緑内障発症前の予測：患者の転帰を実際に変える遺伝的リスクスコアにどれだけ近づいているのか？

緑内障発症前の予測：患者の転帰を実際に変える遺伝的リスクスコアにどれだけ近づいているのか？

緑内障は、視神経を損傷する一連の疾患群であり、世界中で不可逆的失明の主要な原因です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。世界中で数千万人が罹患しており、高齢化に伴いその数は増加すると予想されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。最も一般的なタイプの開放隅角緑内障（POAG）は、初期段階ではしばしば無症状です。実際、研究によると、緑内障症例の約半数は、視力喪失が始まるまで診断されないままです (bmcmedgenomics.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは残念なことです。なぜなら、早期発見が重要だからです。標準的な治療法（眼圧を下げるための点眼薬、レーザー治療、または手術）は、早期に開始すれば進行を効果的に遅らせたり、停止させたりすることができます (bmcmedgenomics.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。緑内障は密かに発症しますが、治療可能な性質を持つため、予測的スクリーニングの理想的な候補となります。遺伝学はその有望な道の一つです。POAGは遺伝性が高く、第一度近親者のリスクは平均の約9倍です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。POAGの遺伝的遺伝率は約70～80%と推定されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの事実は、個人のDNAが将来の緑内障リスクに関する貴重な手がかりを含んでいることを示唆しています。

初期の診療では、若年性または早期発症の緑内障の家族を対象に、希少な単一遺伝子変異（例：MYOC、OPTN）の検査が長く行われてきました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。しかし、このようなメンデル遺伝型変異は症例の少数しか説明できません (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ほとんどの緑内障は多因子遺伝性であり、それぞれが小さなリスクに寄与する多くの一般的な遺伝子変異によって影響を受けます。過去10年間で、大規模なゲノムワイド関連解析（GWAS）により、緑内障および関連形質にリンクする数百のゲノム領域が特定されました (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例えば、2023年の研究（N>60万人以上のヨーロッパ人および多祖先コホート）では、263の独立したリスク遺伝子座が発見され、多様な集団を含めることでさらに312の遺伝子座に拡大されました (www.nature.com)。これらの発見は、眼圧遺伝子を超え、視神経構造や免疫経路に関与する因子も含まれます。このような豊富な遺伝子データは、「個人の遺伝的リスクを、将来の緑内障を意味深く予測する単一のスコアに集約できるか」という問いを提起します。

緑内障のポリジェニックリスクスコア

ポリジェニックリスクスコア（PRS）はまさにそれを行います。数千もの一般的な遺伝子変異の小さな影響を一つの数値に合計するものです (bmcmedgenomics.biomedcentral.com)。簡単に言えば、PRSは個人のDNAが病気の発症確率にどのように影響するかを推定します。重要なのは、PRSは診断ではないということです。これは確率的なリスク推定値です (bmcmedgenomics.biomedcentral.com)。緑内障に関して、研究者たちは確立されたリスク変異体を用いてPRSを構築し、大規模なコホートで検証しました。その結果は有望です。緑内障PRSの最高パーセンタイルに属する人々は、平均的なスコアの人々よりも病気のリスクが著しく高いことが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。

例えば、オーストラリアの集団で行われたある研究では、眼圧と視神経の形状に関連する数百の変異体を使用しました。PRSの上位10%に属する個人は、下位10%に比べて緑内障の発症率が約5～6倍高かったのです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。また、別の包括的なPRS（緑内障とその関連形質に関する数千のSNPを使用）では、さらに大きな効果が示され、上位10%のグループは下位10%と比較して緑内障のリスクが約10～20倍でした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。実用的な観点から見ると、従来の危険因子にPRSを追加することで、緑内障を発症する可能性のある人々を予測する精度が向上します。例えば、ヨーロッパ系祖先を持つ4つの大規模コホートの最近の解析では、年齢、性別、高眼圧、家族歴を含むモデルの一致率（C統計量）は約0.75でした。これに緑内障PRSを追加すると、約0.82に上昇しました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。これはかなりの改善です。同じ研究では、PRSの最高5分位に属する患者は、中央の5分位に属する患者よりも約4～5倍緑内障を発症する可能性が高かったことが示されています (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。注目すべきは、PRSスコアが高いほど疾患の重症度も相関していることです。高リスクの個人はより若くして診断され、視神経が大きく、緑内障手術を必要とする可能性が高かったのです (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

要約すると、現在の緑内障PRSモデルはリスクを層別化できます。PRSの上位数パーセントに属する人々は、平均よりも何倍も高い病気の発症率を示します。これらの発見は独立したグループによって再現されています。例えば、MacGregorらは上位10%の個人で約5.6倍のリスクを発見し (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、Gaoらは極端なデシルで10～20倍のリスクを報告しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。単純な臨床的因子にPRSを追加することで、リスク予測モデルは一貫して改善されます (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。実際には、これは、いつか個人のDNAをスクリーニングして、どれだけ積極的に緑内障を探索すべきかを決定できる可能性があることを意味します。

集団間での性能

これまでのPRS開発のほとんどはヨーロッパ系の祖先を持つ人々で行われており、これがより広範な利用を困難にしています。他のグループでテストした場合、ヨーロッパを基盤としたスコアも一定のリスクを検出しますが、精度は低下します。例えば、UKバイオバンクのデータから導き出されたPRSは、ヨーロッパ系ではAUC約0.79を示しましたが、南アジア系では約0.76に留まりました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。つまり、機能はするものの、わずかに性能が劣るということです。アフリカ系集団では、発表されたPRSの性能はさらに限定的です。最近のJAMA Ophthalmologyの分析では、アフリカとヨーロッパの約8万人を対象に、アフリカ系集団のPRS最高5分位は緑内障リスクが高いことを示しましたが、全体的な予測力（AUC）はヨーロッパ系よりもはるかに低いことが判明しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。要するに、PRSは祖先間で転移するものの、不完全であるということです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。このことは、より大規模で多様な遺伝子研究の必要性を強調しています。アジア人、アフリカ人、ラテンアメリカ人などを含めるための取り組み（例えば、国際コンソーシアムやバイオバンクの協力など）が進行中であり、これによりすべての人のスコアが改善されるはずです。

AIと統合予測

遺伝学だけでなく、多くのグループが、より豊富な緑内障リスクツールを構築するために、**人工知能（AI）と機械学習（ML）**を使用しています。AIは、臨床情報、画像、遺伝学などの複雑なデータを消化し、人間には検出できないパターンを特定することができます。最近のレビューでは、従来の危険因子（年齢、眼圧、視神経/網膜神経線維の測定値、家族歴）に画像データやゲノムデータを組み込んだMLモデルが、高い精度を達成していることが指摘されています (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例えば、ディープラーニングアルゴリズムは、標準的な眼科検査（カラー眼底写真や光干渉断層計スキャンなど）で訓練され、将来の緑内障を予測します。注目すべき研究の一つでは、眼圧亢進症の患者のベースライン眼底写真を使用し、1～3年後に緑内障を発症する人を約0.88の精度で予測しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。外部検証では、このような予測に対してAUC約0.88～0.89が報告されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらのモデルは、写真から網膜神経線維厚を推定することも学びました。ベースラインで予測された神経線維層が薄い目ほど、将来のリスクが有意に高かったのです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

一方、電子カルテ（EHR）におけるMLも有望です。ある大規模な多施設共同研究では、診断、投薬、検査値、人口統計情報を用いたアルゴリズムが、緑内障発症の1年前に高リスク患者をAUC≧0.81で特定しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。別のディープラーニングモデル（Haら）は、眼底画像と臨床データを組み合わせ、リスクのある患者における正常眼圧緑内障の発症を予測するために0.98～0.99のAUCを達成しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。重要なことに、これらのAIツールは、既知のリスク特性（例：ベースライン眼圧が高い、神経線維層が薄い）を最も予測性の高い入力としてしばしば指摘します。

現在まで、ほとんどのAI予測は、生の遺伝情報ではなく、眼球画像と臨床データに焦点を当ててきました。しかし、将来のモデルでは、個人のPRSをさらなる入力として統合できる可能性があります。他の分野（心臓病学やがんなど）では、PRS、ライフスタイル、画像診断を組み合わせたハイブリッドモデルが最良の結果を示しています。緑内障においては、このアプローチは始まったばかりです。最近のレビューでは、MLの可能性が強調されており、現代のアルゴリズム（ランダムフォレスト、サポートベクターマシンなど）が、集団全体のリスク評価と個別化された予測の両方で多モーダルな入力を処理できることが指摘されています (www.sciencedirect.com)。このようなツールは、最終的に個人の全体的なリスクプロファイルに基づいて、スクリーニングの強度、フォローアップ間隔、さらには予防的治療を調整できるようになるでしょう。

臨床応用に向けて：スクリーニングと早期介入

遺伝的リスクスコア（およびAIツール）がこれほど有望であるならば、いつ臨床に導入されるのでしょうか？現在、緑内障のルーチンな遺伝子スクリーニングは標準的な診療ではありません。医療システムは一般的に、いかなる方法（臨床検査でさえも）でも一般市民を対象とした緑内障スクリーニングを行っていません。なぜなら、普遍的なスクリーニングは費用対効果が高いとは証明されていないからです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。その代わりに、多くのプログラムは、アフリカ系の人々や家族歴のある人々など、緑内障の有病率が高いことが知られている高リスクグループに焦点を当てています。オーストラリアでは、現在のガイドラインにより、緑内障患者の第一度近親者は、患者の発症年齢の5～10年前に眼科検査を開始することが推奨されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。アフリカ系の人々は、ヨーロッパ系の50歳と比較して、約40歳でスクリーニングを開始することが推奨されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。同様の標的型スクリーニングガイドラインは他の国にも存在します。

遺伝子スクリーニング（PRS検査など）を日常的な医療に導入するには、いくつかの要素が揃う必要があります。費用はその一つの要因です。遺伝子型解析技術は非常に手頃になってきていますが（安価なSNPマイクロアレイやシーケンス）、全体的なスクリーニングプログラムには、検査室での処理、データ分析、フォローアップ訪問といった費用がかかります。予備的な保健経済モデルでは、このアイデアが費用対効果が高い可能性があることが示唆されています。例えば、Liuら（2022年）は、英国とオーストラリアでPRSベースのスクリーニングをモデル化し、質調整生存年あたりの増分費用対効果比を約25,000ポンド～34,000豪ドルと推定しました。これは一般的な支払い意欲の閾値内です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。彼らのシミュレーションでは、PRSを用いた標的プログラムは、これらの国で費用対効果が高いと判断される可能性が約60～80%でした。他の疾患における同様の分析も楽観的な結論に達しています。とはいえ、これらのモデルは、実世界で検証されなければならない仮定（検査費用、緑内障有病率、治療効果）に依存しています。

実現可能性とワークフローも他の課題です。眼科クリニックやプライマリケアでは、DNAサンプル（唾液や血液など）を採取し、遺伝子型解析を行い、PRSを計算し、それを解釈する必要があります。これにはインフラストラクチャ（検査室、ソフトウェア）と訓練された人員（遺伝カウンセラー、ゲノミクスに詳しい眼科医）が必要です。重要なことに、医師はPRS情報に基づいてどのように行動すべきかについて明確なガイドラインを必要とします。例えば、どの遺伝的リスク閾値で患者をより頻繁な眼科検査に送るべきでしょうか？初期の研究では、パーソナライズされたリスクレポートが患者がPRSの結果とその影響を理解するのに役立つことが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (bmcmedgenomics.biomedcentral.com)。ある研究では、グラフィカルなレポート形式を設計し、一般の人々がフォローアップ行動のアドバイスを含む絶対リスクの視覚表現を好むことを発見しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (bmcmedgenomics.biomedcentral.com)。広範な導入の前に、このようなリスクコミュニケーションに関する研究が不可欠となるでしょう。

おそらく最大の必要性は、PRSベースのスクリーニングが実際に転帰を改善するという証拠です。過去の試験から、高眼圧の人を治療することで進行が減少することは分かっています。例えば、古典的な眼圧亢進症治療研究では、高リスク者の眼圧を下げることで緑内障の発症を約半分に削減したことが示されています。しかし、この研究は遺伝学ではなく、臨床的なリスク因子（眼圧）に焦点を当てていました。誰かに遺伝的リスクが高いと伝え、その後に介入することで視力喪失が予防されるという証拠が依然として必要です。これには、例えば、高PRSの個人を早期治療群と標準治療群に無作為に割り付け、視力転帰を追跡するような対照研究が必要となるでしょう。このような試験には数年かかります。

進行中の研究と導入への取り組み

幸いなことに、研究グループはすでにこれらの疑問の多くに取り組んでいます。オーストラリアでは、GRADE研究（Genetic Risk Assessment of Degenerative Eye disease、退行性眼疾患の遺伝的リスク評価）が、2023年頃に登録を開始した前向き試験です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。50歳以上の無作為に選ばれた約1,000人の成人からDNAの遺伝子型が解析されます。彼らの緑内障とAMDのPRSが計算され、研究者らは上位、中間、下位のPRSデシルにおける疾患有病率を比較します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。高PRSグループが低PRSグループと比較して未診断の緑内障が有意に多い場合、それは臨床的妥当性と標的型スクリーニングに対する強力な概念実証となるでしょう。補完的な研究（INSiGHT試験）では、緑内障PRSの結果を人々に伝えることの心理的影響を評価しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。GRADE研究の研究者たちは、非常に高い、非常に低い、平均的なPRSグループの参加者を招待し、リスク結果を受け取ってもらった後、質問票で追跡します。これは、患者が遺伝的リスク情報にどのように反応するかを知るための情報となり、より広範な展開の前にカウンセリングとインフォームドコンセントに関する指針を提供するでしょう。

オーストラリア以外にも、いくつかの国際的なグループが活動しています。ノルウェーのトロムソ健康調査（HUNT）は、彼らの集団におけるPRSを評価しています。英国のU.K.バイオバンクや他のコホートは、PRSモデルを生成しています（上記の研究で示されている通りです）。一部の国の民間企業やクリニックでは、遺伝性眼疾患パネル（通常は単一遺伝子疾患に焦点を当てています）を提供しており、一部は一般的な眼疾患のPRSを実験的なアドオンとして含める場合があります。しかし、私たちの知る限り、現在、どの専門機関も無症候性の個人に対する緑内障のルーチンPRS検査を推奨していません。

患者と眼科医が知っておくべきこと

緑内障の家族歴がある患者にとって、現在実行可能なアドバイスは次のとおりです。眼科医に情報を提供し、より早期かつ頻繁な眼科検査を検討してください。POAGが遺伝性であるという事実は、リスクが高まっていることを意味しますが、遺伝学はパズルの一部に過ぎません。単一の遺伝子検査で、緑内障になるかどうかを決定的に伝えることはできません。非常に早期発症の緑内障の場合、メンデル遺伝子（例：MYOC変異）の遺伝子検査が利用可能であり、推奨される場合があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。典型的な成人発症型緑内障の場合、PRS検査が利用可能になる可能性はありますが（現在、一部の消費者向け遺伝子検査では緑内障スコアが報告されています）、これらのスコアはまだ実験段階であることを覚えておいてください。もし利用する場合は、医師または遺伝カウンセラーの指導のもとで行ってください。高PRSは行動につながるべきです。通常、それはより注意深い眼科スクリーニングとリスク因子の管理（より低い眼圧を目標とし、視神経を注意深くチェックすること）を意味します。低PRSの人にとっては安心したくなるかもしれませんが、臨床的なリスク因子は依然として重要です。例えば、高眼圧や他のリスク因子がある場合、遺伝的リスクが低いからといって緑内障を発症しないとは限りません。したがって、PRSは標準的なケアを補完するものであり、置き換えるものではありません。

研究者と臨床医にとって、ロードマップは明確ですが、課題も多いです。主な重点分野は以下の通りです。

• データを多様化する。 PRSが公平であるためには、非ヨーロッパ系集団を含む大規模なGWASおよびバイオバンクデータセットを構築する必要があります。
• スコアを洗練する。 多形質および多祖先の方法（最近のNature Genetics GWAS (www.nature.com)など）は、より強力なスコアを生み出すことができます。専門的なスコア（例：正常眼圧緑内障と高眼圧緑内障に焦点を当てる）も登場する可能性があります。
• 臨床での検証。 PRS誘導介入が、通常のケアと比較して実際に患者の転帰（より良い視力維持）を改善することを示す試験または観察研究（GRADEのような）が必要です。
• 他の技術との統合。 PRSを眼のスキャンやEHRデータに基づくAIモデルと組み合わせることで、次世代のリスクツールが生まれる可能性があります。
• 倫理的および経済的課題への対処。 PRS検査を提供する最善の方法（費用分担、同意、結果の返却）を検討し、標的型スクリーニングが実際の医療システムで真に費用対効果が高いことを確認します。

要するに、緑内障のポリジェニックリスクスコアリングは成熟しつつある分野です。最近の大規模な遺伝子研究により、数百のリスク変異が解明されました (www.nature.com)。眼の画像と健康記録で訓練されたAI手法は、視力喪失が発生する何年も前に緑内障を予測するという限界を押し広げています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。初期のデータは、PRSが緑内障リスクが4〜20倍高いグループを特定できることを示しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。しかし、その可能性を最大限に引き出し、リスクスコアをより良い患者の転帰に変えるには、さらなる証拠と慎重な実施が必要です。GRADEやINSiGHTのような進行中の試験は、重要な洞察を提供するでしょう (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

結論： 緑内障が発症する前に予測できるようになることへ、私たちは近づきつつありますが、まだ完全に到達したわけではありません。現在のPRSモデルは、緑内障に遺伝的に素因を持つ人を特定でき、AIはこの情報の活用を助けています。しかし、このようなツールが患者ケアを真に変えるためには、高リスクの個人を（遺伝学またはAIを通じて）特定することが、より早期の介入と視力喪失の軽減につながることを実践的に示す必要があります。これはおそらく段階的に進むでしょう。大規模な検証研究、その後のパイロットスクリーニングプログラム、そして最終的には眼科ガイドラインへの統合です。その間、家族歴のある患者は定期的な眼科検診を継続し、遺伝子検査や試験について医師と相談すべきです。今日ではルーチンではありませんが、緑内障の遺伝的リスクスコアリングは、近い将来現実のものとなる可能性があり、この視力を脅かす病気の早期発見と予防に向けて、最終的に流れを変えるかもしれません。