緑内障に対する電気刺激療法：信号増強か、真の神経再生か？

緑内障は、網膜神経節細胞の喪失と視神経の損傷によって特徴づけられる、不可逆的な視力喪失の主要な原因であり（世界中で7,000万人以上が罹患）、視力喪失の主要な原因となっています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。現在、唯一確立された治療法は、眼圧低下（IOP）によって損傷の進行を遅らせるものであり (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、失われた視力を実際に回復できる治療法はありません。この状況が、網膜ニューロンを保護または再生するための神経刺激療法への関心を高めています。研究されている主なアプローチは2つあります。経角膜電気刺激（TES、角膜電極を介して）と、経眼窩または経頭蓋交流電流刺激（ACS、目の近くの電極を介して）です。本記事では、緑内障におけるこれらの方法のシャム対照研究、その提案されるメカニズム、一般的な刺激パラメータ、および視力（視野とコントラスト感度）に観察される効果、ならびに安全性と利用可能性に関する実際的な問題について概説します。

電気刺激はどのように役立つのか？

実験的研究は、短時間の電流が神経の生存と可塑性を高めるいくつかの方法を示唆しています。効果の一つは神経栄養因子のアップレギュレーションです。刺激は網膜と視神経に、ニューロンを養う成長因子を産生するように促します。例えば、視神経損傷の動物モデルでは、TESまたはACSは、脳由来神経栄養因子（BDNF）、毛様体神経栄養因子（CNTF）、**インスリン様成長因子（IGF-1）**などの神経栄養因子のレベルを増加させます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。特にBDNFは網膜神経節細胞（RGC）の生存とシナプス可塑性にとって重要であるため、そのアップレギュレーションは機能不全に陥っているが生きている細胞を「再生」するのに役立つ可能性があります。ある研究では、損傷したラットに交流電流を適用すると、眼内のBDNFおよびCNTFが上昇しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

電気刺激はまた、抗アポトーシス（抗細胞死）シグナル伝達を引き起こすようです。TES後のげっ歯類網膜の遺伝子解析では、アポトーシス因子のダウンレギュレーションと細胞生存蛋白質のアップレギュレーションが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例えば、TESは網膜細胞におけるBcl-2（抗アポトーシス蛋白質）を増加させ、Bax（プロアポトーシス蛋白質）を減少させることができます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。実際的な観点から見ると、これらの分子の変化はニューロンの生存率の向上と相関しています。緑内障の損傷モデルでは、TES治療を受けた眼は、未治療の眼と比較して、損傷後1ヶ月で有意に多くのRGCが生存しており、抗炎症性IL-10レベルが高く、NF-κB活性が低かったことが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。言い換えれば、電気パルスは損傷性の炎症と細胞死経路を抑制し、RGCを保護するのに役立ちます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

最後に、電気刺激は皮質可塑性を活性化する可能性があります。緑内障は損傷した視神経からの脳への入力を奪いますが、一部の視覚経路は無傷のまま残っています（「残存視力」）。目にリズミカルな電流を送ることで、rtACSは視覚皮質における脳波（特にアルファ帯の振動）を同調させ、使用頻度の低い回路を再活性化させる可能性があります。ある対照試験では、研究著者らは10Hz ACSによる視力向上は、後頭皮質における「アルファ周波数の同調を介したニューロン同期とコヒーレントな振動活動の増加」に起因すると指摘しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。このようなニューロモジュレーションにヒントを得たアイデア（残存入力による脳の接続性を高めること）は活発に研究されていますが、緑内障患者における証拠は間接的なものにとどまっています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

要約すると、実験室データは電気刺激が (1) BDNFのような成長因子を増加させること、(2) 細胞死シグナルを阻害すること（例：Bcl-2のアップレギュレーションによる）、(3) 炎症を軽減すること、および (4) 脳の可塑性を利用することによって神経保護を促進する可能性があることを示唆しています。これらの効果は人間においては仮説ですが、臨床試験の根拠となっています。

臨床研究

経角膜電気刺激 (TES)

TESでは、導電性のコンタクト（角膜レンズ電極など）が、角膜を介して網膜に短時間のパルスまたは正弦波電流を送達します。緑内障におけるほとんどのTES研究は小規模で予備的なものです。ある日本のパイロット症例シリーズでは、開放隅角緑内障の5眼（男性4人）に対し、数年間にわたり四半期ごとに30分間のTESセッションを実施しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。その非対照研究では、累積刺激の量がより良い視野と強く相関していました。より多くのセッションを受けた眼は、平均偏差（MD）のより大きな改善を示しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。しかし、対照群がないため、これは内在的な緩やかな変化や学習効果を反映している可能性があります。対照的に、14人の緑内障患者を対象としたTESのシャム対照RCTでは、有意な視野の改善は見られませんでした (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。その試験では、TESの「用量」は6週間にわたる週1回の30分セッションで、光視症閾値の66%または150%で実施され、アウトカム（視力およびハンフリー視野）はシャム群と差がありませんでした (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。重篤な有害事象は発生せず、自然発生的な視神経乳頭出血（対照眼）を除けば、安全性に関する信号は認められませんでした (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。

別の小規模なシリーズ（K. Ota 2018）では、四半期ごとの閾値上TESを約4年間受けた5眼を追跡しました。これらの眼は、治療回数に比例してMDが徐々に改善しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これまでのところ、緑内障におけるTESの証拠はまちまちです。いくつかの小規模な症例研究は、反復セッションによる視野の安定化またはわずかな改善を示唆していますが (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、唯一発表されたRCTでは効果は確認されませんでした (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。重要なことに、これまでのTES研究では、数ヶ月以上の比較や長期的な効果の維持の検証は行われていません。

緑内障試験における典型的なTESパラメータは、セッションあたり20～30分程度で、しばしば週ごとまたは月ごとに送達され、電流は光視症を誘発するように調整されます。（例えば、あるプロトコルでは、各被験者の光視症閾値レベルで20 Hzの二相性パルスを週1回30分間使用しました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。）用量反応の基準は設定されておらず、デバイスは様々です。2025年現在、緑内障に対するTESは実験的段階にとどまっており、治験または専門クリニック内でのみ提供されています。

経眼窩/経頭蓋交流電流刺激 (rtACS)

もう一つのアプローチは、非侵襲的な経眼窩ACSです。電極は目の周りの皮膚（しばしばゴーグルのようなフレーム内）に配置され、弱い交流電流を視覚経路に送ります。過去10年間で、いくつかのシャム対照試験が、緑内障に焦点を当てたものを含む視神経症（通常は複合診断）におけるrtACSを研究してきました。

画期的な無作為化試験（Gallら、2016年）では、様々な部分失明の視神経症患者82人が登録され、10日間連続で毎日rtACSが適用されました。治療群は、ベースラインと比較して平均して24%の視野感度の改善（平均偏差）を示し、これは少なくとも2ヶ月間持続しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これはシャム群よりも有意に優れていました。（この研究には一部の緑内障患者も含まれていましたが、他の原因による視野欠損の患者も含まれていました。）多くの患者を対象としたその後の長期的な後ろ向き分析でも、治療を受けた眼のほぼ3分の2が同様のrtACSコース後約1年間進行を「停止」したことが判明しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。中央値MDは1年間で14.0dBから13.4dBに改善し（p<0.01）、約63%の眼がMDの安定または改善を示しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。比較として、典型的な緑内障患者は平均して年間約0.5dB悪化するため、この安定性は注目に値します。

しかし、他の研究では熱意が抑えられています。進行した緑内障患者16人を対象としたより小規模なRCT（Ramos-Cadenaら、2024年）では、2週間にわたって10回のrtACSセッションが適用され（額/頬電極を介して0.45〜1.5mAで10Hzの正弦波）、1ヶ月間追跡調査されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。この試験では、客観的な視力検査で有意な変化は見られませんでした。視力、コントラスト感度、ハンフリー視野MDのいずれもプラセボを超えて改善しませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。（シャム群は実際にはわずかな初期視野改善を示し、その後後退しました。これは練習効果を示唆しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。）治療群は、視覚に関連する患者報告の生活の質（近距離活動、依存度、精神的健康）は高いと報告しましたが (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、それに伴う機能的な改善はありませんでした。注目すべきは、これらの患者には重篤な副作用は発生せず、軽度のピリピリ感や光視症の感覚のみが報告されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

要約すると、rtACS試験における効果の大きさは控えめで一貫性がありませんでした。Gallの研究の24%の視野改善は大きく聞こえますが、これはわずか数ヶ月間しか持続しなかった平均的な相対的改善を意味します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。対照的に、Ramos-Cadenaの二重盲検試験では、1〜4週間で有意な視野またはコントラストの改善は見られませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。同様に、2021年のドイツの「実生活」コホートは1年間で安定化（平均的な悪化なし）を示唆しましたが (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、対照群がないため、これは期待される変動性を部分的に反映している可能性があります。実際には、rtACSで報告される視野改善はわずか（数デシベル）で短命であり、治療を繰り返さない場合、数週間で消えることがよくあります。コントラスト感度の変化はさらに明らかではなく、2024年のRCTではどちらのグループも測定可能なコントラスト閾値の改善を示しませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

重要な問題はプラセボ効果/練習効果です。繰り返しの視野検査自体がわずかな「学習」による改善を生み出すことがあります。Ramos-Cadenaの研究では、シャム群が一時的な視野改善を示し、その後低下しました。これはこの現象を示しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、実際の刺激によるわずかな視野改善は、対照群で何が起こるかと比較して判断する必要があります。これまでのところ、これを判断するのに十分な大規模な試験はごくわずかであり、その結果はまちまちです。全体的に見て、一部の研究（例：Gall 2016 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov))では、シャム群と比較して統計的に有意な改善が主張されていますが、他の研究（例：Ramos 2024 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov))ではそうではありません。報告されている控えめな改善の臨床的意義（患者がどれだけよく見えるか）は依然として不明です。

緑内障研究における一般的なrtACSパラメータは、概ね以下の通りです。低強度（2mA未満）の交流電流を約5〜20Hzで、各セッション約25〜40分、合計10セッション。例えば、Ramos-Cadenaは10Hzの正弦波を徐々に振幅を増加させ（0.45〜1.5mA）、5日間連続で（各30分）、その後さらに5日間（各40分）使用しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。他のプロトコルでは、周波数（しばしば約10Hz、時には最大37Hzの交互帯域）や電極の配置が異なっています。実際には、研究者は患者に光視症（短時間の閃光）を誘発するのに十分な強さの電流を選択します。

安全性

試験全体を通じて、電気刺激は忍容性が高いことが示されています。TES RCTでは、治療に関連する重篤な有害事象は発生しませんでした (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。主な副作用は軽度で、まぶたのピリピリ感やけいれん、数人の患者は刺激中に電流を感じたり軽い頭痛を感じたりすることがあります。2024年のrtACS試験では、重篤な有害事象は一切報告されませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。実際、ヨーロッパでは1,000人以上の患者が既に医療監督下で10日間のrtACSコース（10回×60分）を受けており、重篤な危害の報告はゼロです (www.ophthalmologytimes.com)。全体として、患者へのリスクは一時的な不快感を除けば無視できる程度と考えられます。これは、新しい治療法を切望する患者にとってこれらの方法が魅力的な理由の一つです。

次世代療法

デバイスと利用可能性：現在、緑内障に対する電気刺激療法は、ほとんどが研究またはニッチな臨床サービスです。一つの市販システムであるEyetronic Nextwaveは、ゴーグルを介して経眼窩ACSを送達し、ヨーロッパではすべての視神経症（緑内障を含む）に対してCEマークを取得しています (ichgcp.net)。ドイツなど一部の国で使用されていますが、保険適用外であるため、患者は通常自己負担で支払います。米国では、Eyetronic療法は臨床試験内でのみ利用可能です。注目すべきは、Sunita Radhakrishnan医師（サンフランシスコ緑内障センター）が最近、そのような試験で米国初の患者を治療したことです (www.ophthalmologytimes.com)。登録されたEyetronic試験では、1日1時間の刺激を10セッション行い、1年間ハンフリー視野を追跡する予定です (ichgcp.net)。

その他の「次世代」研究アプローチには埋め込み型刺激装置が含まれます。例えば、最近の前臨床研究では、持続的なパルスを送達する脈絡膜上網膜インプラント（網膜と脈絡膜の間に配置される電極アレイ）が試験されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。猫では、このインプラントを介した慢性的な閾値上刺激は、網膜損傷や安全性の問題を引き起こしませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、埋め込み型デバイスは、いつか毎日の通院を必要とせずに継続的な神経保護電流を提供する可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。一方、香港のGREAT研究のような試験では、残存視力を高めるために、頭部装着型経頭蓋刺激装置と視覚訓練（知覚学習）を組み合わせる探求が行われています。要するに、神経刺激をより個別化されたもの（例：MRIに合わせた電極配置 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov))で、ユーザーフレンドリーにするための努力が進行中です。

結論

電気刺激療法は緑内障に対する興味深い信号増強戦略を提供しますが、真の神経再生を達成できるかどうかはまだ不確かです。初期の研究では、視野と患者報告による視力にわずかな改善が時折見られますが、結果は一貫性がなく、改善（もしあれば）は通常短命です。科学的根拠（BDNFアップレギュレーション、抗アポトーシス、皮質可塑性）は動物ではしっかりしていますが (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、患者における証明は今のところ控えめです。これらの治療法がプラセボを超えて真にどの程度効果があるかを判断するには、より大規模なシャム対照試験が必要です。今のところ、電気刺激は実験的段階にとどまっており、安全だが未証明であり、標準的な眼圧低下治療に取って代わるべきではありません。臨床医と患者は、より強力な証拠のために進行中の試験（VIRON研究など）に注目すべきです。もし確認されれば、非侵襲的神経調節は、IOPコントロールを超えて視力を維持するための貴重な補助療法となり、最終的に緑内障患者に実際の視力改善の機会を提供する可能性があります。