緑内障の原因とは

眼圧上昇：緑内障の主な原因

緑内障は、しばしば房水（眼の透明な液体）が蓄積し、眼圧（IOP）が上昇することから始まります。通常、この液体は眼の前方から線維柱帯と二次的なぶどう膜強膜経路を通って自由に排出されます。これらの排出経路が、加齢に伴う変化やその他の損傷により詰まったり、効率が低下したりすると、房水が十分に速く排出されなくなり、眼圧が上昇します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。この慢性的な圧力は、眼の奥にある視神経を圧迫します。時間が経つと、視神経線維（視覚を脳に伝える役割を担う）が圧迫されて死滅し、緑内障特有の「視神経乳頭陥凹」や視野欠損を引き起こします。例えば、MYOC遺伝子の変異は、線維柱帯において異常なタンパク質を生成し、IOPを上昇させることが知られており (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、房水流出の問題が緑内障にどのように繋がるかを直接的に示しています。

正常眼圧緑内障：眼圧だけではない原因

全ての緑内障患者が高眼圧であるわけではありません。正常眼圧緑内障（NTG）では、IOPは正常範囲内にもかかわらず、視神経の損傷が発生します。研究では、視神経への血流減少が重要な役割を果たすことが示唆されています。眼や脳への不十分な血液供給（例えば、血管疾患、夜間の低血圧、または片頭痛など）は、視神経線維の酸素不足を引き起こします (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これを裏付けるように、NTG患者はしばしば血行不良の兆候や全身的な血圧低下を示し、視神経がより脆弱になっていることが研究で示されています。もう一つの説として、視神経周囲の脳脊髄液（CSF）圧が低いと、視神経乳頭を挟む圧力差が増大し、眼圧が「正常」であっても視神経が圧迫される可能性があるというものがあります。実際に、NTG患者は健常者よりも低いCSF圧を示すことが判明しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。要するに、NTGは「血流不良/液環境不良」の影響が関与している可能性が高いです。視神経細胞は本来敏感であり、低血圧やCSF圧の低下、その他の要因によって、高IOPがなくても損傷を受けることがあります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

緑内障の遺伝的要因

家族歴は緑内障の最も強力なリスクの一つです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。様々なタイプの緑内障について、特定の遺伝子変異が特定されています。原発開放隅角緑内障（POAG）では、MYOC、OPTN、およびTBK1の3つの遺伝子が注目されています。MYOC（最初に発見された緑内障関連遺伝子）は、高IOPを伴う典型的な開放隅角症例の約3～4%を占めます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。変異したMYOCタンパク質は、排出網状組織を詰まらせ、眼圧を上昇させます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。他の遺伝子であるOPTNとTBK1は、それぞれ症例の約1%を占め、通常はNTG（正常眼圧）患者に見られます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの遺伝子は通常、細胞が老廃物を除去し、生存を調節するのを助けているため、変異すると細胞の自己分解（オートファジー）を妨げ、神経細胞の機能不全を引き起こす可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

先天性緑内障（乳幼児に見られる）の主な原因はCYP1B1遺伝子です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。CYP1B1は眼の発達に関与しており、劣性変異があると出生前に排出システムが機能不全に陥り、早期に眼圧が上昇します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。小児緑内障に関連する他の遺伝子には、眼/前眼部構造の発達を導くFOXC1とPITX2が含まれます。これらの遺伝子の変異（しばしばAxenfeld-Rieger症候群に見られる）は、隅角異常や排出路の閉塞を引き起こします (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。稀なTEK/ANGPT1変異（発生時の液体チャネル形成に関与）も若年性緑内障を引き起こします (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

閉塞隅角緑内障の遺伝学はより複雑で明確ではありません。この病型は、特定の単一遺伝子よりも眼の形状（前房が浅いなど）に依存する傾向があります。いくつかの研究では、眼の発達や結合組織に影響を与える重要な遺伝子変異（例：MFRP、MMP9、HGF、NOS3、およびHSPA1A/HSP70の変異が一部の集団で閉塞隅角緑内障と関連付けられています）が発見されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。実際には、閉塞隅角緑内障は遺伝性の眼の解剖学的構造や人種（下記参照）のために家族内で集中して発生することがよくあります。

特定の遺伝子が見つからなくても、親や兄弟に緑内障の既往がある場合、自分自身の発症リスクは大幅に高まります。例えば、緑内障患者の一親等親族は、家族歴のない人々の2～3%と比較して、生涯で約22%のリスクがありました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは、家族的要因（遺伝子と共有される環境）が定量的に強力なリスク要因であることを示しています。

その他のリスク要因

• 年齢： 緑内障のリスクは加齢とともに上昇し、特に40～50歳以降に顕著です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
• 民族性： アフリカ系の人々は開放隅角緑内障の罹患率が高く、東アジア人やイヌイットは閉塞隅角緑内障のリスクがはるかに高くなります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。(例えば、高齢の東アジア系集団では閉塞隅角緑内障の発生率が不均衡に高いです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov))。
• 屈折異常： 遠視は眼の前後長を短くし、隅角を隠すことで（閉塞隅角緑内障のリスクを高めます）、一方、強度近視は視神経線維を伸ばし、開放隅角緑内障のリスクを高めます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
• 薄い角膜： 中心角膜が薄いと、真のIOPが過小評価され、視神経の脆弱性が高いことと関連があるようです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
• 糖尿病： 糖尿病患者は開放隅角緑内障のリスクがわずかに高い可能性があります。高血糖が神経線維を損傷に敏感にする可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。(証拠は様々ですが、いくつかのメタアナリシスでは糖尿病患者の緑内障罹患率が高いことを示しています。)
• 慢性的なコルチコステロイドの使用： ステロイド点眼薬や全身性ステロイドはしばしばIOPを上昇させ、続発性開放隅角緑内障を引き起こします (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ぶどう膜炎や喘息のためにステロイドを服用している個人の約3分の1は、危険なIOPの急上昇を伴うステロイド反応者となる可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。
• 眼の損傷： 外傷は排出隅角に瘢痕や裂傷を引き起こし（例：隅角後退）、数ヶ月から数年後に緑内障につながることがあります (www.ncbi.nlm.nih.gov)。スポーツや事故による鈍的外傷であっても、貴重な流出構造が修復不能な損傷を受ける可能性があるため、緑内障のリスクを伴います (www.ncbi.nlm.nih.gov)。
• 炎症性疾患： 慢性ぶどう膜炎（虹彩または毛様体の炎症）は、しばしばIOPの上昇を引き起こします。炎症細胞や老廃物が線維柱帯を詰まらせることがあり、瘢痕形成により隅角を塞ぐ粘着性の虹彩癒着が生じることがあります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。実際、あるレビューではぶどう膜炎患者の約20%が緑内障を発症し (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、ぶどう膜炎眼の最大3分の1がステロイド治療により眼圧上昇をきたすことが判明しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。自己免疫疾患（サルコイドーシス、若年性関節炎など）も同様に、慢性の眼の炎症を介して緑内障のリスクを高めます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

これらのリスク要因を組み合わせることで、医師はハイリスク患者を特定しやすくなります。例えば、高齢で緑内障の強い家族歴があり、高血圧の問題があり、角膜が薄い人は、現在のIOPが境界域に見えても、非常に綿密にモニタリングされるでしょう。

脳と身体の関連：神経変性疾患としての緑内障

新しい研究では、緑内障は単なる「高眼圧」だけでなく、複雑な神経変性疾患であることが示唆されています。主な発見は以下の通りです。

• 酸化ストレス： 緑内障患者の網膜および排出組織では、活性酸素による損傷の証拠が示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。過剰なフリーラジカル（ROS）は網膜神経節細胞を損傷し、線維柱帯を硬化させることさえあり (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、房水流出抵抗を高めます。食事中の抗酸化栄養素の不足は、集団研究において緑内障リスクの高さと関連付けられています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

• ミトコンドリア機能不全： 視神経の神経細胞は高エネルギーを消費するため、ミトコンドリアの健康が極めて重要です。緑内障患者のRGC（網膜神経節細胞）は、炎症や細胞死を引き起こす損傷関連のミトコンドリアシグナルを示すことがよくあります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例えば、OPTNまたはTBK1変異によるミトファジー（古いミトコンドリアの細胞内リサイクル）の欠陥は、RGCを直接損傷する可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

• 神経炎症： 緑内障では、網膜のサポート細胞（グリア細胞）が慢性的に活性化し、サイトカインや神経細胞を死滅させる有害物質を放出します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ミクログリアやアストロサイトの活性化は、現在では神経損傷の副産物ではなく、初期段階と見なされています。本質的に、低レベルの自己免疫様プロセスが視神経の損傷を悪化させる可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

• 腸と眼の免疫軸： 遠隔のシステムも役割を果たす可能性があります。2024年の研究では、緑内障患者が眼の神経を攻撃するように免疫システムを準備させる可能性のある、腸内マイクロバイオームの明確な変化を持っていることが発見されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。腸由来のT細胞が網膜抗原と交差反応する可能性があり（いわゆる「腸-網膜軸」）、腸の健康と免疫が緑内障の発症に影響することを示唆しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

要するに、科学者たちは現在、緑内障をアルツハイマー病のような疾患と同種のものと見なしており、眼の「配管の問題」だけでなく、代謝的、免疫的、加齢関連の要因が関与していると考えています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

緑内障のサブタイプ：異なる眼における異なる誘因

• 原発開放隅角緑内障（POAG）： 最も一般的な病型です。隅角は開放されていますが、線維柱帯の機能が低下しています。原因としては、遺伝性の線維柱帯の問題（例：MYOC遺伝子）や上記の危険因子が挙げられます。黒人やヒスパニック系の人々、高齢者が特に罹患しやすいです。POAGは通常、初期症状が軽度でゆっくりと進行します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

• 原発閉塞隅角緑内障（PACG）： このタイプでは、虹彩が排出隅角に押し付けられたり引き寄せられたりして、房水の流出が突然遮断されます。これにより、急性高眼圧発作（眼の痛み、光輪視、嘔吐）や慢性的な損傷が生じることがあります。素因となるのは解剖学的特徴で、前後長が短く、水晶体が厚く、前房が浅い遠視眼に見られます。東アジア人やイヌイットの集団では、PACGの罹患率がはるかに高いです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。眼のサイズや発達に影響する遺伝子（例：小眼球症におけるMFRP、COL11A1、CYP1B1変異）が関与しているとされており (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、眼の形状の遺伝的性質を反映しています。

• 正常眼圧緑内障： しばしばPOAGのサブセットと見なされますが、IOPは常に正常範囲内です。前述の通り、NTGは眼圧以外の原因、すなわち血流の問題、自己免疫、またはCSF圧の問題に起因する可能性が高いです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。患者は高齢であることが多く、血管疾患や片頭痛を抱えている場合があり、視神経は平均的な眼圧下でも特に感受性が高いように見えることがあります。

• 続発性緑内障： これは、他の眼疾患が緑内障を引き起こす場合です。一般的な例としては、ぶどう膜炎性緑内障（炎症によるもの） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、ステロイド誘発性緑内障 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、外傷誘発性緑内障 (www.ncbi.nlm.nih.gov) などがあります。各続発性サブタイプは、その誘因のメカニズムに従います。例えば、外傷後の隅角後退緑内障、糖尿病後の血管新生緑内障（新しい血管が隅角をブロックする）などです。原因（炎症、ステロイド、損傷）を知ることが治療の鍵となります。

• 先天性および若年性緑内障： これらは乳幼児または幼少期に発症します。排出隅角の発生異常が原因です。遺伝的要因が主要な役割を果たし、CYP1B1変異が真の先天性緑内障の多くの症例を引き起こし、この疾患はしばしば常染色体劣性遺伝です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。FOXC1またはPITX2変異による症候群性の症例（Axenfeld-Rieger症候群、無虹彩症）も早期の緑内障につながります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。小児緑内障の家族歴がある場合、新生児のリスクが著しく高まるため、影響を受けた子供の兄弟姉妹は非常に早期にスクリーニングされます。

結論

緑内障は様々なメカニズムによって引き起こされます。房水排出の閉塞による高眼圧が最も一般的な原因ですが、視神経損傷は血流不良、免疫要因、遺伝的感受性によっても引き起こされることがあります。緑内障のリスクは、高齢者、特定の人種の人々、家族歴のある人、または特定の遺伝子変異を持つ人々で高くなります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。新たな証拠は、緑内障を、単なる眼の配管の問題ではなく、酸化ストレス、炎症、さらには腸内マイクロバイオームが疾患に寄与する神経変性疾患として捉えています。分子経路から全身的な影響まで、これらの原因を理解することは、医師が高リスク患者を特定し、眼圧降下以外の新しい治療法へと導くのに役立ちます。リスクのある個人（家族歴のある人、ステロイド治療中の患者、解剖学的リスクのある人）の綿密なスクリーニングと、IOPおよび全身の健康管理を組み合わせることで、この「忍び寄る視力の泥棒」を防ぐ最善の機会が得られます。