腸と目の軸と眼の健康

新しい概念である腸と目の軸は、腸内微生物とその産物が目に影響を及ぼすことを認識しています。腸内細菌は食物繊維を発酵させて短鎖脂肪酸（SCFAs）（酢酸、プロピオン酸、酪酸など）を生成し、胆汁酸（BAs）を修飾します。これらの代謝産物は血流に乗って目に到達し、その免疫環境と機能に影響を与える可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例えば、腸内細菌叢の不均衡である微生物ディスバイオシスは、加齢黄斑変性症やぶどう膜炎からドライアイ、緑内障に至るまで、様々な眼疾患と関連付けられています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。実際、最近の調査では、腸内環境の不均衡が複数の眼疾患と関連しており、プロバイオティクスや便微生物叢移植などの介入を眼疾患に試みた初期の臨床試験はごく一部（25件の研究のうち4件）に過ぎないことが判明しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。この腸と目の軸は、腸由来のSCFAs、BAs、さらには炎症性成分（LPSなど）が眼の免疫トーン（ベースラインの免疫状態）を調節し、線維柱帯（房水の排出フィルター）や眼内圧（IOP）などの組織に影響を与える可能性を示唆しています。

微生物代謝産物と眼の免疫

短鎖脂肪酸（SCFAs）

SCFAsは、腸内細菌が食物繊維を消化することによって生成される、主に酢酸、プロピオン酸、酪酸といった6個未満の炭素原子を持つ脂肪酸です。これらは全身的に免疫応答を調節します (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。眼においては、SCFAsは抗炎症作用を発揮します。マウスモデルでは、注射されたSCFAsが眼組織で検出され、内毒素（LPS）曝露による炎症を減少させました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは、SCFAsが血液を介して血液眼関門を通過し、眼内炎症を鎮めることができることを示しています。例えば、マウスへの腹腔内酪酸投与はLPS誘発性ぶどう膜炎を抑制し、炎症性サイトカインを減少させ、制御性T細胞を増加させました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。同様に、あるレビューでは、SCFAsが全身投与後に眼の炎症を軽減すると指摘しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの抗炎症作用は、SCFAsが健康な眼の免疫トーン（免疫活動を適切に保つこと）の維持に役立つことを示唆しています。

対照的に、腸由来の炎症誘発性シグナルは目に害を及ぼす可能性があります。腸内細菌（特にグラム陰性菌）はLPSを放出し、TLR4などの自然免疫受容体を活性化します。TLR4シグナル伝達は線維柱帯に影響を与えることが知られており、原発開放隅角緑内障と遺伝的に関連付けられています (www.frontiersin.org)。動物実験では、LPSの投与が網膜神経細胞の喪失と光受容体の損傷を悪化させます (www.frontiersin.org)。したがって、バランスの取れた腸内フローラ（SCFA産生菌が豊富な状態）は眼の健康をサポートしますが、ディスバイオシスは目に炎症性シグナルを大量に送り込む可能性があります。

胆汁酸

**胆汁酸（BAs）**は、肝臓で生成され腸内微生物によって修飾されるコレステロール由来の化合物です。脂肪の消化とは別に、BAsは抗炎症作用および神経保護作用を持つシグナル伝達分子でもあります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。新たな証拠は、網膜および眼の疾患におけるBAsの利点を強調しています。例えば、ウルソデオキシコール酸（UDCA）とそのタウリン抱合体であるTUDCAは、糖尿病性網膜症および黄斑変性症モデルにおいて保護効果を示しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。マウスの糖尿病性網膜症モデルでは、UDCA治療が血液網膜関門を回復させ、網膜の炎症を劇的に減少させました（IL-1β、IL-6の低下） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。UDCAはまた、網膜の毛細血管の完全性を保ち、細胞損失を減少させました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。さらに、全身性UDCAまたはTUDCAは、眼損傷モデルにおける異常な血管新生（脈絡膜新生血管）を抑制しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。メカニズム的には、BAsはFXRやTGR5などの受容体を介して作用します。実験的ぶどう膜炎では、BAレベルの低下が認められ、BAsを回復させること（TGR5シグナル伝達を介して）が免疫細胞におけるNF-κB活性化を抑制しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、腸由来のBAsは、SCFAの効果を補完しながら、眼の免疫と炎症を調節することができます。

眼内圧と線維柱帯への影響

**線維柱帯（TM）**は、房水を排出し、正常な眼内圧（IOP）を維持するための海綿状組織です。TMの機能が低下すると、IOPが上昇します（緑内障のように）。微生物代謝産物は、いくつかの方法でTMとIOPに影響を与える可能性があります。

• SCFAsとIOP: げっ歯類において、全身性の酪酸は急性的にIOPを低下させました。ある研究では、正常血圧ラットに酪酸を注射すると、IOPが有意に低下しました（実験期間中持続） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。このIOP低下作用は、血圧変化を伴わず発生したことから、眼への直接的な作用が示唆されます (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。メカニズムは不明ですが、TM細胞上のSCFA受容体または眼神経への神経保護効果が関与している可能性があります。

• 炎症性成分: 腸由来のLPSやサイトカインがTMに到達する可能性があります。腸内細菌が反応性酸素種や炎症性サイトカインを産生し、視神経やTMに運ばれるという証拠があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。慢性的な低悪性度の全身性炎症（例えば肥満によるディスバイオシスに起因するもの）は、緑内障のリスク上昇と関連しています。肥満はIOPと緑内障のリスクを高めることが知られており (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、その一部は腸と免疫の相互作用を介しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、炎症誘発性の腸内環境はTMを硬化させたり詰まらせたりする可能性があります。例えば、TLR4（LPS受容体）の変異は緑内障におけるTMの変化と相関しています (www.frontiersin.org)。逆に、SCFAsは炎症と酸化ストレスを軽減することでTMの健康維持に役立ちます。TM細胞へのSCFAの直接的な影響についてはさらなる研究が必要ですが、全身性のSCFAsは神経血管効果を介してIOPを間接的に正常に保つ可能性があります。

• 胆汁酸とIOP: 直接的なデータは限られています。しかし、BAsの抗炎症/神経保護特性（網膜で観察されるように）は、ストレス下（例：ぶどう膜炎性緑内障）でのTM機能に有利に働く可能性を示唆しています。BA受容体（TGR5など）を活性化すると、TM細胞のシグナル伝達を調節できる可能性があります。関連する眼の状態では、核内受容体（肝臓X受容体やRXRなど）を活性化すると、緑内障モデルにおける炎症からTMを保護することが示されています (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。したがって、微生物によるBAプールの調節は、IOPの調節に微妙な影響を与える可能性があります。

動物からヒトへの移行性のある証拠

前臨床モデルは腸と眼疾患の強い関連性を示していますが、ヒトのデータも増えつつあります。動物研究では以下の通りです。

• 腸内微生物を持たないマウス（無菌マウス）や抗生物質を投与されたマウスは、眼の損傷が少ないことが示されています。例えば、無菌マウスは、通常のマウスと比較して実験的自己免疫性ぶどう膜炎の発症が著しく少なかったです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。同様に、無菌状態で育てられたマウスは、正常なマイクロバイオームを持つ緑内障モデルマウスに見られる網膜神経節細胞の喪失を発症しませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは、特定の眼の自己免疫/炎症プロセスに腸内微生物が必要であることを示唆しています。SCFAsやプロバイオティクスの補給も有効で、経口プロピオン酸は制御性T細胞を増加させ、腸と眼の間での炎症細胞の移動を阻害することでぶどう膜炎の重症度を軽減しました (www.frontiersin.org) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。

• 加齢したマイクロバイオームも眼の老化に影響を与えます。ある研究では、高齢マウスの便を若齢マウスに移植すると、腸の透過性が増加し、網膜炎症が高まり、サイトカイン（CCL11、IL-1β）が増加し、網膜におけるRPE65（重要な視覚サイクルタンパク質）のレベルが低下しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。驚くべきことに、その逆、つまり高齢マウスに若齢マウスのマイクロバイオータを移植すると、これらの変化が逆転しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは、加齢に伴うディスバイオシスが全身性炎症を介して網膜変性をどのように促進する可能性があるかを浮き彫りにしています。

• 胆汁酸：実験により、正常なBA代謝を欠くマウスはより重篤な網膜疾患に苦しむことが示されています。逆に、TUDCAを網膜変性モデルに投与すると、光受容体が保護され、細胞死が防止されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これらの研究は、有益なBAsを補充することが、老化や疾患における眼の損傷を軽減できることを示しています。

ヒトでは、証拠は限られていますが、増えつつあります。シーケンシング研究により、網膜疾患や緑内障において腸内細菌叢の不均衡が認められています。例えば、ある大規模な研究では、緑内障患者は対照群と比較して酪酸産生性の腸内細菌（例：Butyrivibrio、Coprococcus、Ruminococcaceae）が少ないことがわかりました。これらの同じ分類群は、低いIOPと軽度な視神経乳頭陥凹拡大と関連していました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは、抗炎症性のSCFA産生菌の減少が緑内障のリスクに寄与する可能性があることを示唆しています。同様に、糖尿病性網膜症や加齢黄斑変性症において、腸内細菌叢の不均衡（例：Firmicutes:Bacteroidetes比の変動）が報告されています。

眼疾患を対象とした腸をターゲットとする臨床試験は、非常に初期段階にあります。系統的レビューでは、ヒトを対象とした介入研究は4件しか見つかりませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。眼表面疾患における小規模な予備試験では、まちまちの結果が報告されています。

• 霰粒腫 / 眼瞼炎症: 小児と成人を対象とした2つの研究で、経口プロバイオティクス（Streptococcus thermophilus、Lactococcus lactis、およびLactobacillus delbrueckiiの混合物）を毎日摂取すると、霰粒腫の治癒までの期間が有意に短縮されることが示されました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。治療群では、小さな霰粒腫が対照群よりも早く解決し、副作用はゼロでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは、プロバイオティクスが腸と免疫のクロストークを介して、眼瞼肉芽腫の局所炎症を調節できる可能性を示唆しています。

• ドライアイ（シェーグレン症候群）: 小規模な非盲検試験では、シェーグレン関連ドライアイ患者10人に便微生物叢移植（FMT）が行われました。1週間間隔で2回の移植後、3ヶ月時点で50%が症状の改善を報告しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)（有害事象は報告されず）。腸内微生物の変化は限定的でしたが、眼への利益は、腸内フローラを変化させることが慢性的な眼の炎症を緩和する可能性を示唆しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。より最近では、41人のドライアイ患者を対象とした二重盲検RCTで、経口プロバイオティクスとプレバイオティクスの複合療法とプラセボを4ヶ月間比較しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。治療群は、対照群と比較して有意に優れた症状スコアを示しました（平均OSDI 16.8 vs 23.4、p<0.001） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)が、客観的な涙液層測定値はプラセボ群のように悪化しませんでした。これは、プレ/プロバイオティクスがドライアイの進行を遅らせる可能性があることを示唆しています。しかし、その試験では特定の炎症マーカー（涙液MMP-9、血清CRP）が治療中に有意に変化しなかったため (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)、メカニズムは不明なままです。

緑内障や網膜疾患に対する腸療法を検証した大規模な試験はまだありません。最近のある論説では、FMTを緑内障治療の理論的な補助療法として使用することを提案していますが (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、臨床結果はまだ得られていません。全体として、現在のヒトのデータは腸と目の関連性がもっともらしいことを示唆していますが、決定的な証拠は綿密に設計された臨床試験を待つ必要があります。

加齢、炎症、代謝健康、そして腸と目の軸

全身的な老化は腸と目の軸と交差します。加齢とともに、腸内微生物叢の多様性はしばしば低下し、インフラメイジング（慢性的な低悪性度炎症）が増加します。これは眼疾患を悪化させる可能性があります。例えば、肥満（代謝調節不全とディスバイオシスの状態）は緑内障の既知のリスク因子です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。肥満におけるディスバイオティックなマイクロバイオームは、全身性炎症（例：内毒素血症）を促進し (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、これがIOP上昇と視神経ストレスの一因となる可能性があります。同様に、2型糖尿病は代謝性炎症を介して糖尿病性網膜症を引き起こす腸内細菌叢の不均衡を伴います。健康な代謝産物を回復させることで一部の影響を打ち消すことができます。前述のように、若齢ドナーのマイクロバイオータは、マウスにおける加齢性網膜炎症を逆転させました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

免疫老化（加齢に伴う免疫系の漸進的な劣化）も役割を果たします。高齢者は粘膜免疫が弱く、自己免疫疾患にかかりやすい傾向があります。高齢者の腸内細菌叢の不均衡はこれを悪化させ、眼の免疫学的特権を炎症へと傾ける可能性があります。（例えば、若齢マウスのマイクロバイオータを投与された高齢マウスは、網膜の炎症性サイトカインの減少を示しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。）したがって、バランスの取れた腸内代謝（「代謝健康」）を維持することは、加齢中の眼の免疫応答を適切に保つのに役立つ可能性があります。

安全性、菌株特異性、および臨床試験設計の課題

マイクロバイオームベースの治療法は、いくつかの課題に直面しています。健康な人における経口プロバイオティクスは一般的に安全性が良好ですが、まれに重篤な感染症（例：免疫不全患者）が報告されています。適切な菌株が重要です。すべてのプロバイオティクスが同じではありません。特定の腸内細菌のみが抗炎症性の眼の効果を発揮するという証拠があります。最近のレビューでは、プロバイオティクス製剤における「広範な多様性」が大きな制限であると警告し、眼科試験においてどの菌株、どの組み合わせ、どの用量が最適に機能するかを正確に定義する必要性を強調しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。実際には、ほとんどの研究で複数の菌株を含む製品（霰粒腫の研究など）が使用されており、効果を単一の微生物に帰属させることが困難です。

臨床試験の設計も課題です。眼の転帰（例：IOP、視野、画像診断）はしばしばゆっくりと変化するため、マイクロバイオーム介入の効果を検出するには、長期間の追跡調査と大規模なサンプルが必要となります。患者が消化器系の変化に気づく場合、プラセボ対照と盲検化は困難になることがあります。さらに、個々の腸内微生物叢は大きく異なるため、パーソナライズされた反応が予想されます。食事要因と背景治療を標準化することが不可欠です。理想的なプロバイオティクスの用量、期間、および投与方法（経口 vs 局所）は不明なままです。局所プロバイオティクス（有益な細菌を眼表面に直接適用すること）も研究されていますが、全身効果は局所効果とは異なる可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

まとめると、前臨床データは有望ですが、それを臨床に転換するには、菌株/代謝産物の慎重な選択と厳格な試験方法が必要です。初期のヒト臨床試験は表面炎症性疾患に対する効果を示唆していますが、IOPまたは網膜疾患に対する腸をターゲットとした治療法を推奨する前に、さらなる証拠が必要です。

結論

腸と目の軸は、微生物学と眼科学の新たな接点を浮き彫りにしています。SCFAsや胆汁酸のような微生物代謝産物は、全身のバリアを越えて眼の免疫に影響を与え、ドライアイから緑内障に至るまで様々な疾患に影響を与える可能性があります。動物研究では、有益な腸内代謝産物（例：酪酸、UDCA）を回復させることで、眼の炎症が抑制され、IOPも低下する可能性があることが示されています (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ヒトでの研究は少ないですが、炎症性眼疾患に対するプロバイオティクスの潜在的な利益を示唆しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。加齢と代謝健康もこれらのシステムをさらに結びつけ、加齢に伴うインフラメイジングとディスバイオシスは眼の炎症を悪化させます。今後、特定のプロバイオティクス菌株、プレバイオティクス、または代謝産物療法を眼に対して検証するためには、厳密に設計された臨床試験が必要です。成功すれば、腸内微生物叢を調節することは、眼の健康をサポートする安全で革新的な方法となり、従来のIOP低下療法や免疫抑制治療を補完する可能性があります。