はじめに

緑内障は、不可逆的な失明の主要な原因であり、網膜神経節細胞（RGC）の進行性の死と視神経の損傷によって特徴付けられます。眼圧（IOP）の上昇は、線維柱帯（TM）流出系の機能不全に起因することが多く、RGC軸索の加齢性神経変性も関与しています。加齢は最も強力な危険因子です。加齢は、酸化ストレス、ミトコンドリア機能の低下、損傷したタンパク質や細胞の蓄積、慢性炎症を引き起こし、これらすべてが緑内障の病態生理に寄与しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

加齢を研究する生物学者（「長寿メカニズム」）は、代謝の健康と組織の維持を司る主要な調節因子として、AMPK、mTOR、サーチュイン、オートファジー、細胞老化を特定しています。これらの経路は緑内障のメカニズムと重複しています。例えば、オートファジーの機能不全と炎症は、神経細胞の喪失とTMの機能不全の両方に関連しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。現在、トランスレーショナルリサーチでは、これらの経路を調節する栄養素やサプリメントが、老化する視神経とTMを保護できるかどうかを問うています。本記事では、各主要経路を緑内障生物学に関連付け、それらに影響を与えるサプリメントを強調し、効果を測定するためのバイオマーカー（NAD⁺レベル、サイトカイン、OCT画像など）を提案します。また、基礎研究から臨床応用へ移行するために対処すべき重要な課題、特にこれらのサプリメントを標準的な眼圧降下療法と比較した対照試験の不足についても議論します。

緑内障の病態生理における長寿メカニズム

エネルギーセンシング：AMPKとmTOR

AMPK（アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ）とmTOR（ラパマイシン標的タンパク質）は、細胞の生存と成長を調節する栄養/エネルギーセンサーです。AMPKは低エネルギー（高AMP/ADP）によって活性化され、異化作用とオートファジーを促進する一方、mTORは豊富な栄養素によって活性化され、成長とタンパク質合成を促進します。老化した組織では、AMPKシグナル伝達が低下する傾向があり、mTORシグナル伝達は相対的に亢進し (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、オートファジーとストレス耐性を抑制します。緑内障では、AMPK/mTORの調節不全が疾患に寄与しています。例えば、mTOR活性の増加は、視神経乳頭やTM細胞外マトリックスにおける線維性瘢痕形成を促進し、IOP上昇と軸索損傷を悪化させる可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。逆に、AMPKを活性化すること（例えば、メトホルミンなどの薬剤で）は、抗線維化作用と神経保護効果をもたらします。注目すべきは、大規模な観察研究により、メトホルミンを服用している糖尿病患者は、他の薬剤を服用している患者よりも緑内障発症リスクが有意に低いことが示されており (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、視神経の脆弱性におけるAMPKを介した代謝の関与が示唆されています。報告されているメカニズムには、ストレス下のRGCおよびTM細胞におけるAMPKによるオートファジーと抗酸化防御の促進が含まれます。この経路の機能性食品モジュレーターには、代謝組織でAMPKを活性化するベルベリンやα-リポ酸がありますが、緑内障に関する直接的なデータは限られています。（ラパマイシンはmTORを阻害し、神経細胞のオートファジーを誘導できますが、強力な免疫抑制剤であるため、栄養補助食品ではありません。）要約すると、AMPK活性化とmTOR阻害にエネルギーセンシングのバランスを再調整することは、オートファジーを促進し、線維化を減少させることで、老化するTMと視神経を保護する可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

サーチュインとNAD⁺代謝

サーチュインは、NAD⁺依存性デアセチラーゼであり、ストレス耐性とミトコンドリア機能を調節します。例えば、SIRT1は転写因子を脱アセチル化して抗酸化遺伝子を活性化し、RGCにおけるSIRT6はクロマチン安定性と代謝を維持します。緑内障研究では、サーチュインが加齢とともに減少することが示されています。マウスでSirt6を欠失させると、高眼圧がない場合でもRGCの喪失と視神経変性が加速しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。逆に、Sirt6を強化する（遺伝的または小分子活性化剤によって）と、正常眼圧緑内障および高眼圧緑内障モデルの両方でRGCを顕著に保護しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

サーチュインはNAD⁺を必要とするため、細胞内のNAD⁺レベルは極めて重要です。加齢と緑内障は、全身性のNAD⁺減少と関連しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。マウス緑内障モデルにおいて、NAD⁺生合成の前駆体であるニコチンアミド（ビタミンB3）は、複数の損傷パラダイムにわたってRGCの細胞体、軸索、樹状突起を劇的に保護しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ニコチンアミドは、緑内障性RGCにおける代謝不全とミトコンドリア機能不全を防ぎ、疾患関連の代謝障害を効果的に「逆転」させました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの知見は、NAD⁺代謝/SIRT経路が緑内障において重要であることを示唆しています。NAD⁺の喪失はRGCを脆弱にし、NAD⁺を増加させること（ニコチンアミドまたは関連化合物を通じて）は細胞修復と生存を促進します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

この経路を標的とするサプリメントには、*ニコチンアミド（ビタミンB3）*自体や、ニコチンアミド リボシド、モノヌクレオチドなどの次世代NAD⁺前駆体が含まれます。画期的なマウス研究では、食事性ナイアシンアミドが、網膜のNAD⁺とミトコンドリアの健康を強化することで、高齢マウスの緑内障を予防することが示されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ヒトでの研究も進んでいます。緑内障の神経保護のためにニコチンアミド リボシドを試験する臨床試験が進行中です。レスベラトロール（ブドウに含まれるポリフェノール）のような他のサーチュイン活性化剤は、SIRT1活性を高めることで、いくつかの加齢効果を模倣します。複数のげっ歯類視神経損傷モデルにおいて、レスベラトロールはSIRT1発現を増加させ、RGCアポトーシスを抑制し、酸化ストレスを軽減しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。最近の前臨床研究の系統的レビューおよびメタアナリシスでは、レスベラトロール治療が実験的緑内障において網膜の菲薄化を遅らせ、RGCの生存を改善することが確認されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。しかし、緑内障におけるレスベラトロールのヒト試験は不足しています。それでも、これらのデータは、**NAD⁺/サーチュイン機能をサポートする（B3ビタミンやSIRT活性化植物化学物質によって）**ことが、緑内障における加齢関連神経変性を緩和できるという概念を支持しています。

オートファジーとプロテオスタシス

オートファジーは、損傷したタンパク質や細胞小器官を除去する細胞の「リサイクル」システムです。AMPK/mTOR経路とサーチュイン経路の両方に密接に関連しています。AMPK活性化とサーチュイン活性はオートファジーを誘導し、mTORはそれを抑制します。オートファジー効率は通常、加齢とともに低下し、有毒な老廃物の蓄積につながります。緑内障では、オートファジーは実際にTM細胞と視神経の両方で調節不全を起こしています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例えば、老化またはストレスを受けたTM細胞は、オートファジーフラックスの障害と酸化タンパク質の蓄積を示し、これらが流出抵抗に寄与します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。同様に、高眼圧下のRGCは、アポトーシスに先行するオートファジーの欠陥を示します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

動物研究は、オートファジーを強化することが眼を保護できることを示しています。例えば、ラパマイシンまたは絶食（いずれもオートファジー刺激剤）による全身治療は、網膜損傷後のオートファジーを維持し、RGCの生存を促進しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。別の研究では、スペルミジン（オートファジーを誘導する食事性ポリアミン）の毎日摂取が、マウスの視神経圧挫後のRGC死を顕著に減少させることが示されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。スペルミジン処理された眼は、酸化ストレスが少なく、炎症シグナル伝達が減少し、さらには軸索再生も改善しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの知見は、オートファジー促進剤が緑内障における細胞損傷の除去に役立つ可能性があることを示唆しています。

オートファジーを誘導する可能性のあるサプリメントには、スペルミジン（大豆、キノコ、熟成チーズなどに含まれる）、レスベラトロール（既に言及）やクルクミンなどの植物ポリフェノールが含まれます。これらの化合物の多くは重複する効果を示します。例えば、SIRT1活性化剤としてのレスベラトロールはオートファジーも誘発することができ、クルクミンはタンパク質凝集を減少させ、細胞のクリーンアップ経路を促進します。最近のレビューでは、確立されたオートファジー誘導剤（カロリー制限模倣薬を含む）が眼疾患に有望であることが強調されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、オートファジーを標的とすることは、ミスフォールドタンパク質や機能不全のミトコンドリアを除去することにより、TM細胞の損傷とRGCストレスを同時に軽減する可能性があります。

細胞老化と炎症

細胞老化は、ストレスや損傷に応答して発生する不可逆的な細胞周期停止です。老化細胞は加齢とともに蓄積し、*老化関連分泌表現型（SASP）*として知られるサイトカインとプロテアーゼの炎症促進性混合物を分泌します。これは、慢性的な低悪性度炎症と組織機能不全を引き起こす可能性があります。緑内障では、TM細胞と神経細胞の両方における老化が示唆されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。老化したTM細胞は、眼圧上昇を伴う眼で観察されており、流出経路を硬化させ、線維柱帯の機能不全を悪化させる可能性のある炎症因子を分泌します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。同様に、ストレスを受けたRGCは老化のマーカーを示し、老化した視神経には老化したグリア細胞が蓄積し、有害な環境を形成します (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

重要なことに、老化細胞の除去は実験的緑内障において有益性を示しています。主要な老化に関するレビューでは、老化細胞を除去または抑制する治療法が、緑内障モデルにおいてRGCの喪失を改善し、視力を向上させたことが示されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは、老化が因果的役割を果たす可能性が高いことを強調しています。したがって、老化または炎症を標的とするサプリメントが役立つ可能性があります。既知のセノリティクス化合物には、ケルセチンやフィセチン（植物フラボノール）が含まれ、これらは老化組織の老化細胞を選択的に殺傷します。直接的な緑内障試験は不足していますが、これらのセノリティクス（研究ではしばしばダサチニブという薬剤と組み合わせて使用される）は他の加齢関連モデルで有望性を示しており、理論的には眼におけるSASP駆動型損傷を軽減する可能性があります。

実際には、抗炎症性機能性食品もここで交差します。クルクミン（ウコン）は、古典的な抗炎症性抗酸化物質です。酸化ストレス下の培養TM細胞において、クルクミンはSASP因子（IL-6、IL-8、ELAM-1など）を著しく抑制し、老化マーカーの活性化を防ぎました (iovs.arvojournals.org)。クルクミンで処理されたこれらのTM細胞は、活性酸素種が少なく、アポトーシス細胞も減少しました（図1）。緑茶ポリフェノールEGCGも別の抗炎症物質です。動物緑内障モデルでは、経口EGCGがRGC生存を顕著に改善し、視神経におけるアポトーシス促進タンパク質（Bax）と炎症シグナル（iNOS）を減少させることが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、抗酸化・抗炎症サプリメント（クルクミン、EGCGなど）は、老化TMや神経細胞に関連する慢性炎症を軽減し、直接的な老化標的化を補完することができます。

サプリメントとそのエビデンス

いくつかの栄養補助食品が、緑内障におけるこれらの長寿メカニズムを調節すると提案されています。エビデンスは化合物によって大きく異なり、細胞/動物実験から小規模なヒト研究まで多岐にわたります。ここでは、エビデンスの階層（前臨床対臨床）に注目しながら例をまとめます。

• ニコチンアミド（ビタミンB3）: 既に述べたように、高用量ニコチンアミドはマウス緑内障モデルにおいてRGCを劇的に保護しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは強力な前臨床エビデンスです（Redox Biologyで査読済み）。疫学的エビデンス（糖尿病患者における）は、緑内障リスクの低下との関連を示唆しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ヒトでの試験が現在進行中です。緑内障患者におけるニコチンアミド リボシド（別のNAD⁺前駆体）のランダム化比較試験が実施されています。現在、ヒト緑内障におけるニコチンアミドの大規模RCTデータは存在しないため、臨床的有効性は未証明です。

• レスベラトロール/プテロスチルベン: これらのサーチュイン活性化ポリフェノールは、動物モデルで一貫した有益性を示します。Frontiersのメタアナリシスでは、げっ歯類におけるレスベラトロール治療がSIRT1レベルを増加させ、炎症性サイトカインを抑制し、RGCを死から保護することが判明しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、前臨床エビデンスは明確です。しかし、ヒト試験は行われておらず（また、レスベラトロールの経口バイオアベイラビリティは低い）、基礎科学的サポートのみを持つ説得力のある仮説に留まっています。

• コエンザイムQ10: サプリメントとして分類されることが多いミトコンドリア抗酸化物質です。眼高血圧の動物モデルでは、CoQ10がミトコンドリア機能を維持し、RGCの喪失を減少させることが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。いくつかの小規模な臨床研究（例えば、偽落屑緑内障におけるビタミンE含有CoQ10点眼薬）では、電気生理学的マーカーの改善が報告されていますが、確固たる試験エビデンスは限られています。CoQ10は長寿に合致した抗酸化アプローチを示していますが、さらなる試験が必要です。

• シチコリン（CDP-コリン）: シチコリンは膜リン脂質の前駆体であり、神経細胞膜と神経伝達物質を安定させると考えられています。前向き臨床試験（n≈22）において、標準的な眼圧療法と併用して経口シチコリンを投与したところ、6ヶ月間で視覚誘発電位が改善し、神経線維層が厚くなる傾向が示されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは、患者における神経保護の可能性を示唆しています。しかし、この研究にはプラセボ対照が欠如しており、結果は控えめでした。シチコリンは一部のヒトデータ（クラスIIエビデンス）を持つとみなしますが、大規模なランダム化試験はありません。

• クルクミン: 多数のラボ研究が、TMと網膜に対する保護効果を示しています。培養下において、クルクミンは酸化ストレス下でのTM細胞死と老化を防ぎました (iovs.arvojournals.org)。動物の緑内障または網膜損傷モデルにおいて、クルクミンはROS、カスパーゼ活性を減少させ、網膜構造を維持しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらのトランスレーショナルな事例は有望ですが、緑内障における臨床試験は事実上皆無です。クルクミンの通常形態での吸収性の低さも限界です（研究者たちはこれを解決するためにナノ製剤を研究しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov))。

• EGCG（緑茶抽出物）: げっ歯類緑内障モデルにおいて、経口EGCGはRGC生存を促進し、視神経におけるニューロフィラメントタンパク質を増加させました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ROSスカベンジャーおよび抗アポトーシス剤として作用しました。ある小規模なヒト研究（決定的とは言えない規模）では、正常眼圧緑内障に対するGTEサプリメントが試験され、結果はまちまちでした。前臨床データは確固たるものですが、臨床的裏付けには対照試験が必要です。

• ベルベリン: AMPKを活性化し、抗炎症作用を持つアルカロイド（ゴールデンシールなどの植物由来）。前臨床網膜研究は、ベルベリンが酸化ストレスと炎症を調節することにより、糖尿病性および興奮毒性モデルにおいてRGCを保護することを示しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。緑内障における直接的なヒトデータは利用できません。ベルベリンは代謝症候群の患者によく服用されており、間接的に眼血流に利益をもたらす可能性がありますが、ここでも試験は存在しません。

• スペルミジン: オートファジーを誘導する天然のポリアミン（特定のチーズ、大豆などに多く含まれる）。驚くべきマウス研究では、毎日スペルミジンを飲水として与えたところ、視神経損傷後にRGCアポトーシスが減少することが判明しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。スペルミジンはまた、網膜の炎症を抑制し、軸索再生も促進しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。私たちの知る限り、ヒト緑内障に関する研究は存在しませんが、動物エビデンスはオートファジー指向型サプリメントの概念実証となっています。

• セノリティクス（例：ケルセチン、フィセチン）: これらのフラボノイドは、老化組織の老化細胞を選択的に殺傷することができます。セノリティクスは加齢関連疾患において有望性を示しており（緑内障における老化仮説は強力であるものの (pmc.ncbi.nlm.nih.gov))、特定の緑内障データは不足しています。それにもかかわらず、これらの化合物は一部の長寿サプリメントレジメンに含まれており、理論的には老化眼におけるSASPを減少させる可能性があります。これは研究が必要な分野です。

要約すると、エビデンスの階層は主に前臨床段階です。ほとんどのサプリメントには（上記で引用したように）動物またはin vitroでの支持がありますが、ヒト緑内障における臨床的エビデンスは極めて限られているか、パイロットレベルに過ぎません。緑内障患者において、これらの薬剤をプラセボまたは標準治療と比較する高レベルのランダム化試験はまだ行われていません (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは、長寿科学を臨床実践に翻訳する上での大きな課題です。

トランスレーショナル研究のためのバイオマーカー

ヒトでこれらのアイデアを検証するためには、適切なバイオマーカーとエンドポイントが不可欠です。3つの一般的な戦略が浮上しています。

• NAD⁺と代謝マーカー。NAD⁺/サーチュイン軸が中心であるため、血液または組織中のNAD⁺レベル（またはNAD⁺/NADH比）を測定することで、介入が標的に「ヒット」しているかどうかを示すことができます。緑内障の専門家は、全身のNAD⁺レドックス状態が視神経の感受性と相関する可能性があると提案しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。実際には、臨床研究において、補給前後に血漿NAD⁺（またはそのビタマーであるニコチンアミド、ニコチン酸）を測定して、代謝への影響を評価することができます。他Pのッセイでは、細胞の生体エネルギー（例：PBMCミトコンドリア機能）を追跡することができます。

• 炎症/SASPパネル。老化緑内障には炎症と老化が関与しているため、血液または眼液中のサイトカインをプロファイリングすることで、読み出しとして機能する可能性があります。例えば、IL-6、TNF-α、IL-1β、CCL2（MCP-1）、またはβ-ガラクトシダーゼ（老化マーカー）のレベルは、組織環境を反映する可能性があります。いくつかの研究では、緑内障眼の房水または硝子体でTGF-β、TNF-α、ケモカインが測定されていますが (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、末梢（血清）パネルでさえ全身性炎症の手がかりを与えることができます。トランスレーショナル試験では、多重サイトカインアッセイを含め、サプリメントがベースラインと比較して炎症促進マーカーまたはSASP因子を減少させるかどうかを確認することができます。

• OCT構造指標。光干渉断層計（OCT）は、既に臨床で使用されている非侵襲的な画像バイオマーカーです。乳頭周囲網膜神経線維層（RNFL）厚（視神経乳頭周囲の網膜神経線維層）は、軸索の定量的測定値です。RNFLの喪失は緑内障の早期に発生し、しばしば視野喪失の数年前です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、臨床試験において、OCTによるRNFL厚（または黄斑神経節細胞層厚）の追跡は強力な構造的エンドポイントです。サプリメントが本当に神経細胞を保護するなら、時間の経過とともにRNFLの菲薄化の速度を遅らせるはずです。追加のOCTベースの測定（視神経乳頭形態やOCT-A血管流など）も検討される可能性があります。

これらのバイオマーカー（代謝、炎症、画像）は、まとめてトランスレーショナル試験に組み込むことができます。例えば、ある研究では、緑内障患者を高用量ニコチンアミド群とプラセボ群（眼圧降下点眼薬に加えて）にランダムに割り付け、ベースラインおよび6～12ヶ月で血清NAD⁺、炎症性サイトカインパネル、OCT RNFLを測定するかもしれません。一貫した変化が見られれば、長寿メカニズムの調節と臨床結果を結びつけることができます。現在、このような統合された研究は大部分が仮説的ですが、その枠組みは存在します。

課題と今後の方向性

長寿科学を緑内障ケアに翻訳するには、いくつかの課題があります。何よりもまず、質の高い臨床試験が不足しています。現在のところ、長寿を標的とするサプリメントを標準的な緑内障治療（すなわち、眼圧降下点眼薬や手術）またはプラセボと比較するランダム化二重盲検試験は存在しません。利用可能なほとんどのヒトデータは、症例報告、小規模な非盲検シリーズ、または疫学的関連性です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。RCTなしでは、真の有効性や最適な投与量を評価することはできません。

第二に、緑内障患者に対するこれらのサプリメントの用量、製剤、および安全性を明確にする必要があります。例えば、神経保護レベルのニコチンアミド（1.5～3g/日）は、通常の食事摂取量よりもはるかに高く、副作用を引き起こす可能性があります。レスベラトロールとクルクミンは、生体利用効率が低いです。（しばしば複数の薬剤を服用している）高齢者における長期的な安全性も証明されなければなりません。

第三に、標準治療との統合方法は未解決です。どのようなサプリメント試験も、おそらく眼圧コントロールへの補助療法となるでしょう。これらの直接比較試験（サプリメント＋眼圧療法 対 眼圧療法単独）を設計することが不可欠です。エンドポイントは慎重に選択されなければなりません。1～2年間の視野喪失とRNFL菲薄化の遅延、および患者報告アウトカムなどです。

最後に、バイオマーカー自体も検証が必要です。例えば、血中NAD⁺の上昇が網膜NAD⁺の増加や神経保護につながることを証明する必要があります。同様に、どのサイトカインが緑内障性ストレスを最もよく反映するかは、しっかりと確立されていません。

要するに、AMPK/mTOR、サーチュイン、オートファジー、および老化を標的とすることが緑内障に有益である可能性を示唆する有望な基礎研究があります（図1）。ニコチンアミド、レスベラトロール、クルクミン、EGCG、シチコリンなどのサプリメントには、もっともらしいメカニズムといくつかの支持的エビデンスがあります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (iovs.arvojournals.org)。しかし、厳密な基礎研究から臨床応用への翻訳はまだ行われていません。ここで議論されたバイオマーカーを用いた十分に設計された臨床試験は、これらの長寿に基づく介入が従来の眼圧降下以外に真に価値を加えるかどうかを決定するために不可欠です。

加齢経路と緑内障損傷の間のつながりを明らかにすることで、私たちは研究の道を切り開くことができます。理想的には、将来の研究では、患者において標的とするサプリメントレジメン（単独または併用）をプラセボと比較し、リスクバイオマーカー（例：低NAD⁺、高炎症）で層別化し、OCT/RGC機能をアウトカムとして使用するでしょう。このような研究は、寿命経路の調節が**「視覚のサイレントシーフ」を遅らせる**という希望を最終的に検証する、あるいは否定するかもしれません。