制します（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。

メラトニンはアポトーシスと炎症も調節します。それはBcl-2ファミリータンパク質を細胞生存に有利なようにシフトさせ、ストレス活性化プロテインキナーゼ（JNK/p38）を阻害し、SIRT1経路を活性化して細胞ストレスを軽減します（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。NF-κBシグナル伝達を抑制し、網膜組織における炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-6など）を減少させます（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。緑内障および視神経損傷のモデルにおいて、メラトニン治療はミクログリア活性化、グリオーシス、網膜神経節細胞死を減少させました（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。注目すべきは、メラトニンが眼圧を低下させない場合でもRGCを保護できることです。例えば、埋め込み型メラトニンは、高血圧緑内障ラットにおいて、眼圧を変えることなく圧力誘発性のRGC損失を防ぎました（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。これは、眼圧降下作用を超えた神経保護作用を示しています。

RGCと視神経を保護することで、メラトニンは緑内障における視機能維持に役立つ可能性があります。一部の動物研究では、メラトニン類似体点眼薬が、標準的な点眼薬よりも網膜電図応答と網膜組織を良好に保存することが判明しました（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。これがヒトに適用されるとすれば、眼圧が部分的に低下した場合でも、メラトニンベースの治療が視野損失を遅らせる可能性があることを意味します。

ヒト研究：メラトニン治療と眼圧

眼の健康のためのメラトニンに関する臨床研究が進んでいます。経口メラトニン/類似体： 小規模な予備研究では、既に複数の点眼薬を使用している緑内障患者10名に、アゴメラチン（うつ病に使用されるMT1/MT2アゴニスト）25mgを毎日投与しました（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）。15～30日後、平均眼圧は既存治療で達成されたベースラインから約30%低下しました（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）。全患者（開放隅角緑内障）がアゴメラチンにより均一な眼圧低下を示しました。これは、メラトニンアゴニストが、他の方法で良好にコントロールされている患者においても眼圧低下効果を追加できることを示唆しています。

健康なボランティアを対象とした研究はまちまちです。ある試験では、毎晩経口メラトニン（3～10mg）が翌朝の眼圧を平均で約1～2 mmHg低下させることがわかりました（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。別の報告では、明るい光が松果体からの分泌を抑制しない限り、5mgのメラトニンがヒトの眼圧を低下させるとされています（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。しかし、プラセボ対照試験では、健康な被験者における経口メラトニンが房水流出に有意な影響を与えないことが判明しました（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。これらの異なる結果は、用量、タイミング、または光条件の違いを反映している可能性があります。

局所メラトニン/類似体： まだ大規模なヒト試験はありません。臨床現場では、メラトニンはまだ点眼薬として承認されていません。前臨床研究は有望です。メラトニン+アゴメラチン点眼薬で治療したラットは、チモロール点眼薬よりも大きく、長く眼圧が低下しました（pmc.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。この製剤は網膜と眼内組織に到達し、神経節細胞の炎症を軽減し、対照群よりも網膜機能を良好に維持しました（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。これらの発見はさらなる開発を裏付けていますが、ヒトでのデータはまだ待たれます。

その他の臨床用途： メラトニンは周術期眼科ケアのためにも研究されています。例えば、白内障手術では、無作為化試験により、手術前に舌下メラトニン3mgを投与することで、プラセボと比較して痛み、不安、術中眼圧が有意に低下することが判明しました（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）。（メラトニンを投与された患者は、症例終了時に眼圧が低かったが、これは鎮静作用と軽度の眼圧降下作用によるものと考えられる。）このような用途は、メラトニンの複数の利点（抗不安作用、鎮痛作用、眼圧低下）を示していますが、投与量に関する考慮事項も浮き彫りにしています。

加齢、睡眠、グリアリンパ流、酸化ストレス

加齢とともに、内因性メラトニン産生は劇的に減少します（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。高齢者はしばしば睡眠・覚醒サイクルが変化し（不眠症、位相シフト）、夜間メラトニンピークが減少します。これは緑内障のリスクを悪化させる可能性があります。睡眠の質の低下自体が、夜間眼圧の上昇と視神経灌流の悪化に関連しているためです。概日リズムを同期させることで、メラトニン補給は高齢者の睡眠の質を改善し、間接的に眼の健康に利益をもたらす可能性があります。より良い睡眠は最適な血圧低下を可能にし、グリアリンパ系を介した網膜および脳からの代謝老廃物の除去を促進する可能性があります。

グリアリンパ系（脳内の傍血管脳脊髄液輸送システム）は、睡眠中に最も活発になります。それは、覚醒中に蓄積する毒性代謝物（例：アミロイド-β、タウタンパク質、炎症分子）を除去します。最近の研究では、メラトニンが損傷後のグリアリンパ機能を回復させることが示されています（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。脳出血マウスでは、メラトニンがグリアリンパ流を回復させ、浮腫と血液脳関門の損傷を軽減し、認知機能の結果を改善しました（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。これらの効果はメラトニンの概日調節に関連していました。それは、睡眠中に通常分極してグリアリンパクリアランスを可能にするアクアポリン-4チャネル（アストロサイト上の水チャネル）を調整しました（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。

同様に、網膜の老廃物除去も健康な睡眠中に促進される可能性があります。（眼には古典的なリンパ系はありませんが、動静脈圧差やミュラー細胞グリア輸送が同様の役割を果たす可能性があります。）したがって、概日リズムに合わせたメラトニン放出（または補給）は、夜間に眼から酸化副産物を除去するのに役立つ可能性があります。リズムが乱れた加齢の眼では、この「夜間の脳/眼の洗浄」が機能不全に陥り、損傷を加速させる可能性があります。このように、メラトニンによる睡眠の質と概日リズムの促進は、その直接的な抗酸化作用と眼圧降下作用を補完する可能性があります。最適化されたメラトニンレベルは、緑内障の進行に寄与する全体的な酸化ストレスと神経炎症を軽減する可能性があります。

投与量、タイミング、相互作用

眼の利益のために、メラトニンの適切なタイミングでの摂取が重要です。夕方投与（就寝時頃）は、その自然な役割を活用します。睡眠開始の1〜2時間前の少量の経口投与は、内因性メラトニン上昇と一致します。経口メラトニンは半減期が短い（約1〜2時間）ため（www.ncbi.nlm.nih.gov）、即効性製剤は朝までに効果が切れ、「二日酔い」のような眠気を最小限に抑えます。徐放性製剤や非常に高用量（例：10mg超）は、翌日に残存する鎮静作用やだるさを引き起こす可能性があります（www.ncbi.nlm.nih.gov）。高用量での一般的な副作用には、めまい、吐き気、日中の眠気などがあります（www.ncbi.nlm.nih.gov）。したがって、夜間に低用量（1〜3mg）から開始し、必要に応じて増量し、朝の投与は避けるべきです。

メラトニン類似体薬（アゴメラチン、ラメルテオン、タシメルテオンなど）も、半減期と受容体選択性が異なります。ラメルテオン（通常、眼圧には使用されない）は作用が短く、一方アゴメラチンの代謝産物はより長く持続する可能性があります。作用が長い化合物は、翌日に軽度の鎮静作用のリスクがあります。高齢患者はメラトニンの代謝が遅い可能性があるため、注意が必要です。

薬物相互作用に関して、メラトニンと緑内障点眼薬の間に主要な禁忌はありませんが、いくつかの点に注意が必要です。特に、メラトニン類似体はβ遮断薬と相乗効果を発揮します。動物研究では、メラトニン受容体アゴニストがチモロールの眼圧降下効果を控えめに増強することが示されています（pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。危険な拮抗作用は報告されていません。全身的には、メラトニンは一部の降圧薬と相互作用する可能性があります。高血圧患者では夜間血圧をわずかに低下させるため（hellopharmacist.com）、全身性β遮断薬の効果に加わる可能性があります。逆に、β遮断薬（特に経口プロプラノロール）は内因性メラトニン分泌を抑制することが知られており、睡眠を悪化させる可能性があります。局所チモロールの全身吸収は最小限ですが、臨床医は全身性β遮断とメラトニンの併用が血圧や睡眠に影響を与える可能性があることに注意する必要があります。

要約すると、穏やかな用量での就寝時メラトニンは、眼科用β遮断薬を使用している患者を含め、ほとんどの患者にとって安全であると考えられます。同様に重要なのは、メラトニンシグナル伝達を維持することが、実際に緑内障治療を増強し、眼圧コントロールと網膜の健康の両方を改善する可能性があるということです。

結論

メラトニンは、その概日リズム調節、眼の受容体、および抗酸化作用を通じて、眼圧と網膜の健康の重要な調節因子として浮上しています。夜間に房水の産生を遅らせるのを助け、標準的な緑内障治療を増強し、網膜神経細胞を酸化損傷から保護します。加齢、光害、または緑内障による網膜損傷に起因するメラトニンリズムの乱れは、有害な眼圧スパイクや神経変性に寄与する可能性があります。ヒトデータはまだ限られていますが、初期の試験では、経口メラトニンアゴニスト（および将来の局所製剤）が眼圧を低下させ、視力を保護できることが示唆されています（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov）。臨床的には、メラトニンを最適化する（サプリメントまたは類似体を通じて）際には、睡眠サイクルに合わせた適切なタイミング、軽度の鎮静作用のモニタリング、および相互作用（特に全身血圧との関連）の考慮が必要です。加齢という広範な文脈では、健康なメラトニンリズムによる睡眠の改善とグリアリンパクリアランスが、視神経を酸化ストレスからさらに保護する可能性があります。研究が続くにつれて、メラトニンベースの戦略は緑内障ケアにおいて貴重な補助療法となり、概日生物学と眼の健康を結びつける可能性があります。