緑内障は遺伝するのか

はじめに

はい、緑内障はしばしば家族内で発症しますが、そのメカニズムは単一の「緑内障遺伝子」だけでは説明できないほどはるかに複雑です。第一度近親者（親、兄弟姉妹、または子供）に緑内障患者がいる場合、一般人口と比較して自身の発症リスクが劇的に高まります。およそ4倍から9倍にもなります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。言い換えれば、家族歴は非常に強力な警告サインです。しかし、ほとんどの緑内障は単一の遺伝性変異によって引き起こされるわけではありません。むしろ、緑内障は通常、多遺伝子性で多因子性の疾患であり、数十、あるいは数百もの一般的な遺伝子変異がそれぞれわずかにリスクを増大させ、環境因子（年齢、血圧、ステロイド使用など）も重要な役割を果たします。本稿では、緑内障を引き起こしうる一握りの希少遺伝子を特定し、微妙にリスクを高める他の遺伝子の広範なネットワークを説明することで、その遺伝学的側面を解き明かします。また、遺伝的リスクが民族グループ間でどのように異なるか、どのような画期的な新しい遺伝子検査や治療法が期待されているか、そして家族歴や遺伝子検査の結果を持つ患者が今日何をすべきかについても探ります。

単一遺伝子性緑内障 – 一つの遺伝子が疾患を引き起こす場合

いくつかの緑内障遺伝子は、特に早期発症の場合において、古典的な「メンデル遺伝」（鎌状赤血球症や嚢胞性線維症など）に従います。これらは比較的稀ですが、非常に大きな影響を与えます。主要なものを以下に挙げます。

• MYOC (ミオシリン)。これは最初に発見された緑内障遺伝子です。MYOC遺伝子の変異は、若年性および成人型原発開放隅角緑内障（POAG）を引き起こします。若年発症緑内障（約3～40歳）では、MYOC変異が患者の約10%に現れます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)（一部の初期研究では最大約30～36%）。成人型POAG（40歳以降の発症）では、MYOC変異が症例の約3～5%を占めます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの変異は優性に作用します。MYOCの機能不全のコピーを1つ持っている場合、生涯にわたる緑内障のリスクが高くなります (eyewiki.org)。例えば、p.Gln368Terと呼ばれる一般的なMYOC変異は、ほぼヨーロッパ系の人々にのみ見られ、それ自体で非常に高いリスクをもたらします。集団研究では、この変異のキャリアは非キャリアに比べてPOAGの発症確率が約7倍高いことが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。（この変異を持つすべての人が緑内障を発症するわけではなく、他の因子も重要であることを示しています。）

• OPTN (オプチニューリン) および TBK1 (TANK結合キナーゼ1)。これら2つの遺伝子は、眼圧が上昇していなくても発症する開放隅角緑内障の一種である**正常眼圧緑内障（NTG）**と関連しています。進行性のNTGを持つ稀な家族では、OPTNの変異またはTBK1の重複が発見されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの変異も優性に作用します。OPTNとTBK1は細胞ストレスおよび細胞死経路に関与しているため、これらの発見は、神経変性メカニズム（高眼圧だけでなく）が緑内障を引き起こしうることを示しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

• CYP1B1。この遺伝子（シトクロムP450酵素をコードする）は、出生時または乳幼児期に発症する緑内障である原発性先天性緑内障（PCG）の主要な原因です。CYP1B1の変異は常染色体劣性であり、子供が疾患を発症するには2つの機能不全のコピー（両親から1つずつ）を受け継ぐ必要があります。世界的に見ると、CYP1B1変異はPCGの最も一般的な原因であり、特に近親婚率の高い集団で顕著です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。（ある大規模なレビューでは、多くの国のPCG患者から70種類以上の異なるCYP1B1変異が特定されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。）これは確立された原因であるため、真の先天性緑内障を持つ子供には通常、遺伝カウンセリングとCYP1B1の検査が提供されます。

• FOXC1 および PAX6。これらは厳密には古典的な「緑内障遺伝子」ではありませんが、これらの発生関連遺伝子の変異は前眼部形成異常（眼の隅角や虹彩の発育不全）を引き起こし、しばしば早期緑内障（例：アクスンフェルト-リーガー症候群や無虹彩症）を伴います。これらは常染色体優性です。これらは、眼の発生遺伝子が間接的に緑内障を引き起こしうることを私たちに思い出させます。（FOXC1およびPAX6の変異は、眼の奇形や症候群として現れることが多いですが、時には緑内障が最初に発見されることもあります。） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (eyewiki.org)

• LOXL1, ABCA1 (落屑緑内障遺伝子)。もう一つの注目すべき遺伝的リスクは、剥離した物質が排出口を詰まらせる加齢性疾患である**偽落屑症候群（PXF）**から来ています。LOXL1遺伝子近傍のバリアントは、落屑緑内障に対し非常に高いリスクをもたらすことが判明しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。興味深いことに、60歳以上のほぼ全員が「LOXL1リスク対立遺伝子」の1つを持っていますが、落屑症候群を発症するのはごく一部にすぎません (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。この解かれた謎は、「強力な」遺伝的リスクであっても、他の要因が揃わなければ疾患を引き起こさない可能性があることを示しています。研究者らは、落屑患者のゲノムスキャンで他の遺伝子座（ABCA1やFNDC3Bなど）も発見していますが (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、これらがもたらすリスクははるかに小さいです。

まとめると、純粋な単一遺伝子緑内障は稀であり（成人症例全体の約3～5% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov))、しかし発症すると若年で発症し、重症化することが多いです。これらの遺伝子を知ることは、稀な家族性または小児期の症例に役立ちます。今日のほとんどの緑内障は多遺伝子性です。

多遺伝子性疾患としての緑内障

大多数の患者において、単一の「緑内障遺伝子」ではこの疾患を説明できません。代わりに、多くの一般的な遺伝子変異がそれぞれわずかなリスクを加算します。現在、大規模なゲノムワイド関連解析（GWAS）によって、120以上の感受性遺伝子座が緑内障と関連付けられています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。各遺伝子座には、眼の構造や神経の健康に関わる1つまたは複数の遺伝子が含まれていることが多いです。これらの発見から得られた主要なテーマは以下の通りです。

• 眼圧調節遺伝子： 眼圧上昇は最大の修正可能なリスク因子であるため、多くのリスクバリアントが眼圧制御に影響することは驚くことではありません。TMCO1、GAS7、CAV1/CAV2、ABCA1、AUTS2などの遺伝子内またはその近傍のバリアントは、より高い眼圧と関連しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例えば、あるGWASでは、GAS7およびTMCO1遺伝子における一般的なSNPが眼圧レベルと有意に関連しており、これらの同じSNPが統合解析において緑内障とわずかな関連性を示すことが判明しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。（TMCO1とGAS7は両方とも線維柱帯および網膜で活性を示します。）角膜中心厚を決定するバリアント（COL5A1やCYP1B1のような遺伝子）も間接的にリスクに影響します。なぜなら、角膜が薄いと眼圧が低く測定され、それ自体が別のリスク因子だからです。要するに、ゲノムワイド研究は、眼圧関連の生物学（房水産生と排出、組織のコンプライアンスなど）が多くの遺伝子によって駆動されることを確認しています。

• 視神経および網膜神経節細胞遺伝子： 他の遺伝子座は、視神経の頑健性や神経節細胞がストレスにどのように対処するかに影響を与えます。例えば、SIX6とATOH7は網膜神経節細胞の生存に重要な発生遺伝子であり、ここでのバリアントは緑内障リスクに影響します。視神経線維が眼から出る部位である篩状板の細胞外マトリックスに関連する遺伝子のSNPも出現します。また、眼の結合組織に関与するCYP1B1（再登場）やLAMB2のような遺伝子、またはニューロン機能に関与するCKS1Bのバリアントも研究で発見されています。正確な機能遺伝子はまだ解明中ですが、本質的にこれらのバリアントは、視神経を眼圧やその他の損傷に対する感受性を高めたり低めたりします (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

• 血管および神経変性経路： いくつかの緑内障関連遺伝子座は、血圧調節や神経変性に関連する既知の遺伝子と重複しています。例えば、PDE7BおよびFMNL2（多民族研究で発見された）のバリアントは血管機能に影響を与え、緑内障と関連付けられています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。CAV1/CAV2遺伝子座は内皮機能（血管の内壁）に関与しています。これらの発見は、血流障害や内網膜ニューロンの健康が緑内障の複雑な病態の一部であることを示唆しています。

• その他の寄与遺伝子： GWASでは、眼のサイズと解剖学（閉塞隅角の素因となりうる）に影響を与える遺伝子や、代謝（例えば、神経の健康に影響を与える可能性のあるABCA1のようなコレステロール処理遺伝子）も関与していることが示唆されています。多くの場合、各バリアントは効果量が小さいため、多くのリスクアレルが蓄積して初めて、疾患リスクの有意な増加が生じます。

まとめると、成人緑内障の遺伝学的構造は層状になっています。ごく一部の稀で効果の大きい変異は早期の重症疾患を引き起こす可能性がありますが、ゲノム内の数百の一般的な小さな変化がそれぞれわずかなリスクを加算しています。これらが集合的に（時にポリジェニックリスクスコアによって測定されるように）顕在化するのです。

遺伝的リスクと民族性

緑内障の遺伝的様相は、異なる民族グループ間で大きく異なります。いくつかのリスク因子は、祖先特異的です。

• ヨーロッパ系集団： 特定の緑内障バリアントは、ヨーロッパ系の人々にはるかに一般的です。例えば、前述のMYOC p.Gln368Ter変異は、実質的にヨーロッパ人にのみ見られます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。大規模なヨーロッパ人コホートでも、メタ解析を通じて多くの遺伝子座（100以上）が発見されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。このため、強力な家族歴を持つヨーロッパ系の人々は、他の祖先を持つ人よりも、既知の高リスクアレル（MYOCやCAV1/CAV2など）を持っている可能性が高くなります。

• アフリカ系集団： 西アフリカ系の個人は、ヨーロッパ系やアジア系と比較して、POAGの有病率が約3～4倍高いです。正確な遺伝的理由は現在も研究中です。いくつかの多民族GWASは、緑内障の全体的な遺伝率が各グループで高いことを示していますが、ヨーロッパ人で特定された既知のリスクバリアントの多くは、アフリカ系におけるより高いリスクを完全に説明できませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。GERA/UK Biobankのメタ解析のような研究では、コホート内のアフリカ系アメリカ人は白人（7.4%）よりもはるかに高い緑内障有病率（16.1%）を示しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。また、アフリカ系アメリカ人の祖先内では、アフリカ系（ヨーロッパ系と比較して）の遺伝的祖先の割合が高いほどPOAGのリスクが増加することも示されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これを引き起こす正確な遺伝子が何であるかは主要な研究課題であり、アフリカ系の人々には一般的だが他では稀なバリアントが関与している可能性があります。現在、主にヨーロッパのデータに基づいた遺伝子検査パネルは、黒人患者に対する予測能力が低いとされています。

• アジア系集団 – 原発性閉塞隅角緑内障（PACG）： 東アジア人（中国人、日本人など）は、眼の狭い解剖学的構造によって引き起こされる、まったく異なる形態の閉塞隅角緑内障の発生率が非常に高いです。アジア人における遺伝学的研究では、閉塞隅角のリスクと関連する完全に異なる遺伝子座が特定されています。Vithanaらによる画期的なGWASでは、アジア人のPACGとPLEKHA7、COL11A1、およびPCMTD1/ST18近傍の遺伝子座が関連していることが判明しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの遺伝子は前眼部と虹彩の構造に影響を与えます。したがって、東アジア人は、狭い隅角に強く素因となるリスクアレルを持っている可能性があり、これはヨーロッパ集団では実質的に見られません。（対照的に、ヨーロッパ人は開放隅角疾患にかかりやすいです。）西太平洋および東南アジアのグループも同様のパターンを示します。

• 落屑（PXF）の世界的な遺伝学： 偽落屑はスカンジナビア、アイスランド、地中海の一部で非常に一般的であり、黒人やアジア人にも見られますが、異なる「リスク」アレルを伴います。前述の通り、LOXL1のリスクバリアントはほぼすべての民族で普遍的に見られ、ほとんどの人が1つのリスクコピーを持っています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。しかし、落屑緑内障を発症するのはごく一部の人々だけです。これは、まだ未知の遺伝的または環境的な「セカンドヒット」が存在することを示唆しています。研究者らは、LOXL1リスクアレルが一般的であるにもかかわらず（罹患者の80%以上でしばしば見られる）、その浸透率が異なることに注目しています。例えば、北欧の集団では、LOXL1リスクハプロタイプはPXF患者の約80%に見られますが、対照群の約40%にも見られます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。アフリカおよびアジアの集団では、LOXL1の「リスク」バージョンと「非リスク」バージョンが実際には逆転しており、LOXL1単独では誰が疾患を発症するかを説明するには不十分である明確な例です。要するに、LOXL1はリスクアレルを持っていることがほぼ前提であっても、疾患にはやはり他の要因が必要であることを示しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

新しい遺伝子ツールと研究の動向

緑内障の遺伝学は、いくつかの方法で臨床診療へと移行しつつあります。

• ポリジェニックリスクスコア（PRS）： PRSは、数百または数千の小さなリスクバリアントを1つのスコアにまとめます。最近の研究では、緑内障PRSの上位数パーセンタイルに位置する個人は、単一の高リスク変異を持つ人々と同等のリスクを持つことが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。実際には、研究者は既知の緑内障関連SNPについて個人の遺伝子型を決定し、リスクパーセンタイルを計算できます。APOGsおよび他のグループは、高いPRSが、損傷が発生する何十年も前に生涯リスクがはるかに高い無症状の人々を特定できることを実証しています。例えば、ある英国バイオバンクの分析では、PRSの上位5%の人は、中央値のスコアの人々に比べて数倍の緑内障リスクがあることが判明しました（家族歴が陽性であるのと同程度の大きさ） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。毎年、より多くのバリアントが発見されており、PRSの精度は着実に向上しています。まもなく、十分に検証されたPRS（おそらく患者の年齢や眼の測定値と組み合わせて）が、緑内障が臨床的に明らかになる前であっても、高リスクの個人を早期スクリーニングのために特定するために使用できる可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

• 薬理ゲノミクス： なぜ一部の患者はある治療によく反応し、他の患者はそうでないのでしょうか？ 研究はこれに答え始めています。例えば、プロスタグランジンF受容体遺伝子（PTGFR）およびその他の薬剤経路における遺伝子バリアントは、PGアナログ点眼薬に対する患者の眼圧低下の程度と関連しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。最近のレビューでは、ABCB1（薬物トランスポーター）、SLCO2A1、GMDS、PTGS1、MRP4 (ABCC4)、そしてPTGFR自体のような遺伝子のSNPが、プロスタグランジン点眼薬の有効性と相関することが挙げられています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。将来、患者のDNAを検査して、どの緑内障薬が最も効果的であるか、または副作用が少ないかを予測し、個別化された治療へと移行する可能性があります。

• 遺伝子治療とCRISPR： 基礎研究では、遺伝的欠陥を修正または補償する方法が積極的に探求されています。一つの戦略は、ウイルスベクター（AAVなど）を介して健全な遺伝子コピーや保護因子を眼組織に送達することです。例えば、動物実験では、線維柱帯の流出を増加させる遺伝子や神経保護成長因子をコードする遺伝子が導入されています。もう一つの戦略は、CRISPRベースの遺伝子編集です。Jainら（PNAS、2017）は、MYOC緑内障のマウスモデルでCRISPR/Cas9を使用し、劇的な概念実証を示しました。線維柱帯の変異MYOC遺伝子を選択的に切断することで、ERストレスを軽減し、眼圧を下げ、さらなる視神経損傷を停止させました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは、生きた眼組織で緑内障遺伝子を編集することが技術的に可能であることを示しました。他の研究室では、異なる緑内障標的に対するCRISPRをテストし、ウイルス送達を使用しています。ヒトでの臨床試験はまだ数年先ですが、これらの進歩は、患者に神経損傷が生じる前に緑内障の変異を「修正する」日が来ることを示唆しています。（少なくとも、これらのアプローチは、その効果を模倣する新しい薬剤を開発するきっかけとなるかもしれません。）

遺伝子検査と家族へのアドバイス

これらの複雑さを踏まえると、患者は今日、遺伝学に関して何をすべきでしょうか？ 以下に実践的なガイドラインを示します。

• 遺伝子検査はいつ適切か？ 現在、成人発症緑内障に対するルーチンな遺伝子検査は標準ではありません。なぜなら、ほとんどの症例が多遺伝子性であり、現在の検査はまだ予測的ではないからです。稀な例外は、明確な家族性緑内障を持つ子供や若年成人です。患者が非常に早期の緑内障や先天性疾患を持つ場合、眼科医はMYOC、OPTN、CYP1B1、FOXC1などに対する単一遺伝子検査または小規模パネルをオーダーする可能性があります。そのような症例で変異を特定することは、管理に役立ち、診断を確定することができます（国民調査ガイドラインを参照 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov))。典型的な高齢のPOAG患者の場合、疾患を確定するための特定の遺伝子検査はありません。診断は依然として臨床的（眼科検査とデータ）です。一部の専門遺伝子クリニックでは広範な緑内障遺伝子パネルを提供することがありますが、これらは主に研究目的または複雑な症例に使用されます。

• 家族歴の解釈： 近親者に緑内障患者がいる場合は、眼科医に伝えるべきです。遺伝子検査は必要ありません。むしろ、ルーチンのスクリーニングをより早く、より頻繁に開始するべきです。例えば、POAGを持つ親を持つ子供は、50代まで待つのではなく、30代半ばから眼科医の診察を受け始めるかもしれません。同様に、緑内障患者の兄弟姉妹も定期的に検査を受けるべきです。同じ遺伝子変異を持っていても、非常に異なる結果を示す可能性があることを覚えておいてください。ある人は晩発性の軽度緑内障になるかもしれませんが、別の人は早期の重度緑内障になるかもしれません。遺伝は運命ではありません。しかし、家族歴の知識は私たちが持つ最良のリスク指標の一つであるため、検査に関しては慎重すぎるくらいでいるべきです。

• 子供や兄弟姉妹に伝えるべきこと： 緑内障は家族内で発症することがあるため、定期的な眼科検診が必要であることを伝えましょう。緑内障は初期段階では気づかれにくく、痛みもないため、視力が失われる前に発見できるのは眼科医の検査だけです。不安を煽る必要はありませんが、親族が検査を受けることを確実に伝え、もし強力な家族歴がある場合は、若年成人期に最初の散瞳検査を受けることを検討させましょう。繰り返しになりますが、親が緑内障であっても、子供が必ず発症するわけではありません。単に発症の可能性が高まるだけです。現代の治療法（点眼薬、レーザー、手術）は、緑内障が早期に発見されれば視力を保護できることを安心させてあげましょう。

• 現在の限界： 遺伝的予測はまだ完璧ではないことに留意してください。「あなたは緑内障遺伝子を持っている」という通知や検査結果が、すぐに失明を意味するわけではありません。遺伝子の複雑性や生活習慣の要因により、多くのキャリアが疾患を発症することはありません。逆に、陰性検査結果が将来の緑内障を排除するわけではありません。なぜなら、多遺伝子性リスクや環境が大きな役割を果たすからです。倫理的な問題には、遺伝子データのプライバシーや、不治の病のリスクを知ることによる心理的影響が含まれます。現在、遺伝子検査は通常、研究機関や専門センターで行われており、結果はカウンセラーまたは専門家と解釈すべきです。患者は現在の遺伝的所見のみに基づいて治療を変更したり、眼科検診を中止したりするべきではありません。

• 将来の展望 – 遺伝学の日常的な利用： 今後5～10年で、遺伝子ツールがより統合されると予想されます。緑内障リスクのPRS計算機は検証され、眼科クリニックや、さらには直接消費者向け遺伝子サービス（心臓病で起こっているように）を通じて提供されるようになるかもしれません。緑内障の遺伝子治療が10年以内にルーチンになる可能性は低いですが、高リスク症例向けのCRISPRや遺伝子送達の臨床試験は今後数年で開始される可能性があります。今のところ、最も実行可能なステップは情報に基づいたスクリーニングです。あなたの家族歴（そして最終的にはポリジェニックリスクスコア）を利用して、いつ、どれくらいの頻度で検査を受けるべきかを判断してください。

結論

結論： 緑内障において遺伝は重要ですが、運命ではありません。家族歴がある場合はリスクが高いため、定期的に検査を受けるべきです。親族や検査で変異が示されてもパニックになる必要はありません。それは単に、あなたと医師が眼圧と視神経の健康状態を特に注意深く監視すべきだということを意味します。逆に、既知の変異がなくても、多くの小さなリスク遺伝子と加齢の複合的な影響により緑内障を発症することがあります。遺伝子パネル、リスクスコア、治療法の進歩が期待されています。まもなく、遺伝学を個別化された緑内障ケアに利用することが日常的になるかもしれません。つまり、神経細胞が失われる前に高リスクの人々を特定し、彼らの遺伝的構成に合わせて治療を調整することです。それまでの間、最善の戦略は、特に緑内障の家族歴がある場合、定期的な眼科検診による早期発見であり続けます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。