緑内障におけるIOP非依存性神経保護のための2024年〜2025年のパイプライン

はじめに

緑内障は、網膜神経節細胞（RGC）—眼から脳へ視覚信号を伝える神経細胞—を損傷し、不可逆的な視力喪失につながる一般的な眼疾患です。ほとんどの治療法は、眼圧（眼内圧またはIOP）を下げることに焦点を当てており、これは多くの患者で損傷の進行を遅らせることは確かです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。しかし、多くの緑内障患者は、IOPが正常または十分に管理されているにもかかわらず視力を失います。このため、他のストレス因子を標的とすることでRGCを直接生き永らえさせる治療法であるIOP非依存性神経保護への関心が高まっています。緑内障におけるRGCの長期的な損傷は、眼圧だけでなく、血流不全、脳内化学物質による過剰な興奮（興奮毒性）、および酸化ストレス（細胞内の損傷分子）にも関連しているとされています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。開発中の新しい治療法は、細胞のミトコンドリア（RGCの「発電所」）の安定化、神経栄養因子（成長シグナル）の供給、炎症の抑制、過活動な免疫細胞（ミクログリア）の鎮静化など、いくつかの戦略を通じてRGCを保護しようと努めています。以下に、これらのカテゴリーにおける主要な後期段階の候補薬をレビューし、そのメカニズムと治験の進捗状況を説明し、現代の治験デザインとバイオマーカーが、過去の失望を経てついに成功をもたらす可能性について議論します。

ミトコンドリア安定化剤

RGCは非常に高いエネルギー需要を持っています。RGC内のミトコンドリアはATP（エネルギー）を産生しますが、有害なフリーラジカルも生成する可能性があります。ミトコンドリアを安定化させ、健康な代謝を促進する薬剤や栄養素が主要な焦点となっています。例えば、ニコチンアミド（ビタミンB3）は、エネルギー産生を促進する補因子であるNAD^+の前駆体です。緑内障モデルにおいて、高用量のニコチンアミドはRGCを強力に保護しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これにより大規模なヒト治験が実施されることになり、2022年に開始された英国主導の研究では、ニコチンアミドが視力喪失を遅らせるかどうかを検証するため、約500人の患者を4年間追跡する予定です (www.ucl.ac.uk)。この治験では、血球中のミトコンドリアの「パワー」やその他のバイオマーカーも測定されます (www.ucl.ac.uk)。高用量ニコチンアミドの初期の小規模治験では、一部の患者で視力改善が示唆されています (www.ucl.ac.uk)。その有望性にもかかわらず、ニコチンアミドは非常に高用量で顔面紅潮や吐き気を引き起こす可能性があるため、治験の安全性は厳密に監視されています。シチコリン（CDP-コリン）は、もう一つのミトコンドリア増強剤です。細胞膜の構築を助け、エネルギー代謝をサポートします。臨床研究（主に米国以外）では、シチコリン補給（経口滴下または錠剤）が緑内障の進行を遅らせたり、視機能を改善したりできると報告されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。実際、長期研究では、IOPとは独立して、治療を受けた患者は視野欠損が少なく、QOLが向上したことが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。シチコリンは忍容性が高く、点眼薬はすでにヨーロッパで緑内障治療薬として登録されています。（過去の失敗とは対照的に、専門家は今後より多くの国での正式な承認を期待しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。）

他のミトコンドリアアプローチは、初期/前臨床段階にあります。例えば、NDI1遺伝子治療（AAV-NDI1）は、ミトコンドリア呼吸を直接促進します。緑内障のマウスにおいて、AAV-NDI1を月に1回眼内注射することで、RGCを保護し、その電気的応答を改善しました (www.mdpi.com)。このアプローチは、ウイルスを使用して、RGCミトコンドリア内で作用する強力な酵母由来酵素を送達します。この技術を開発している企業（Vzarii Therapeutics）はヒト治験への移行を計画していますが、それはおそらく数年先になるでしょう。一方、コエンザイムQ10（CoQ10）やピルビン酸のような一般的なサプリメントも、フリーラジカルを捕捉し、ミトコンドリアをサポートすると考えられています。初期の研究ではRGC機能を助ける可能性が示唆されていますが、決定的な臨床試験はまだ保留中です。

神経栄養サポート

神経栄養因子は、神経細胞を「養い」、生かしておく天然のタンパク質です。緑内障では、これらの因子が脳から眼への輸送が障害されます。神経栄養シグナルを眼に直接送達することも別の戦略です。例えば、**遺伝子組み換え神経成長因子（rhNGF）**点眼薬が試験されています。最近の第1b相治験では、60人の緑内障患者が高用量のrhNGF点眼薬（またはプラセボ）を8週間投与されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。主要な目標は安全性と忍容性でした。朗報として、点眼薬による重篤な有害事象はなく、眼圧の急上昇や危険な視力変化もありませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。副作用は軽度（ほとんどが眼または眉の痛み）であり、治療を受けた患者のうち不快感のために点眼を中止したのは約7%に過ぎませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。有効性の面では、治療を受けた眼はプラセボと比較して、視野と神経層の厚さにおいてわずかながら非統計的な改善傾向を示しましたが、この小規模短期間の治験では統計的有意な効果は見られませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。著者らは、明確な効果を明らかにするためには、より多くの患者を対象とした長期研究が必要であると述べています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。それにもかかわらず、これらの結果は重要な一歩を示しています。成長因子点眼薬は安全であり、効果の可能性を示唆し、真の神経保護治験への道を開きました。

神経栄養シグナルを送達するための遺伝子治療も研究されています。ある革新的なアプローチでは、BDNF受容体（TrkB）の恒常的に活性なバージョンを遺伝子操作し、疾患のある眼における低いBDNFレベルをバイパスすることを目指しました (www.asgct.org) (www.asgct.org)。マウスでは、この改変受容体（F-iTrkB）を搭載した硝子体内AAVが、RGCの維持を助け、一部の軸索再生さえも刺激しました (www.asgct.org)。これらの遺伝子治療は非常に実験的であり、まだ動物モデルの段階ですが、眼内に直接神経栄養サポートを送達することが、いつの日かRGCの生存と神経修復を助ける可能性を示しています。CNTF（毛様体神経栄養因子）などの他の成長因子も試みられています。CNTFを放出する埋め込み型細胞カプセルは、初期治験で安全性が示されましたが、特に緑内障における有効性はまだ確立されていません (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

抗炎症およびミクログリア変調

慢性炎症は緑内障に寄与すると考えられています。特に、網膜の免疫細胞（ミクログリア）が過活動になり、RGCのシナプスを除去することで、細胞死を加速させることがあります。この分野の主要な治療法の一つは、補体タンパク質C1qを標的とする抗体の断片であるANX007です。C1qは体の自然免疫「タグ付け」システムの一部です。通常、ミクログリアによって除去されるべき弱いシナプスにマークを付けますが、緑内障では網膜シナプスに過剰なC1qが見られ、実験モデルではC1qを遺伝的に除去することでRGCが保護されることが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ANX007は、C1qの作用を阻害するために硝子体（眼内）に注射されます。

最近の第1相治験では、26人の緑内障患者でANX007が試験されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。単回および反復投与（2つの用量レベル）が行われました。結果は有望でした。重篤な有害事象はなく、注射による眼圧の有意な上昇もありませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。重要なことに、解析により、注射後4週間以内に房水（眼液）中のC1qレベルが検出不能なレベルまで低下し、完全な標的結合が示されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。要するに、ANX007は忍容性が高く、標的を効果的に飽和させ、さらなる研究を支持する結果となりました。現在、ANX007の月1回の注射が緑内障の進行を遅らせるかどうかを確認するための第II相治験が計画されています。

他の抗炎症アプローチも検討されています。例えば、広範な抗TNF治療（インフリキシマブなど）は視神経炎症モデルで試験され、ミノサイクリン（ミクログリアを鎮静化する抗生物質）のような小分子薬はげっ歯類で混合した結果を示しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これまでのところ、強力なミクログリア阻害剤はヒトの緑内障治験で大きく進展していません。しかし、補体阻害剤は、ミクログリアの概念を薬剤に転換する具体的な例です。

過去の治験が失敗した理由—そして何が変わりつつあるのか

緊急の必要性があるため、数十年前にはいくつかの神経保護治験が試みられました。特にメマンチンと高用量ブリモニジンが注目されましたが、これらは否定的または決定的な結果が得られませんでした。過活動なNMDA受容体を阻害するアルツハイマー病治療薬であるメマンチンは、動物実験で大きな期待を寄せられました。実際、2つの大規模な4年間の治験では、2,298人の緑内障患者がメマンチン錠剤を服用しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。残念ながら、この薬はプラセボと比較して視力喪失の進行を遅らせる効果はありませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの失敗は、一時的に神経保護への熱意を冷めさせました。専門家はいくつかの理由を指摘しています。緑内障はゆっくりと多様に進行するため、通常の治験期間ではわずかな効果を検出することが困難です。また、使用される評価指標（標準的な視野検査や視神経乳頭検査）はノイズが多く、微妙な神経保護効果を見逃す可能性があります。

今日の治験はより洗練されています。研究者たちは、眼圧や視野だけでなく、複数の構造的および機能的なエンドポイントを使用しています。例えば、多くの研究では現在、網膜神経線維厚のOCT測定、パターン網膜電図（PERG）または明所性陰性応答（RGC機能の電気的検査）、およびその他のバイオマーカーが含まれており、早期の変化を捉えることを目指しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。注目すべき技術の一つにDARC（アポトーシス網膜細胞検出）があります。これは蛍光マーカー（アネキシンA5）を用いて、生きた患者の死につつあるRGCを画像化します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。まだ日常的に使用されているわけではありませんが、治験ではDARCが薬剤効果の早期シグナルとして検討されています。要するに、高度な画像診断と電気生理学を組み合わせることで、新しい治験は神経保護効果をより早く、より少数の患者群で確認できることを期待しています。

承認までの現実的なタイムライン

現在のパイプラインを考慮すると、2025年までにIOP非依存性神経保護薬が全面的に承認される可能性は低いでしょう。多くの候補薬は、まだ治験の中期または後期段階に達したばかりです。例えば、ニコチンアミド（ビタミンB3）の治験は2022年に開始され、4年間実施されるため (www.ucl.ac.uk)、結果が判明するのは2020年代半ばまでかかるでしょう。それらの結果が非常に肯定的であれば、規制当局への申請が続き、承認は2020年代後半にずれ込む可能性が高いです。シチコリンやCoQ10のようなサプリメントは、一部で適応外使用されていますが、緑内障に対する正式なFDA承認はまだありません。しかし、ヨーロッパでの広範な登録 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) は、米国が将来のガイドラインでこれらを採用する可能性を示唆しています。NGFや補体抗体のような生物学的治療薬は、より長い道のりをたどります。rhNGF点眼薬は、肯定的な安全性シグナルが出た後、より大規模な第II/III相治験が必要となるでしょう (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。また、ANX007はFDAの審査を受ける前に、実際に緑内障の進行を遅らせることを（第II相で）証明しなければなりません。遺伝子治療（例：AAV-NDI1またはF-iTrkB）は、ヒトでの試験が行われるまでに10年以上かかる可能性があります。

要約すると、研究者たちは慎重ながらも楽観的です。現在のパイプラインは、より洗練された治験デザインとより良い画像診断/バイオマーカーを用いて、複数の緑内障経路を標的としています。今後の治験で、OCTの薄化やRGC機能の改善といった早期エンドポイントが向上すれば、専門的な神経保護治療が現実のものとなるかもしれません。それまでは、患者は確立されたIOP低下治療を続けるべきであり、医師と患者は（ビタミンB3やシチコリンのような）安全なサプリメントの適応外使用について、個々のケースに基づいて話し合うことができます。革新の新たなペースは、今後5～10年で眼圧コントロールを超えて視力を守る新しい治療法が出現するという希望を与えています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

**結論：**眼圧を変えずに緑内障の視神経を保護することは、長らく「聖杯」とされてきました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。最近の緑内障パイプラインには、ミトコンドリアブースター（ビタミンB3、シチコリン）から成長因子（NGF様点眼薬）、免疫調節剤（補体阻害剤）まで、RGCの生存を直接支援することを目的とした有望なアプローチが含まれています。初期の治験では、過去の挫折から学び、安全性とバイオマーカーエンドポイントを重視しています。IOP非依存性の根本治療が間近に迫っているわけではありませんが、粘り強い研究とスマートな治験デザイン（新しい画像診断ツールを伴う）により、この10年以内にFDA承認の神経保護治療が臨床現場に導入される可能性があります。