Introduction
Le glaucome est une cause fréquente de perte de vision qui survient lorsque les cellules ganglionnaires de la rétine (CGR) – les cellules nerveuses reliant l'œil au cerveau – meurent progressivement. Comme le note une revue, le glaucome est « caractérisé par la dégénérescence des CGR et la perte du champ visuel » (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En d'autres termes, les patients perdent lentement la vision périphérique et finalement la vision centrale. Les médicaments actuels contre le glaucome abaissent tous la pression oculaire, mais les médecins recherchent activement des moyens de protéger directement les cellules du nerf optique. Une idée est d'utiliser le facteur de croissance nerveuse (FCN), une protéine naturelle qui aide les nerfs à survivre et à se développer. Le FCN est comme un engrais pour certaines cellules nerveuses (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans les yeux sains, il favorise la survie des CGR – dans le glaucome, les niveaux de FCN peuvent chuter, donc l'ajout de FCN supplémentaire pourrait ralentir la perte de CGR.
FCN et Neuroprotection
Le FCN est une petite protéine (une neurotrophine) qui se lie aux récepteurs des neurones et leur dit « croissez et vivez ». Des études animales et en laboratoire montrent que le FCN « joue un rôle crucial dans la survie, la différenciation et la croissance neuronale » (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans l'œil, les cellules ganglionnaires de la rétine possèdent des récepteurs du FCN, ce qui signifie qu'elles peuvent réagir lorsque le FCN est présent. L'idée est que l'apport de FCN supplémentaire pourrait neuroprotéger ces cellules. En d'autres termes, le FCN pourrait bloquer les signaux de mort cellulaire dans le glaucome et maintenir les CGR en vie plus longtemps.
Il est important de noter que des médicaments à base de FCN existent déjà pour d'autres affections oculaires. En 2018, la FDA a approuvé un collyre topique à base de FCN (nom commercial Oxervate, générique cénégermine) pour traiter la kératite neurotrophique, une maladie cornéenne (de surface) où la cornée cicatrise mal. Ce collyre n'est PAS approuvé pour le glaucome. L'utiliser pour le glaucome serait un usage hors étiquette (off-label), ce qui signifie que les médecins pourraient légalement l'essayer, mais les assureurs ne paient généralement pas et les scientifiques ne savent pas encore si cela fonctionne pour cette utilisation (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jusqu'à présent, tout traitement au FCN pour les patients atteints de glaucome est expérimental et réalisé en dehors des directives officielles.
FCN dans les études animales sur le glaucome
Plusieurs expériences animales suggèrent que l'ajout de FCN peut protéger le nerf optique. Dans une étude sur des rats (glaucome induit par une pression élevée), les yeux non traités ont perdu environ 40% de leurs CGR en 7 semaines. Les rats ayant reçu des collyres à base de FCN ont perdu beaucoup moins de cellules nerveuses (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). En fait, les chercheurs ont rapporté que le traitement au FCN « inhibait significativement » la mort programmée des CGR (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Une autre étude sur des rats a trouvé des résultats similaires : une pression oculaire élevée a causé de graves dommages rétiniens, mais des collyres quotidiens à base de FCN ont « significativement réduit le déficit » de CGR par rapport aux yeux non traités (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). En bref, dans plusieurs modèles rongeurs, le FCN topique a ralenti la perte de cellules nerveuses au fond de la rétine.
Dans un modèle de glaucome chez le lapin (pression augmentée par un gel dans l'œil), les chercheurs ont injecté du FCN autour de l'œil (rétrobulbaire) avant le début des dommages. Ces lapins ont également eu moins de dommages au nerf optique, tandis que le blocage simultané du FCN a aggravé les dommages (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans l'ensemble, ces résultats animaux soutiennent l'idée que le FCN peut sauver les CGR des lésions similaires au glaucome (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
FCN et études cliniques (petits rapports humains)
Les preuves cliniques chez l'homme sont encore très limitées. Dans un rapport en ouvert (open-label), trois patients atteints de glaucome sévère et progressif ont reçu des collyres à base de FCN (en plus de leurs médicaments habituels pour la pression) pendant trois mois (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Il s'agissait de patients dont la vision s'aggravait malgré un bon contrôle de la pression. Après le traitement, les trois ont montré des « améliorations durables » lors de divers tests de vision (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Plus précisément, les résultats de leurs tests de champ visuel se sont améliorés, leurs signaux électriques du nerf optique (ERG par pattern) se sont améliorés, et même la sensibilité au contraste et l'acuité visuelle se sont améliorées (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). C'est convaincant mais très préliminaire. Il n'y avait pas de groupe de contrôle, et une si petite série ne peut pas prouver l'efficacité.
Aucun grand essai clinique sur le FCN dans le glaucome n'a encore été réalisé. (La plupart des travaux cliniques sur le FCN se sont concentrés sur les maladies de la cornée et de la rétine.) Mais ces rapports de cas suggèrent que les collyres à base de FCN pourraient aider la vision dans le glaucome. Les médecins mesureraient le succès dans un véritable essai par des éléments tels que l'épaisseur de la couche de fibres nerveuses par OCT (pour voir si les tissus nerveux sont préservés) et les tests standard de champ visuel (pour voir si la perte de vision ralentit). Dans la petite étude, des améliorations ont été observées dans les scores du champ visuel et les mesures électriques (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ce qui suggère un réel bénéfice fonctionnel.
Peptides dérivés du FCN et futures thérapies
Parce que le FCN est une grande protéine qui peut être difficile à administrer, les chercheurs explorent également les peptides mimant le FCN. Ce sont de courtes chaînes d'acides aminés conçues pour agir comme le FCN en activant le même récepteur (TrkA) sur les neurones. Par exemple, un groupe a conçu de petits peptides correspondant à deux boucles de la molécule de FCN. Ces peptides se sont liés à TrkA et ont déclenché les mêmes signaux de croissance que le FCN (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans des expériences de lésion nerveuse chez des rats, le peptide le plus efficace (appelé L1L4) a réduit les lésions nerveuses et la douleur, de la même manière que le FCN (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bien que ce travail ait porté sur les nerfs périphériques (pas l'œil), il démontre une preuve de concept : les peptides de type FCN peuvent protéger les neurones. À l'avenir, des peptides similaires pourraient être testés pour le nerf optique. Ces médicaments peptidiques pourraient être moins chers et plus stables que le FCN complet, mais ils en sont encore aux premiers stades de laboratoire.
Posologie et administration : Gouttes vs injections
Le médicament FCN approuvé (cénégermine) est administré sous forme de collyre – une goutte dans l'œil affecté six fois par jour pendant huit semaines (www.ncbi.nlm.nih.gov). Ce régime a été testé lors d'essais pour les maladies cornéennes, et il semble que le FCN puisse atteindre l'arrière de l'œil de cette manière. Dans les études sur le glaucome mentionnées ci-dessus, les chercheurs ont également généralement utilisé des gouttes topiques.
En revanche, les injections directes de FCN dans ou près du globe oculaire ne sont pas utilisées chez l'homme (car le FCN systémique provoque une douleur intense, et l'injection dans l'œil risque des complications). Cependant, les animaux reçoivent parfois des injections locales : des lapins ont reçu une aiguille derrière l'œil (rétrobulbaire) avec du FCN avant une lésion glaucomateuse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ce qui a contribué à protéger leurs nerfs. On pense que les injections pourraient délivrer plus de FCN dans la région du nerf optique. Mais pour l'instant, la forme testée la plus sûre est le collyre.
Il convient de noter les problèmes pratiques : les gouttes de cénégermine (Oxervate) doivent être conservées congelées puis réfrigérées une fois ouvertes (www.ncbi.nlm.nih.gov). Elles sont conditionnées en flacons congelés avec de la glace sèche, et une fois décongelées, elles doivent être réfrigérées et utilisées dans les deux semaines (www.ncbi.nlm.nih.gov). Cela rend son utilisation un peu contraignante. Toute thérapie à base de FCN ou de peptide pour le glaucome nécessiterait une manipulation spéciale similaire.
Mesurer le succès : Tests de champ visuel et imagerie
Dans toute étude sur les traitements du glaucome, deux principaux critères de résultat sont utilisés :
- Tests de champ visuel – ceux-ci cartographient l'étendue de la vision périphérique d'un patient ; un champ qui s'aggrave signifie qu'une plus grande partie de la vision est perdue. (Les tests rapportent un score de « déviation moyenne ».)
- Tomographie par cohérence optique (OCT) – un examen non invasif qui mesure l'épaisseur de la couche de fibres nerveuses rétiniennes (les fibres des cellules ganglionnaires). Un amincissement à l'OCT montre une perte de CGR.
Le petit essai sur le FCN dans le glaucome a rapporté de meilleurs scores de champ visuel après le traitement (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Les études futures examineraient également les scanners OCT : si le FCN protège réellement les cellules nerveuses, la perte d'épaisseur de la couche à l'OCT devrait ralentir par rapport à la progression normale du glaucome.
D'autres mesures incluent l'acuité visuelle, la sensibilité au contraste et l'électrophysiologie (comme l'ERG par pattern ou les PEV). Dans cette série de cas non contrôlée, tous ces paramètres ont montré une amélioration (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bien que prometteurs, ces résultats doivent être confirmés dans des essais contrôlés utilisant les mesures standard ci-dessus.
Sécurité et effets secondaires
Les données disponibles suggèrent que le FCN topique est assez sûr pour une utilisation oculaire. Les principaux effets secondaires sont une irritation locale. Dans les informations officielles de prescription et les études sur la cénégermine, environ 15 à 16 % des patients ont signalé des douleurs oculaires lors de l'utilisation des gouttes (www.ncbi.nlm.nih.gov). Certaines personnes présentent également des rougeurs, une inflammation ou un larmoiement (www.rxlist.com). Ces effets sont généralement légers et disparaissent après l'arrêt du traitement. Aucun effet secondaire systémique grave n'a été rapporté avec le FCN oculaire – la protéine ne pénètre pas facilement dans la circulation sanguine à partir de l'œil. En fait, une revue a noté que l'absorption systémique est faible et que la plupart des patients ne présentent pas de réactions indésirables (www.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Cela contraste avec l'administration de FCN par injections ou infusions dans le corps : il y a des décennies, des essais cliniques de FCN injectable pour les maladies neurologiques ont révélé des douleurs sévères et des courbatures musculaires chez les patients (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ce qui a interrompu ces études. La bonne nouvelle est que l'utilisation de FCN dans l'œil semble éviter ces problèmes. Jusqu'à présent, mis à part l'irritation oculaire, les gouttes de FCN n'ont pas présenté de problèmes de sécurité majeurs dans les petites études sur le glaucome (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Les mimétiques peptidiques partageraient probablement cet avantage de sécurité s'ils étaient utilisés par voie topique (ils sont petits et non toxiques), mais des données spécifiques ne sont pas encore disponibles. Dans tous les cas, le traitement oculaire évite le risque d'effets secondaires généralisés. Les patients doivent néanmoins surveiller l'apparition de rougeurs oculaires, l'aggravation de la douleur ou des signes allergiques et les signaler rapidement à leur médecin.
Coût et disponibilité
L'un des principaux obstacles à la thérapie par FCN est le coût et l'accès. La cénégermine (Oxervate) est très coûteuse. Une étude récente a révélé que huit semaines de traitement (le traitement standard) peuvent coûter de l'ordre de dizaines de milliers de dollars par patient. Par exemple, les données de Medicare de 2019-2020 montrent que les dépenses totales pour la cénégermine se sont élevées à environ 287 millions de dollars pour 2410 patients (www.sciencedirect.com). Cela représente un coût moyen (brut) d'environ 120 000 dollars par patient par cure. Les quotes-parts (co-pays) à la charge des patients s'élevaient généralement à plusieurs milliers de dollars (médiane d'environ 5 800 dollars) (www.sciencedirect.com).
En raison de son prix, la cénégermine n'est généralement couverte par l'assurance que lorsqu'elle est utilisée pour la maladie cornéenne approuvée, et non pour le glaucome hors étiquette. Les patients et les médecins doivent passer par une approbation spéciale ou financer le coût de manière privée. Les gouttes doivent être commandées auprès de pharmacies spécialisées et conservées congelées, ce qui ajoute à la complexité (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Les thérapies peptidiques (si jamais elles sont approuvées) seraient probablement également coûteuses au début, car ce sont des médicaments biologiques. Il n'existe pas de versions génériques de la cénégermine. En bref, les traitements à base de FCN ne sont pas largement disponibles et restent accessibles principalement dans les grands centres ophtalmologiques ou via des programmes de recherche. Toute discussion sur l'utilisation du FCN pour le glaucome doit tenir compte de ces problèmes de coût et d'accès.
Conclusion
En résumé, les stratégies basées sur les facteurs de croissance sont prometteuses pour sauver les cellules nerveuses lésées dans le glaucome, mais elles ne sont pas encore prêtes pour une utilisation de routine. Les données de laboratoire et les premières données cliniques suggèrent que le FCN peut protéger les cellules ganglionnaires de la rétine et même améliorer la vision chez certains patients (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). De nouveaux peptides de type FCN sont conçus pour imiter cet effet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cependant, le seul collyre à base de FCN approuvé (cénégermine) est destiné à une maladie cornéenne (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Son utilisation dans le glaucome serait hors étiquette. Bien que cela ait suscité un intérêt pour son utilisation hors étiquette, cela signifie également que les assureurs ne le remboursent généralement pas. Jusqu'à présent, la sécurité a été acceptable (principalement une légère douleur oculaire) (www.ncbi.nlm.nih.gov), mais le coût est très élevé (www.sciencedirect.com).
Pour les patients : il est encourageant que la recherche explore des moyens de préserver le nerf optique, mais aucune thérapie à base de FCN n'a encore prouvé son efficacité ou sa sécurité pour le glaucome. Les médecins et les patients doivent être prudents. Si un clinicien propose des gouttes de FCN pour le glaucome, sachez qu'il s'agit d'une utilisation expérimentale — le médecin devra se procurer le médicament spécialement et expliquer que les preuves sont préliminaires. Plus de recherches (essais plus vastes) sont nécessaires pour savoir si le FCN ou ses peptides peuvent réellement ralentir la perte de vision. En attendant, les traitements standard du glaucome (abaissement de la pression oculaire) restent la stratégie la mieux prouvée, tandis que les thérapies à base de FCN restent un ajout prometteur mais non prouvé.