Peptides de collagène et le réseau trabéculaire : liens mécanistiques avec la pression intraoculaire

Glaucome et pression intraoculaire : le rôle de la voie d'écoulement

Le glaucome est un groupe de maladies oculaires pouvant entraîner une perte de vision en endommageant le nerf optique. Une pression intraoculaire (PIO) élevée – la pression du liquide à l'intérieur de l'œil – est un facteur de risque majeur du glaucome. Normalement, le liquide produit à l'intérieur de l'œil (humeur aqueuse) s'écoule par le réseau trabéculaire (RT) et le canal de Schlemm (CS) à l'avant (segment antérieur) de l'œil. Lorsque ce drainage est bloqué ou restreint, le liquide s'accumule et la pression augmente. Dans de nombreuses formes de glaucome, les médecins observent une accumulation excessive de matrice extracellulaire (MEC) – le réseau de protéines et de composants structurels externes aux cellules – dans le RT et le CS. Cette MEC épaissie agit comme des « débris » supplémentaires dans les canaux de drainage, rendant plus difficile la sortie du liquide. Au fil du temps, cette résistance accrue à l'écoulement entraîne une augmentation de la PIO, ce qui peut endommager le nerf optique et entraîner une perte de vision (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Dans un œil sain, le RT et le CS fonctionnent ensemble comme un système de plomberie. Le RT est un tissu spongieux et poreux tapissé de cellules endothéliales, et il est situé juste devant le canal de Schlemm (voir illustration ci-dessous). Le liquide s'écoule par les pores du RT et de la paroi interne du CS dans un canal ressemblant à un vaisseau sanguin (le canal de Schlemm) pour sortir de l'œil. La recherche montre que la majeure partie de la résistance normale à l'écoulement du liquide provient de la région juxtacanaliculaire du RT (la partie la plus profonde du RT juste à côté du canal de Schlemm) et de la membrane basale de la paroi interne du canal de Schlemm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans le glaucome, la membrane basale du RT et du CS devient anormalement épaisse et rigide, remplie de collagène, de fibronectine et d'autres protéines de la MEC en excès (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ces changements rétrécissent les voies d'écoulement, comme un drain bouché, ce qui augmente la PIO.

(pmc.ncbi.nlm.nih.gov) Figure : Le liquide s'écoule de la chambre antérieure par le réseau trabéculaire (RT) et la paroi interne du canal de Schlemm (CS). La majeure partie de la résistance à l'écoulement – le « goulot d'étranglement » – se trouve dans le RT profond et la paroi interne du CS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Remodelage de la MEC dans le réseau trabéculaire

Dans le glaucome, les cellules du RT (qui se comportent un peu comme des fibroblastes, les cellules du tissu conjonctif trouvées dans la peau et d'autres organes) produisent une matrice supplémentaire et ne parviennent pas à la décomposer correctement. L'équilibre entre les métalloprotéinases matricielles (MMP) et leurs inhibiteurs (TIMP) se déplace, de sorte que davantage de MEC est déposée. Dans le même temps, de puissantes protéines de signalisation sont en jeu. Un coupable clé est le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β). Le TGF-β1 et le TGF-β2 sont des facteurs de croissance qui aident normalement les tissus à guérir et à réguler la MEC, mais dans le glaucome, le niveau de TGF-β2 dans le liquide de l'œil (humeur aqueuse) est anormalement élevé (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Des expériences montrent que le TGF-β2 stimule les cellules du RT à produire plus de collagène et d'autres molécules matricielles, et à réticuler les fibres (via les enzymes lysyl oxydase) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cela crée un phénotype fibrotique (comme une cicatrice) où le RT est rempli d'une matrice solide et devient plus rigide.

Un autre facteur important est le facteur de croissance du tissu conjonctif (CTGF), également appelé CCN2. Le CTGF est induit par le TGF-β et favorise davantage la production de matrice. Des études sur des cellules RT humaines ont montré que le TGF-β augmente le CTGF, et que l'ajout de CTGF aux cellules RT les amène à déposer beaucoup plus de MEC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Le blocage du CTGF (par exemple avec un anticorps) prévient ces changements de type fibrose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Chez les patients atteints de glaucome, les niveaux de CTGF sont élevés dans le RT, et la recherche suggère que le CTGF pourrait créer une boucle de rétroaction positive : à mesure que le collagène s'accumule, le CTGF stimule la production d'encore plus de collagène (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En d'autres termes, un RT normal et fin devient plus épais et cicatrisé.

Les intégrines sont des récepteurs de surface qui permettent aux cellules du RT de détecter et de se lier à la MEC qui les entoure. Lorsque les intégrines se lient aux collagènes ou à la fibronectine, elles envoient des signaux à l'intérieur de la cellule qui affectent sa forme, sa survie et sa fonction. Dans les cellules du RT et du canal de Schlemm, de nombreuses intégrines se connectent aux protéines de la MEC comme le collagène et la laminine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cette signalisation « de l'extérieur vers l'intérieur » peut, par exemple, activer des enzymes comme la FAK (kinase d'adhésion focale) qui influencent le cytosquelette d'actine. Une MEC anormale (comme un excès de fibronectine ou de collagène) peut donc également déclencher des signaux de l'intérieur vers l'extérieur. Par exemple, lorsque la fibronectine est élevée dans le glaucome, elle peut se lier aux intégrines reconnaissant le RGD sur les cellules du RT, modifiant leur comportement (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cependant, la manière dont les fragments ou peptides de collagène pourraient affecter directement les intégrines dans les cellules oculaires spécifiques est toujours à l'étude.

Globalement, le RT et le canal de Schlemm deviennent plus fibrotiques dans le glaucome en raison d'une combinaison d'excès de MEC, d'une augmentation de la réticulation et de signaux profibrotiques (TGF-β, CTGF, cytokines) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ce remodelage fibrotique augmente la résistance à l'écoulement et la PIO. (Pour plus de détails sur la physiopathologie du RT, voir les revues de Vranka et al. et d'autres (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Peptides de collagène : effets sur les fibroblastes et la MEC

Les peptides de collagène sont de courtes chaînes d'acides aminés (petits fragments de protéines) dérivés du collagène. Ils sont couramment pris comme compléments alimentaires pour la santé de la peau, des articulations ou des os. En laboratoire, les scientifiques ont testé des peptides de collagène sur divers types de cellules (en particulier les fibroblastes cutanés) pour observer leurs effets au niveau moléculaire. Des études récentes suggèrent que les peptides de collagène peuvent stimuler les fibroblastes et influencer des voies clés comme les intégrines, le TGF-β, le CTGF et les MMP. Bien que les données sur les cellules oculaires soient limitées, les découvertes faites sur la peau et d'autres tissus fournissent des indices.

Prolifération des fibroblastes et production de matrice. Plusieurs études ont montré que les peptides de collagène peuvent faire proliférer les fibroblastes cutanés et produire plus de collagène. Par exemple, Brandão-Rangel et al. (2022) ont démontré que l'ajout de peptides de collagène à des fibroblastes dermiques humains entraînait une augmentation significative de la prolifération cellulaire et de l'expression du pro-collagène de type I (le collagène principal de la peau) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De même, une autre étude in vitro a révélé que les peptides de collagène à des concentrations modérées stimulaient les gènes du collagène de type I (COL1A1), de l'élastine (ELN) et du protéoglycane versicane (VCAN) dans les fibroblastes dermiques (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans les deux cas, les fibroblastes ont produit davantage d'éléments constitutifs de la matrice du tissu conjonctif. Une revue systématique des études sur le collagène hydrolysé a rapporté que des doses d'environ 50 à 500 µg/mL de peptides de collagène sont suffisantes pour stimuler l'activité des fibroblastes et la synthèse de collagène dans les cellules humaines (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En bref, les peptides de collagène semblent aider à reconstruire et à renforcer l'échafaudage extracellulaire en incitant les fibroblastes à se développer et à produire davantage de matrice.
Effets anti-inflammatoires et TGF-β. Étonnamment, les peptides de collagène ont également des actions anti-inflammatoires. Dans l'étude de Brandão-Rangel, les peptides de collagène ont non seulement stimulé la production de collagène, mais ont également supprimé les marqueurs inflammatoires. Lorsque des cellules cutanées ont été exposées à une toxine bactérienne (LPS), l'ajout de peptides de collagène a considérablement réduit les niveaux induits de cytokines IL-6, IL-8, TNF-α et autres (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Parallèlement, les peptides ont augmenté les niveaux de TGF-β (et de VEGF) dans les fibroblastes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En d'autres termes, les peptides de collagène ont agi comme un signal pour calmer l'inflammation et faire passer les cellules en mode croissance/réparation. Étant donné que le TGF-β est à la fois anti-inflammatoire et profibrotique, cela pourrait être une arme à double tranchant : plus de TGF-β peut aider à la guérison, mais il pourrait également favoriser la fibrose s'il n'est pas contrôlé. En effet, dans la même étude, la dose la plus élevée de peptides de collagène (10 mg/mL) était nécessaire pour réguler à la hausse le pro-collagène et le TGF-β (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un autre rapport sur des cellules cutanées a révélé que certains dipeptides dérivés du collagène (comme l'ile-hydroxyproline) activaient la voie TGF-β/Smad, favorisant la synthèse de collagène (documentsdelivered.com). Ainsi, les peptides de collagène peuvent engager les mêmes voies (signalisation TGF-β, Smad) qui contrôlent normalement la production de MEC.
Signalisation des intégrines. Le collagène est un ligand naturel pour certaines intégrines (notamment l'intégrine α2β1 se lie au collagène). Des travaux récents sur des modèles cutanés montrent que les peptides de collagène peuvent augmenter l'expression des intégrines de liaison au collagène et activer les signaux associés. Mistry et al. (2024) ont découvert que les peptides de collagène porcin appliqués sur des cellules cutanées augmentaient significativement les niveaux d'intégrine α2β1 et déclenchaient une signalisation en aval via les voies ERK et FAK (eprints.ncl.ac.uk). (Ces voies répondent normalement à la liaison de la cellule à la MEC.) Dans ces expériences, le blocage de la sous-unité β1 de l'intégrine a empêché les effets des peptides de collagène dans les kératinocytes, bien que les fibroblastes aient toujours réagi, suggérant de multiples voies d'activation (eprints.ncl.ac.uk). Le message clé est que les peptides de collagène peuvent « amorcer » les cellules à détecter et à adhérer au collagène. Dans le contexte du réseau trabéculaire, l'intégrine α2β1 est présente et assure la liaison au collagène (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Si les peptides de collagène augmentent de manière similaire l'α2β1 sur les cellules du RT, cela pourrait augmenter l'adhésion à la matrice environnante, influençant potentiellement l'écoulement.
MMP et TIMP (remodelage matriciel). Les métalloprotéinases matricielles (MMP) et leurs inhibiteurs (TIMP) contrôlent la vitesse de dégradation de la MEC. Un excès d'activité des MMP entraîne une dégradation de la MEC, tandis qu'un excès de TIMP peut préserver la MEC et conduire à la fibrose. Dans les modèles cutanés, les peptides de collagène semblent réduire l'expression de certaines MMP. Liu et al. (2019) ont montré que certains métabolites de peptides de collagène en culture supprimaient l'activation d'AP-1, diminuaient les niveaux de protéines de MMP-1 et MMP-3, et ainsi déprimaient la dégradation du collagène (documentsdelivered.com). Une autre étude a noté que l'accumulation accrue de collagène dans les fibroblastes était liée non seulement à une plus grande synthèse de collagène mais aussi à une moindre dégradation, les peptides de collagène inhibant l'activité des MMP-1 et MMP-2 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En résumé, les peptides de collagène ont tendance à incliner la balance vers l'accumulation de matrice en décomposant moins de collagène. Si les TIMP étaient également affectés, la recherche est limitée, mais on pourrait imaginer que les peptides pourraient également influencer la production ou l'activité des TIMP dans le cadre de la régulation de la matrice.

Comparaison des cellules oculaires aux modèles de fibrose cutanée, tendineuse et pulmonaire

Comment ces effets des peptides de collagène se comparent-ils entre les cellules oculaires et les autres tissus fibrotiques ? Dans tous ces tissus, le TGF-β et le CTGF sont des moteurs connus de la fibrose. Par exemple, dans la peau et le poumon, une lésion chronique déclenche une signalisation persistante du TGF-β, activant les fibroblastes (ou myofibroblastes) pour produire un excès de collagène et de MEC (comme revu par Grafanaki et al.) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans les maladies pulmonaires comme la fibrose pulmonaire idiopathique, les cellules alvéolaires productrices de collagène et les fibroblastes augmentent la production de collagène I et III sous l'influence du TGF-β. Dans les troubles tendineux, le TGF-β et le CTGF déclenchent de manière similaire le dépôt de matrice fibrotique (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans ces systèmes, les fragments et les réticulations de collagène s'accumulent souvent, et la rigidité du tissu augmente.

Il n'existe à ce jour aucune étude directe sur les effets des peptides de collagène alimentaires sur les cellules du réseau trabéculaire. Mais nous pouvons établir des parallèles : les fibroblastes dermiques cutanés et les cellules du RT sont tous deux des cellules mésenchymateuses qui répondent au TGF-β. Dans les deux cas, le TGF-β induit les gènes du collagène, de la fibronectine et des protéoglycanes. Le CTGF est également un médiateur commun. Par exemple, une étude sur les fibroblastes cornéens (un type de cellule oculaire lié aux cellules du RT) a montré que le TGF-β induisait beaucoup plus de production de CTGF+collagène lorsque les cellules étaient cultivées sur une matrice de collagène (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cela suggère que les environnements riches en collagène préparent les fibroblastes oculaires à la fibrose, un peu comme la peau. De même, les fibroblastes tendineux sécrètent du CTGF et du collagène sous signalisation TGF-β (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), et les fibroblastes pulmonaires font de même (la fibrose pulmonaire est traitée par anti-TGF-β dans des modèles expérimentaux).

En bref, les voies de lésion fibrotique sont conservées : le TGF-β et le CTGF régulent à la hausse les gènes de la matrice et régulent à la baisse les MMP (souvent via la voie AP-1), tandis que la signalisation des intégrines peut activer davantage le TGF-β et la production de matrice (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Les peptides de collagène dans la peau et d'autres modèles ont tendance à renforcer ces signaux pro-cicatrisants/pro-fibrotiques (plus de TGF-β, plus de collagène, moins de MMP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Cela suggère que ce que les peptides de collagène font dans la peau (favoriser l'accumulation de MEC) pourrait être similaire dans d'autres tissus conjonctifs. Cependant, le RT/CS de l'œil a une dynamique des fluides unique, nous devons donc être prudents dans l'extrapolation.

Les peptides de collagène pourraient-ils augmenter ou diminuer la PIO ?

Compte tenu de ces informations, la prise de suppléments de peptides de collagène pourrait-elle affecter la pression oculaire ? Nous pouvons esquisser deux hypothèses opposées :

Augmenter la résistance à l'écoulement (augmenter la PIO) : Les peptides de collagène stimulent clairement la production de collagène et la prolifération des fibroblastes dans d'autres tissus. Si les cellules du RT réagissaient de manière similaire, elles pourraient produire un excès de MEC dans le réseau, le obstruant davantage. La signalisation du TGF-β et la libération de CTGF induites par les peptides (telles qu'observées dans les cellules cutanées) pourraient aggraver les changements fibrotiques du RT déjà présents dans le glaucome. De plus, en supprimant les MMP (comme le montrent certaines études), les peptides de collagène pourraient réduire le renouvellement de la matrice, permettant à la MEC de s'accumuler. Dans les contextes de cicatrisation cutanée, le CTGF provoque la formation de cicatrices ; par analogie, un excès de CTGF dans le RT pourrait augmenter la « cicatrisation » de la voie d'écoulement. Par conséquent, un résultat plausible est que les suppléments de collagène pourraient augmenter la résistance à l'écoulement en épaississant la matrice du RT/CS, augmentant ainsi la PIO. Cela pourrait être particulièrement pertinent pour les personnes prédisposées au glaucome ou à l'hypertension oculaire.
Diminuer la résistance à l'écoulement (abaisser la PIO) : D'autre part, les peptides de collagène ont des effets anti-inflammatoires et pourraient promouvoir un remodelage tissulaire sain. Si les peptides de collagène aidaient les cellules du RT à maintenir une MEC normale (par exemple, en améliorant la régénération d'une matrice correctement organisée), ils pourraient améliorer l'écoulement. L'augmentation de la signalisation des intégrines (α2β1) pourrait potentiellement aider les cellules du RT à réorganiser les fibrilles de collagène d'une manière qui facilite l'écoulement (puisque l'adhésion cellule-matrice et la tension cytosquelettique peuvent affecter la taille des pores). De plus, en stimulant le VEGF et les voies de guérison, il existe une chance théorique que les peptides améliorent la réparation du RT et l'élimination du liquide. Enfin, les peptides de collagène contiennent parfois de petits fragments qui peuvent se lier et neutraliser le TGF-β ou le CTGF (certaines recherches sur les peptides d'endostatine montrent des effets anti-fibrotiques). Dans les modèles de tendons, par exemple, l'administration contrôlée de CTGF (avec du collagène) a amélioré la guérison sans cicatrisation excessive (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Si les suppléments de collagène dans l'œil conduisaient à une structure du RT plus normale ou contrariaient la fibrose pathologique, ils pourraient diminuer la résistance.

En réalité, l'effet net des peptides de collagène sur l'œil n'est pas connu et pourrait être complexe. Aucun essai clinique n'a testé les suppléments de collagène pour la pression oculaire. Les preuves issues d'autres tissus penchent vers une action profibrotique (plus de matrice, plus de collagène), ce qui suggérerait que les peptides de collagène pourraient avoir tendance à augmenter la PIO chez les yeux sensibles. Mais parce que les peptides modulent également l'inflammation et les signaux de croissance, le résultat pourrait varier. Cela pourrait dépendre de la dose, de la taille des peptides et de l'état oculaire individuel.

En conclusion, les preuves scientifiques montrent que les peptides dérivés du collagène influencent les fibroblastes à proliférer et à produire plus de matrice (via la signalisation des intégrines, du TGF-β, du CTGF) tout en réduisant l'activité inflammatoire des MMP. Dans le glaucome, où la fibrose du RT élève déjà la PIO, de telles actions pourraient exacerber le blocage de l'écoulement. Cependant, une vision équilibrée doit également noter les aspects anti-inflammatoires et réparateurs de ces peptides. Tant que des études directes ne sont pas menées sur des cellules oculaires ou des patients, nous ne pouvons que formuler des hypothèses. Pour l'instant, toute personne préoccupée par le glaucome devrait faire preuve de prudence et consulter un ophtalmologiste avant de prendre des suppléments destinés à affecter le tissu conjonctif, car ils pourraient théoriquement avoir un impact sur la pression oculaire.