緑内障に対する脳刺激：tDCS、TMS、および視覚野の変調

はじめに

緑内障は、視神経を損傷し、周辺視野の喪失を引き起こす眼疾患です。一度損傷が発生すると、従来の治療法（眼圧を下げるなど）では失われた視力を回復できません。したがって、研究者たちは非侵襲的脳刺激が残存する視力の改善に役立つかどうかを探求してきました。一般的な2つの方法は、**経頭蓋直流電気刺激（tDCS）と経頭蓋磁気刺激（TMS）**です。これらは頭皮に弱い電気または磁気パルスを適用し、脳の活動を変調させます。小規模な研究では、緑内障患者に対してこれらの技術を試し、視覚処理（コントラスト感度、視野欠損など）が向上するかどうかを検証しました。我々はこれらの予備的および対照試験をレビューし、電極またはコイルの配置、刺激設定、測定された視力改善、およびその改善が持続した期間について言及します。また、考えられるメカニズム（脳の可塑性を高めることや神経「ノイズ」を低減することなど）や、良好なシャム対照研究デザインの重要性（練習効果やプラセボ効果が改善を模倣する可能性があるため）についても議論します。

脳刺激技術

tDCSは、頭皮上の電極を介して印加される穏やかな直流電流を使用します。極性に応じて、皮質興奮性を増加（陽極）または減少（陰極）させることができます。通常、1つの電極は標的となる脳領域（しばしば後頭部の視覚野）に配置され、もう1つの電極（参照電極）は別の場所（例：頬や額）に配置されます。治療セッションは通常、1～2mAで10～20分間続きます。TMSは、コイルを介して短い磁気パルスを使用し、下にある皮質に電流を誘発します。どちらの方法も多くの脳疾患に用いられており、視覚に関しては、視覚経路の可塑性を活用することで残存する視覚機能を「ブースト」することを目的としています。

緑内障におけるtDCS

緑内障の研究では、研究者たちは一般的に視覚野（後頭葉）を標的としてきました。最近の無作為化試験では、患者が2mAで20分間の陽極tDCS（a-tDCS）セッションを1回受けました。陽極はOz（正中後頭部）に、陰極は頬に置かれました。この1回のセッションで、シャムと比較して視野検出精度がわずかに改善しました（高分解能視野計で約3～5%の改善） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。多焦点視覚誘発電位（mfVEP）も、a-tDCS後にわずかに高い信号対ノイズ比と速い応答を示しました。これらの改善はシャムと比較して統計的に有意でしたが、その大きさは非常に小さく、ほぼ再検査変動の範囲内でした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。つまり、一部の検査で視力は改善しましたが、数パーセントに過ぎず、日常生活で気づかれるほどではないかもしれません。

セッションパラメータ: 典型的な予備研究では、後頭部（Oz）への1～2mAのa-tDCSを20分間1回行いました。ある研究では、代替波形（10Hzの交流tACS、ランダムノイズtRNS）もシャムと比較して試みられましたが、明確な効果を示したのはa-tDCSのみでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。20～30分を超える非常に高い強度や非常に長い期間を用いた研究はありません。

視覚成果: 測定された成果には、視野指標（例：視野計での検出精度や平均欠損）や、時にはコントラスト感度や視力などが含まれます。上記の試験では、a-tDCSが高分解能視野計検査で検出精度をわずかに向上させました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。標準自動視野計（平均欠損）や視力には大きな変化は示されませんでした。コントラスト感度は緑内障試験で常に測定されたわけではありませんが、他の眼疾患ではtDCSが一時的にコントラスト閾値を向上させることがあります。重要なことに、緑内障RCTでは、ごくわずかな改善は「臨床的に意味のあるものではないかもしれない」と指摘されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

効果の持続期間: これらの研究では、効果は刺激セッションの直前と直後にテストされました。この試験では、数時間以上の持続的な追跡調査は報告されておらず、1回のセッションからの利益がどのくらい持続するかは不明です。他の研究（一般的な視神経損傷における）では、刺激が終了すると、いかなる改善もしばしば数日から数週間で薄れることが示唆されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

TMSとその他のモダリティ

TMS: 現在のところ、緑内障に特化した**反復経頭蓋磁気刺激（rTMS）**の発表された試験はほとんどありません。TMSは視覚野ニューロンを興奮させることができ、盲目の個人でさえフォスフェン（光の点滅）を誘発するために実験的に使用されてきました。理論的には、rTMSは後頭葉に複数回適用され、皮質の興奮性を高め、残存する視力を潜在的に「露呈」させる可能性があります。しかし、緑内障における適切に管理された研究では、TMSによる明確な視力改善はまだ示されていません。（TMSを用いた視野研究のほとんどは、緑内障ではなく脳卒中関連の視力喪失に関するものです。）

代替電気刺激: いくつかの試験では、閉じたまぶたに電極を配置して網膜/視神経を刺激する経眼窩交流電気刺激（rtACS）が用いられてきました。これは主に脳ではなく眼を標的としていますが、脳モニタリングと組み合わされています。視神経損傷（多くの緑内障患者を含む）におけるrtACSの大規模な無作為化試験では、被験者は毎日50分間のセッションを10回受けました。実際の刺激群とシャム群の両方で、通常の検査で視野が改善しましたが、rtACS群で平均改善がわずかに大きくなりました（検出率中央値で約41.3% vs 29.3%増加） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。その差は主要評価項目で統計的有意性には達しませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。興味深いことに、2ヶ月後の追跡調査では、ある測定値（静的視野感度）でrtACSに有利な中程度の群間差が見られました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。言い換えれば、これはある程度の持続的な利益を示唆していますが、多くの改善はシャム群でも見られ、学習効果やプラセボ効果を示しています。著者らは、rtACSが脳の可塑性を促進することで「視力を部分的に回復させる」ようだと結論付けましたが (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、全体的な臨床的影響は軽微でした。

研究結果 – 改善と限界

研究全体を通して、視力におけるいかなる改善も一般的に控えめで短命でした。例えば、上記の経頭蓋試験では、コントラスト感度に大きな変化はなく、視野の改善もベースラインよりわずか数パーセントポイント高いだけでした。患者がこれほど小さな変化に気づくことは稀です。ほとんどの報告は刺激直後の改善を記述しており、長期的な持続性に関する証拠はほとんどありません。rtACS試験では、ある測定値で2ヶ月後に小さな視野改善が持続しましたが (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、他の多くの測定値は退行しました。1回セッションのtDCS効果も、反復セッションなしでは薄れると予想されます。

さらに、プラセボ効果は重要です。いくつかの研究では、シャム（不活性）刺激でも視力検査が改善することがわかりました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。そのため、大規模な試験ではシャム応答者で29%の改善が見られました。眼疾患全般における非侵襲的刺激に関する最近のレビューでは、小さな平均的な利益（視力、視野検出など）は、部分的にプラセボ効果や練習効果を反映している可能性があると結論付けられました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。言い換えれば、「活性」刺激はシャムをほんのわずかな差で上回ることが多く、時にはシャムによる改善も同程度でした。この不確実性は、初期の予備結果を慎重に解釈する必要があることを意味します。

考えられるメカニズム

もし脳刺激が本当に視力を向上させるなら、どのように機能するのでしょうか？1つの考えは皮質可塑性です。視覚野は、眼の損傷後、弱い経路を強化し、「バックアップ」回路を活性化する可能性があります。刺激は成長因子のレベルを増加させたり、神経伝達物質を変化させたりして、脳が適応しやすくする可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例えば、陽極tDCSはニューロンをわずかに脱分極させ、視覚野のシナプス可塑性を高める可能性があると考えられています。もう1つの考えはノイズ低減です。視覚が変性する際、眼からの残存信号は「神経ノイズ」に埋もれてしまう可能性があります。いくつかの研究（他の網膜疾患における）では、ノイズを低減することで知覚が迅速に改善することが示唆されています。例えば、増殖糖尿病性網膜症のある試験では、陰極tDCS（過活動なニューロンを抑制できる）を適用することで視覚タスクが改善しました。著者らは、tDCSがランダムな神経活動のレベルを低下させ、それによって実際の視覚信号を明確にした可能性が高いと提案しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。同様に、緑内障で残存する網膜神経節細胞がノイズを発生している場合、tDCSはそのノイズを「沈黙」させ、コントラストや視野感度を高めるのに役立つかもしれません。

一方、一部の効果は全く生理的なものではないかもしれません。刺激は覚醒度を高めたり、「何かが起こっている」というプラセボ感覚を増加させたりすることがあり、これにより検査成績が向上する可能性があります。実際、視神経刺激試験では、電流の多くが深部皮質ではなく、網膜と視神経を通過することが指摘されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの著者らは治療後に脳の同期性（視覚野の脳波リズム）の変化を主張していますが、非特異的な効果を排除することは困難です。これらの可能性を区別するために、将来の研究では脳測定（脳波やfMRIなど）と視力検査を組み合わせる必要があります。

将来の試験 – 厳密さの向上

これまでの控えめで混在した結果を考えると、将来の試験は慎重に設計される必要があります。主要な要素は次のとおりです。

• 無作為化シャム対照デザイン: すべての実際の刺激群には、感覚を模倣するシャム治療（例：短時間の電流ランプアップのみで、継続的な刺激なし）が必要です。患者と検査者の両方は盲検化されるべきです。これは学習効果とプラセボ効果を考慮するために不可欠です。
• 複数セッション: 1回セッションでは短命な効果しか得られません。神経可塑性の変化には繰り返しが必要なことが多いため、試験では反復セッション（例えば、1～2週間毎日など）をテストする必要があります。VIRON試験では、緑内障患者に対し、25分間のセッションを10回実施しています (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。
• 客観的成果: 自動視野計（平均欠損、全偏差）、コントラスト感度チャートなどの標準化された視力検査、さらには電気生理学（VEPや脳波）を副次的測定値として使用します。高分解能視野計は小さな変化を検出できますが、結果は通常の検査変動を超える必要があります。患者報告の視力アンケートを含めることで、現実世界への影響を評価できます。
• 追跡測定: 持続性を評価するため、最後の刺激から数週間後に視力を再検査すべきです。もし効果が持続するなら、追跡調査時の視野（または視力）はベースラインより優れているはずです。
• 神経画像/生理学: 機能的MRIや脳波と組み合わせることで、刺激後に脳の視覚ネットワークが変化するかどうかを示すことができます。例えば、治療前後に視覚刺激を提示しながらfMRIを実施したり、視覚野の安静時接続性を測定したりすることができます。これは、知覚の変化に神経相関があることを検証し、単なる検査練習と可塑性変化を区別するのに役立ちます。

このような厳密な試験は、脳刺激が緑内障に本当に役立つのか、それとも単にプラセボのような効果なのかを明確にするでしょう。それまでは、tDCSとTMSは有望な研究ツールではありますが、患者にとって未証明の治療法です。

結論

要約すると、緑内障における脳刺激の予備研究では、視野検査やコントラストタスクにおいてわずかな改善が報告されていますが、これらはシャム刺激で観察される改善と類似していることがよくあります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。最近の無作為化試験では、後頭部へのa-tDCSの1回セッションが、シャムよりも数パーセント高い検出精度しか生み出さないことがわかりました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。より大規模な視神経研究では、経眼窩電流を複数日間行った後にいくつかの視野改善が示されましたが、治療直後のシャムとの差は有意ではありませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの改善の報告された「持続性」は様々です。ある試験では、2ヶ月後のある測定値で実際の刺激がわずかに優れていることがわかりましたが (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、ほとんどの効果は持続しませんでした。

メカニズム的には、改善は真の神経可塑性変化（脳が残存する網膜信号をより有効に利用するために再配線すること） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、または単純に異常な神経ノイズの低減 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) を反映している可能性があります。あるいは、動機付けやプラセボ要因が一部の改善を説明するかもしれません。既存の証拠はまだ予備的なものです。将来の研究では、tDCSやTMSが緑内障患者に本当に役立つかどうかを明確に証明するために、客観的な測定と脳画像診断を用いた、適切に管理された反復セッション試験が必要です。