緑内障におけるサブスタンスP、痛み、および神経炎症

緑内障におけるサブスタンスP、痛み、および神経炎症

緑内障は、視神経を損傷し、視力喪失につながる可能性のある慢性的な眼疾患です。緑内障の多くの患者さんは、特に点眼薬を使用したり、手術を受けたりしている場合、眼の赤み、灼熱感、乾燥といった眼表面の不快感にも悩まされています。これらの症状は不快であるだけでなく、緑内障治療への adherence を困難にする可能性があります。研究者たちは、神経終末から放出される小さなタンパク質（神経ペプチド）であるサブスタンスPが、眼の痛みと炎症に重要な役割を果たしていることを発見しました。サブスタンスPがどのように作用するかを理解することは、これらの症状の治療に役立つかもしれません。本記事では、眼の炎症と痛みにおけるサブスタンスPの役割、それが緑内障患者にとってなぜ重要なのか、そしてこの経路を遮断する薬剤に関する研究が何を教えてくれるのかを説明します。重要なことに、私たちは症状の緩和（乾燥や痛みの軽減など）と視力の保護（緑内障における神経損傷の進行抑制）を区別して論じます。

サブスタンスPと神経炎症

サブスタンスP (SP) は、神経細胞によって作られるシグナル伝達分子です。神経が刺激されたり損傷したりすると、サブスタンスPが周囲の組織に放出されます。サブスタンスPは、近くの細胞にあるその受容体（ニューロキニン-1受容体、またはNK1R）に結合します。これにより、いくつかの効果が引き起こされます。組織内の血管が拡張して透過性が増し、免疫細胞（白血球など）が動員され、炎症性化学物質（サイトカイン）が放出されます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。簡単に言えば、サブスタンスPは身体に「ここで何かがおかしい。助けを送れ！」と伝えているのです。このプロセスは神経原性炎症と呼ばれます。これは感染症と戦ったり、損傷を治癒させたりするのに役立ちますが、赤み、腫れ、痛みも引き起こします。例えば、角膜（眼の透明な前面）では、サブスタンスPが血管を拡張させ、免疫細胞を呼び込みます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。また、痛みを脳に伝える神経線維（AδおよびC線維）に作用することで、痛み信号を直接増幅します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

角膜は体内で最も神経が密集している組織の一つであるため、多くのサブスタンスPを産生し、それに反応することができます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。通常、少量のSPは涙の産生や瞬目反射を調節するのに役立ちます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。しかし、損傷や慢性的な刺激（アレルギーやドライアイなど）の後には、SPレベルが急上昇することがあります。高濃度のSPは、角膜と結膜（眼の白い部分）をはるかに敏感にし、炎症を引き起こす可能性があります。実験では、SPの作用を遮断すると炎症が強く軽減されます。SP受容体を欠損する神経では免疫細胞の到達が少なく、SP自体を欠損するマウスでは腫れが少ないことが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。言い換えれば、サブスタンスPは眼の炎症と痛みを増加させるのです。

緑内障と眼の不快感におけるサブスタンスPの重要性

緑内障自体は、眼の奥（網膜）にある網膜神経節細胞（RGC）の喪失を特徴とする疾患です。しかし、緑内障患者の多くは、視力とは無関係な眼表面症状（乾燥、灼熱感、痛み、眼の赤み）を経験します。これらはしばしば点眼薬の防腐剤や手術による炎症に起因し、サブスタンスPが関与している可能性があります。例えば、刺激の強い点眼薬や眼表面の異物は、角膜神経にSPの放出を増やさせ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、これが炎症と痛みを増悪させます。研究によると、眼表面に炎症があると、三叉神経（眼を感知する神経）がより多くのサブスタンスPを発現し始めることが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは悪循環を生み出します。乾燥した眼や損傷した眼はSPを産生し、SPはさらなる炎症と神経の過敏化を引き起こし、その結果、不快感と涙液不安定性が増大します。

緑内障患者にとって、眼の不快感の増加は生活の質を低下させ、治療 adherence を損なう可能性があります。コンタクトレンズの装用や手術は一時的に眼のSPレベルを上昇させるだけでなく、緑内障治療薬（特に塩化ベンザルコニウムを含むもの）も眼表面を刺激します。眼の痛みや赤みを助長することで、SPは緑内障治療をより負担の大きいものにする可能性があります。したがって、この神経炎症に対処することは症状を緩和し、快適性を向上させる可能性があります。

一方で、緑内障は本質的に視神経と視力を保護することに関わる疾患です。新たな研究は、サブスタンスPが網膜においても役割を果たしており、ニューロンと血管の健康維持に実際に役立つ可能性があることを示唆しています。例えば、あるマウスの網膜研究では、サブスタンスPを加えることが網膜神経節細胞を実験的損傷（興奮毒性損傷）から保護し、血液網膜関門の密閉を助けることがわかりました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。この状況では、SPは細胞死を減少させ、網膜血管の漏出を防ぎました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの発見は、SPの作用が文脈依存的であることを示唆しています。眼の前面では、SPは炎症と痛みを引き起こす傾向がありますが、眼の奥では、SPは細胞の生存をサポートする可能性があります。

この違いは重要な点を浮き彫りにします。眼の痛み（症状）を治療することと、疾患（緑内障）を治療することは同じではありません。抗炎症性点眼薬やNK1受容体遮断薬のような多くの治療法は、痛みや赤みを和らげることはできますが、眼圧を直接下げたり、視神経の損傷を止めたりすることはありません。逆に、緑内障手術や薬剤で眼圧を下げることは視力を維持しますが、表面の不快感を和らげないかもしれません。将来の治療法は、有害な炎症を鎮めて症状を緩和すると同時に、網膜細胞を保護して視力を維持するという両方の側面に対処する必要があります。

サブスタンスPの調節：眼疾患における研究

研究者たちは、主にNK1R拮抗薬を用いて、眼疾患におけるサブスタンスPシグナル伝達を遮断する様々な方法をテストしてきました。ほとんどの研究はまだ実験段階（動物実験および初期のヒト症例）ですが、症状緩和に対する結果は有望です。

前臨床試験（動物モデル）

• ドライアイと角膜痛： 最近のマウス研究では、眼を乾燥させることでドライアイを誘発し、NK1R遮断薬（L-733,060、研究用薬剤）を点眼薬としてテストしました。L-733,060を投与されたマウスは、痛みが大幅に軽減され（高張食塩水で拭くことで測定）、まぶたの開閉がより正常になりました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。彼らの角膜はサブスタンスPレベルが低く、より健康な神経を持っていました。実際、治療群では角膜神経線維が維持されていましたが、未治療のマウスは炎症により神経を失っていました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは、ドライアイでSPを遮断することが、痛みを軽減し、神経の解剖学的構造を保護できることを示しています（主要評価項目は、疼痛行動、SP量、神経密度でした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)）。

• ニューロキニン-1拮抗薬（動物実験）： 研究者たちは、FDA承認のNK1遮断薬（化学療法の吐き気止めに使用）を潜在的な点眼薬として研究してきました。例えば、急性角膜痛のマウスモデルでNK1Rを鼻腔内から遮断（局所ホスアプレピタント点眼薬）すると、疼痛行動が大幅に減少しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ある実験では、単一のホスアプレピタント点眼薬（1〜5％濃度）が、マウスの塩誘発性眼痛をほぼ完全に止めました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。低用量（0.2％）でも、数日間繰り返し使用することで痛みが軽減されました。ホスアプレピタントはまた、涙液と炎症を起こした角膜のサブスタンスPレベルを低下させ、免疫細胞の浸潤を減少させました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。別の研究では、毒性ドライアイのマウスモデルでアプレピタント製剤（2種類のゲル）を使用しました。局所アプレピタントは、人工涙液やステロイド点眼薬と比較して、角膜染色（上皮損傷の減少）と拭き取りによる痛みを減少させました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。角膜の感受性と神経密度を改善し、表面の白血球を減少させました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。要するに、動物の眼において、L-733,060、ホスアプレピタント、またはアプレピタントなどの薬剤でSP受容体（NK1R）を遮断すると、眼の痛み、炎症、神経損傷の症状が継続的に軽減されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。

• サブスタンスPの網膜への影響： 前述の通り、いくつかの研究室での研究では、網膜細胞の生存率をテストするためにサブスタンスPを硝子体腔に注入しました。これらのケースでは、SPは保護的に作用し、ストレス下での網膜神経節細胞の死を減少させました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは、網膜においてSPが有益な神経保護シグナル伝達を持つ可能性があることを示唆しています。しかし、NK1遮断薬が緑内障自体に有効であるかをテストした研究はまだありません。現在の緑内障治療はすべて眼圧下降に焦点を当てており、SP調節の研究は今のところ表面痛または網膜モデルに関するものです。

臨床経験（ヒト）

眼疾患に対するSP遮断薬のヒトでの経験は非常に限られています。いくつかの症例報告や小規模な試験が初期の兆候を示しています。

• ホスアプレピタントの症例シリーズ（3例）： イタリアの眼科研究者らは、通常の治療にもかかわらず慢性的な重度の眼痛を抱える3人の患者を報告しました。これらの患者は炎症性表面疾患（緑内障自体ではない）を患っており、ホスアプレピタント点眼薬を数週間にわたって投与されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。1人の患者は低用量（0.01%）の点眼薬を、2人は高用量（1%）の点眼薬を1日2回、3〜4週間使用しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。痛みは視覚アナログ尺度（VAS）とドライアイアンケート（OSDI）で測定されました。3人すべての患者は、治療開始後わずか1週間で痛みが大幅に減少したと報告しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。医師はまた、角膜表面の損傷の治癒と赤みの減少を認めました。重要なことに、いずれの患者も副作用や眼圧の変化はなかったと報告されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。治療を中止すると痛みは徐々に再発し、再治療により再び改善しました。この小規模な報告は、局所ホスアプレピタントがヒトの眼の痛みと炎症を強力に緩和できることを示唆しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

• 視覚科学翻訳研究（前臨床）： 塩化ベンザルコニウムを用いた前臨床ドライアイモデルで、研究者たちは2種類の実験的アプレピタントゲル製剤をテストしました。1つの製剤（X1）は、基剤やステロイド点眼薬よりも有意に優れた効果を示しました。治療されたマウスにおいて、角膜染色と痛みを軽減し、神経感受性と密度を改善しました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。（この研究はまだヒトデータはありませんが、SP遮断薬がより現実的なドライアイの状況でどのように機能するかを示しています。）

• 眼表面痛の概要（レビュー）： Lasagni Vitarらがまとめたレビューでは、SPの阻害が「複数のラボモデルで角膜痛、炎症、および新生血管形成を強力に阻害する」と要約しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。SPレベルは、重度の眼炎症を持つ患者の涙液で上昇することが知られています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの著者らは、ホスアプレピタント（ブランド名 Emend、承認された制吐剤）が「点眼薬として容易に製剤化できる」 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) と指摘し、新しい眼痛治療薬になる可能性があると述べています。

全体として、これらの研究における主要評価項目は以下の通りです。

• 疼痛測定： 動物における行動テスト（例：刺激後の眼の拭き取り）および患者の疼痛スケール（VASまたはアンケート）による緩和の定量化。
• 眼表面徴候： 角膜フルオレセイン染色（損傷の確認）、赤み、および免疫細胞の生検。
• 角膜感受性と神経： 患者におけるコシェ・ボネエステシオメトリー、および動物における共焦点顕微鏡による神経密度。
• 涙液/SPレベル： 神経原性活動の尺度としての涙液または三叉神経節におけるサブスタンスP濃度。
• 視覚転帰： 緑内障の文脈では、視野または網膜神経線維層の変化が究極の評価項目となりますが、SP療法に関するそのようなデータはまだ存在しません。

これらの眼に特化した研究すべてにおける一般的な投与経路は局所点眼薬です。例えば、マウスはNK1拮抗薬の少量を角膜に直接投与されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ヒトの症例シリーズでは、点眼薬ボトルが使用されました。試験された濃度は広範囲に及び、動物モデルでは0.1 mg/mLから50 mg/mLまで様々でした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。（参考までに、10 mg/mLは1%、0.1 mg/mLは0.01%です。）製剤の詳細はまだ実験段階です。ある研究ではゲル（ヒアルロン酸中のアプレピタント）を使用し、他の研究では溶液を使用しました。点眼薬は通常、モデルと重症度に応じて、1日に1回から数回、数日から数週間にわたって投与されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

症状の緩和 vs. 視力の保護

対症療法と神経保護の違いを理解することは極めて重要です。SP遮断薬が眼の痛みや赤みを軽減するように、症状を緩和する物質は、快適さと生活の質を大いに向上させることができます。この種の治療法は、痛み信号や炎症を直接中断するため、しばしば迅速に作用します。実際、上記のすべての研究は、疼痛スコアと表面治癒の迅速な改善を示しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。患者にとって、これはより快適に感じ、点眼薬の使用を改善し、持続的な刺激による副作用が少なくなることを意味します。

しかし、症状の緩和は自動的に視神経を保護したり、緑内障の進行を遅らせたりするものではありません。緑内障は高眼圧や他の神経変性プロセスによって引き起こされます。標準的なアプローチは、視力を保護することが証明されている眼圧下降（点眼薬、レーザー、または手術による）です。サブスタンスPのみを遮断する薬剤は、眼内圧や神経節細胞の代謝を変化させません。同様に、NK1R拮抗薬は眼の奥の炎症を軽減する可能性はありますが（理論上）、それが視野を維持できることを示したヒトでの臨床試験はまだありません。まとめると、現在のSP標的治療は、快適性向上療法（潤滑性点眼薬や弱いステロイドのように）とみなすべきであり、緑内障の治癒とは異なります。

もちろん、緑内障の神経保護に関する研究は活発に行われています（例：NMDA遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、抗酸化剤など (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)）が、臨床では眼圧コントロール以外に証明されたものはありません。将来、緑内障のためのSPベースの治療法が登場する場合、それが症状を緩和するだけでなく、神経喪失の進行を遅らせることを示す厳格な臨床試験が必要となるでしょう。今のところ、我々は期待値を管理する必要があります。サブスタンスPを遮断することは、眼をより快適にし、眼表面の炎症を軽減できますが (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、視力を保護する緑内障治療の代替にはなりません。

安全性と規制状況

ホスアプレピタント（静脈内投与）とアプレピタント（経口投与）は、化学療法患者の吐き気を予防するための薬剤として、すでにFDA承認されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの既知の全身性副作用は軽度（例：疲労、便秘）であり、主に脳の嘔吐中枢に作用します。重要なことに、これらは眼科疾患向けには承認されていません。現在の眼への使用は実験的または適応外使用です。

幸いなことに、眼科用途に関する限られた研究では、これまでのところ良好な安全性が報告されています。ヒトの症例シリーズでは、患者はホスアプレピタント点眼薬を数週間にわたって毎日使用しましたが、副作用は報告されていません (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。彼らの眼圧は正常に保たれ、毒性の兆候もありませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。動物実験でも、試験された用量で有害作用は認められませんでした。SP遮断薬は神経と免疫系に作用するため、理論的には涙の産生や角膜の治癒に影響を与える可能性が懸念されますが、限られたデータではこれらは確認されていません。

局所製剤は、長期使用のためにpHバランスが整っており、防腐剤フリーである必要があります。現在、点眼薬としては低分子の研究用製剤しか存在しません。まだどの製薬会社もSP遮断点眼薬製品を発売していません。しかし、特許は出願されており、研究は進んでいます。ホスアプレピタントとアプレピタントはすでに承認された薬剤であるため、点眼薬として用途変更することは、まったく新しい薬剤を開発するよりも迅速に進む可能性があります。将来の点眼薬も、安全性と有効性のために臨床試験が必要となるでしょう。それまでは、これらの治療法は研究段階に留まります。

NK1拮抗薬以外にも、サブスタンスPを分解する酵素（中性エンドペプチダーゼ）を使用したり、それに対する抗体を設計したりする方法がありますが、そのようなアプローチはまだ眼科研究には至っていません。今のところ、ニューロキニン-1受容体遮断薬（アプレピタント/ホスアプレピタントなど）が主な研究戦略となっています。

結論

サブスタンスPは、眼における自然な痛みと炎症のシグナル伝達分子です。過剰に産生されると、神経過敏症や腫れを引き起こし、眼の不快感に寄与します。眼表面疾患が一般的な緑内障患者において、サブスタンスPを遮断することは、痛み、灼熱感、赤みといった症状を緩和するのに役立ちます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ドライアイモデルにおける前臨床研究および少数のヒト報告は、局所NK1受容体拮抗薬（サブスタンスPを遮断する薬剤）が、明らかな副作用なしに眼の痛みと炎症を大幅に軽減できることを示唆しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

しかし、重要な区別があります。痛みや炎症の緩和は緑内障の治療とは同義ではありません。緑内障で視力を保護するということは、網膜神経節細胞を維持し、眼圧をコントロールすることです。サブスタンスP遮断薬がこれらの長期的な転帰に影響を与えることは示されていません。これらは、快適さと眼表面の健康を改善するための補助療法として最もよく見なされます。

将来的には、視力を保護し、眼の調子を良くする両方の治療法が期待されます。今のところ、眼科医は視力を保護するための主要な緑内障治療を継続し、患者の快適さと生活の質を向上させる方法として、SP関連の新興療法を検討すべきです。患者は常に新しい治療法について医師と相談すべきであり、現在、眼科用のSP遮断薬はまだ実験段階です。

情報源： 眼疾患と痛みにおけるサブスタンスPに関する研究論文およびレビュー (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) がこれらの点を裏付けています。