EGCGと緑内障・加齢における神経血管の健康

緑茶文化圏では、カテキン、特にエピガロカテキン-3-ガレート（EGCG）が健康増進に役立つとして古くから重宝されてきました。現代の研究では、EGCGの強力な抗酸化作用、抗炎症作用、血管拡張作用が、緑内障や加齢に伴う神経血管系に良い影響を与える可能性が示唆されています。緑内障では、ストレス下で網膜神経節細胞（RGC）が変性し、線維柱帯（TM）の機能不全により眼圧（IOP）が上昇します。本稿では、EGCGがRGCの生存、TM細胞外マトリックス（MMP）、血流に及ぼす影響に関する動物および細胞研究をレビューし、視覚および眼構造に関する限定的なヒトのデータを要約します。これらをEGCGの心血管および認知機能の老化に対する既知の効果と関連付け、そのバイオアベイラビリティ、カフェイン含有量、安全性について考察します。

網膜神経節細胞の保護（前臨床研究）

前臨床研究では、EGCGが傷害または眼圧上昇後のRGC生存を助けることが一貫して示されています。マウスの緑内障モデル（マイクロビーズ誘発性高眼圧）において、経口EGCG（50 mg/kg·日）はRGC密度を維持し、治療マウスは未治療対照群と比較して有意に多くのフルオロゴールド標識RGCを有していました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。急性眼圧上昇ラットにおいて、EGCG治療は視神経損傷と炎症性サイトカインを著しく減少させました。例えば、ある研究では、EGCGはIL-6、TNF-αおよび他の炎症シグナルを低下させ、NF-κBの活性化を阻害することにより、緑内障症状およびRGC損傷を軽減しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの神経保護効果は、EGCGのフリーラジカルを消去し、ストレス経路を遮断する能力（例：虚血モデルにおけるNrf2/HO-1の活性化 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov))に由来すると考えられます。細胞培養では、EGCGはRGC株における酸化ストレスおよび紫外線ストレスを阻害しました。このように、複数の証拠から、EGCGが動物の緑内障または視神経損傷モデルにおけるRGC変性を軽減できることが示されています（しばしば抗酸化および抗炎症メカニズムを介して） (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

線維柱帯と房水流出

MMP（マトリックスメタロプロテイナーゼ）は、TMの細胞外マトリックスを調節し、それによって房水流出と眼圧を制御します。適切なMMP活性は「房水流出を増加させ、眼圧を低下させる」一方、MMPが減少すると流出抵抗が増加します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。EGCGおよび他のカテキンは、既知のMMPモジュレーターです。例えば、カテキン治療はヒトにおいてMMP-9の発現を抑制できます（例：高血圧におけるMMP-9の低下） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。眼のモデルにおいて、EGCGはTM細胞に対し抗線維化作用と細胞保護作用を示します。Zhouらは、40 μMのEGCGがERストレス下におけるヒトおよびブタTM細胞の生存率を劇的に改善することを発見しました。EGCGはストレスマーカー（ATF4, HSPA5, DDIT3）を約50-70%抑制し、細胞の生存能力を回復させました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。TM細胞機能不全を軽減することで、EGCGの前処理は正常な流出を維持するのに役立つかもしれません。同様に、EGCGはヒトテノン線維芽細胞におけるTGF-β1誘発性の線維化変化を強力に阻害しました。治療された細胞は、α-平滑筋アクチンとコラーゲンの発現が劇的に低下しました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。これは、EGCGがECM沈着を抑制し、TMにおいて管腔を維持できることを示唆しています。まとめると、前臨床データは、EGCGの抗酸化作用/抗線維化作用がTM細胞を保護し、房水排出を促進する可能性があり、その眼圧低下の可能性を補完することを示唆しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

眼の血流と血管への影響

EGCGには血管作用性があり、眼の血流を促進する可能性があります。機序的には、EGCGはPI3K/Akt経路を介して内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）を活性化し、一酸化窒素（NO）の産生を増加させます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これにより血管が拡張し、微小循環が改善されます。網膜では、NOを介した血流の増加がニューロンに酸素と栄養素を供給します。レビューが指摘しているように、EGCGの「eNOS活性化…NO産生促進」は、「特に網膜などの神経組織」への血流灌流の改善につながります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。このような灌流の改善は、緑内障や加齢に見られる微小血管の障害に対抗できる可能性があります。動物モデルにおいて、EGCGは血液網膜関門の完全性を強化するだけでなく、ストレス下でVEGFを下方制御することにより脈絡膜灌流を正常化しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、EGCGの全身的な内皮への恩恵（エンドセリン-1の低下、cGMPの増加、酸化的な内皮損傷の軽減）は、眼にも適用され、眼の灌流圧と網膜循環を維持する可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

ヒトにおけるエビデンス：視機能と構造

緑内障におけるEGCG/緑茶を評価したヒト試験はごくわずかです。ある小規模なクロスオーバー研究（患者18人）では、経口EGCG（カプセルで3ヶ月間、合計約200～800 mg/日）が網膜内層機能の改善をもたらすことが分かりました。EGCG補充後、プラセボと比較してパターンERG（PERG）振幅が有意に上昇し (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)、RGC応答性の向上を示唆しました。しかし、標準的な視野検査（視野測定）に変化はなく、効果は限定的でした。重要なことに、この研究はEGCGが網膜機能に好影響を与える「可能性はあるものの」、「観察された効果は小さい」とし、長期的な恩恵は未証明であると結論付けました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。別のヒト研究（健康なボランティア43人）では、急性緑茶または400mgのEGCGが1～2時間以内に眼圧を約1.9～2.6 mmHg有意に低下させることが示されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは上記のTMに関する発見（EGCGが房水流出経路を弛緩させる可能性）と一致します。重篤な有害事象は報告されませんでした。

全体的に、ヒトのデータは有望ですが、まばらであり、短期的なエンドポイントに限られています。患者においてEGCGがRNFL厚、視神経構造、または長期的な視野を維持するという証拠はまだありません。これまでの試験は小規模で検出力が不足しており、機能的代用指標（PERG、眼圧）に焦点を当てていました。視覚および構造的アウトカムを伴う大規模な試験が必要です。現在の知見は慎重に評価されるべきです。PERGや一時的な眼圧への効果は代謝の健康を改善するものの、臨床的な緑内障保護を確立するものではありません (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

全身的な心血管代謝および認知機能の加齢

EGCGの眼に対する恩恵は、加齢に伴う心血管および認知機能の健康において十分に文書化されている全身的な効果と類似しています。ヒトにおいて、EGCGの補給（300 mg/日）は脂質および血圧プロファイルを改善します。例えば、8週間EGCGを摂取した肥満の成人では、空腹時トリグリセリドおよび収縮期・拡張期血圧が有意に低下しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ラットおよび小規模な試験では、EGCGは内皮機能とインスリン感受性を向上させ、血管損傷から保護します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの心血管代謝作用は緑内障と共通の経路を持ちます。血流の改善と高血圧の軽減は、視神経へのストレスを和らげます。

認知機能の加齢に関して、疫学は緑茶の恩恵を支持しています。50～70歳を対象とした大規模研究では、定期的に緑茶を飲む人は記憶力と実行機能のテストで高得点を記録し、血液中のアルツハイマー病バイオマーカー（βアミロイド、pTau）が減少していました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。EGCGは特に動物モデルにおいてAβ凝集とタウ病理を阻害することが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、EGCGのアルツハイマー病関連の活動は、視覚処理センターの保護にもつながる可能性があります。要するに、眼以外のEGCGの心血管代謝および神経保護作用は、状況的な楽観論を提供します。もしEGCGが全身的に血管とニューロンを保護するならば、網膜/視神経における同様のプロセスも加齢および緑内障において恩恵を受ける可能性があります。

バイオアベイラビリティと製剤

EGCG治療の大きな課題は、その低い経口バイオアベイラビリティです。お茶を飲んだ後、EGCGのほんの一部しか吸収不良と急速な代謝のため循環に到達しません (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。研究によると、絶食は血漿EGCGを劇的に増加させます。空腹時に一定量を摂取すると、食事と一緒に摂取した場合よりも約3.5倍高いEGCGピーク値が得られました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。実際、食事との同時摂取は吸収を遅らせ、EGCGレベルを約70%減少させる可能性がありますが、炭水化物との同時投与はEGCGの曲線下面積を予想外に約140%増加させます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、食間または特定の食品（果糖など）と一緒にカテキンを摂取することで、吸収が促進される可能性があります。

様々な送達戦略が研究されています。リポソームまたはナノ粒子製剤は腸内でEGCGを保護することができ、安定性と組織送達を改善するためにEGCGプロドラッグ（パーアセチル化EGCG）が開発されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。アスコルビン酸（ビタミンC）やリン脂質を加えるといった単純な方法でも、EGCGの半減期を延長できます。現在のところ、標準的なEGCGカプセルは低マイクロモル濃度の血漿レベルしか達成できません。効果的な網膜濃度を達成するには、高用量または新規製剤が必要となる可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

カフェインと安全性の考慮事項

天然の緑茶にはカフェイン（1杯あたり約30～40 mg）が含まれており、これは緑内障において懸念事項となる可能性があります。高量のカフェイン摂取（例：濃いコーヒー）は、一時的に眼圧を1～2 mmHg上昇させると報告されることがありますが (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、純粋なカフェインの対照研究では一貫した眼圧変化は示されていません (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。重要なことに、多くのEGCGサプリメントは実質的にカフェインを含んでいません。例えば、137 mgのEGCGカプセル1つには4 mg未満のカフェインしか含まれていませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、純粋なEGCGまたはカフェイン抜きの緑茶を摂取することで、刺激作用を最小限に抑えることができます。カフェインに敏感な患者（例：重度の震えや不整脈がある場合）は、カフェイン抜きの抽出物を好むかもしれません。

毒性に関して、EGCGは食事レベルでは一般的に安全です。一般的な緑茶の摂取では毎日90～300 mgのEGCGが供給され、多量に摂取する人でも1日約800 mgを超えることは稀です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。欧州食品安全機関は、1日あたり800 mgを超えるEGCGサプリメント（特に空腹時）が軽度の肝酵素上昇と関連付けられていると指摘しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ある分析では、1日あたり800 mg以上のEGCGは一部の被験者で統計的に高いALT/ASTを引き起こしましたが、低用量（300 mg以下）では肝毒性は認められませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、1日あたり約500 mg以下に抑えるのが賢明です。通常の用量では、EGCGの主な副作用は軽度（胃の不調、頭痛）です。肝毒性の稀な症例報告は、ほとんどが高用量抽出物によるものでした。要約すると、通常のサプリメント用量におけるEGCGは安全であると思われますが、肝疾患のある患者や肝毒性のある薬剤を服用している患者は注意し、肝機能を監視すべきです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

結論

要するに、EGCGおよび緑茶カテキンは、緑内障および加齢における神経血管の健康に関連する複数の特性を示します。前臨床のエビデンスは、EGCGが網膜神経節細胞、線維柱帯細胞（およびそのマトリックス）、眼の血流に対して保護効果を持つことを強力に支持しています。ヒトのデータは限られていますが、網膜機能と眼圧制御に対する潜在的な恩恵を示唆しています。全身的には、EGCGは血管および代謝因子も改善し、認知機能を保護する可能性があり、健康的な加齢に対するホリスティックなアプローチと一致しています。主要な課題は依然として残っています。EGCGの低いバイオアベイラビリティと大規模臨床試験の不足です。それにもかかわらず、中程度の用量での良好な安全性プロファイルを考えると、EGCG（緑茶または抽出物の形で）は有望な補助戦略です。今後の研究では、これらの前臨床の発見が、緑内障の進行や加齢に伴う視力低下の現実世界での遅延につながるかどうかを厳密に検証する必要があります。

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