Introduction
Le glaucome est une maladie oculaire chronique où les cellules nerveuses de la rétine et du nerf optique meurent progressivement, entraînant souvent la cécité si elle n'est pas traitée. Pendant des décennies, le principal traitement éprouvé a été la réduction de la pression intraoculaire (PIO) – la pression du liquide à l'intérieur de l'œil – pour ralentir les dommages (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Cela se fait avec des gouttes oculaires, le laser ou la chirurgie. Mais la pression n'est pas toute l'histoire. De nombreux patients perdent encore la vision même lorsque leur pression est bien contrôlée. En fait, environ un tiers des patients traités deviennent finalement aveugles d'un œil (www.washingtonpost.com). Et certaines personnes (atteintes du glaucome dit « à tension normale ») subissent des dommages même avec une pression normale. Ces faits nous indiquent que le simple drainage du liquide ne suffit pas. Le glaucome est fondamentalement une maladie neurodégénérative – les nerfs meurent. Les scientifiques explorent maintenant si de nouveaux médicaments peuvent modifier la maladie elle-même plutôt que de simplement traiter la pression, en protégeant les nerfs et en améliorant l'approvisionnement sanguin de l'œil.
Dans cet article, nous expliquerons ce que signifie « modificateur de la maladie » dans le glaucome et pourquoi c'est passionnant. Nous examinerons l'importance du flux sanguin oculaire et de la voie de l'endothéline (qui peut étouffer les vaisseaux sanguins), et comment l'amélioration du flux sanguin ou de la santé cellulaire pourrait préserver la vision. Nous aborderons également le PER-001, un nouveau médicament en développement par Perfuse Therapeutics (maintenant détenue par Bayer), qui cible l'endothéline. Nous évaluerons les preuves – ce qui a été montré jusqu'à présent dans de petits essais, ce qui est encore incertain – et discuterons de ce que l'avenir pourrait nous réserver dans 3 à 10 ans. Le ton est optimiste mais réaliste : les thérapies modificatrices de la maladie pourraient changer la façon dont nous traitons le glaucome, mais ce ne sont pas des remèdes (du moins pas encore).
Ce que signifie « modificateur de la maladie » dans le glaucome
Une thérapie modificatrice de la maladie est une thérapie qui modifie le cours de la maladie elle-même, au lieu de simplement soulager les symptômes. Dans le glaucome, cela signifierait un médicament qui ralentit ou arrête réellement la mort des cellules nerveuses dans l'œil, pas seulement qui réduit la pression. C'est un peu comme la façon dont certains médicaments contre l'arthrite font plus que masquer la douleur en ralentissant les dommages articulaires. Pour le glaucome, l'idée est souvent appelée « neuroprotection » – protéger les cellules ganglionnaires de la rétine (CGR), les neurones qui transmettent les signaux visuels de l'œil au cerveau. Une définition classique stipule que la neuroprotection consiste à traiter le glaucome « par un mécanisme indépendant de la baisse de la PIO » (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
À l'heure actuelle, aucune thérapie n'a prouvé faire cela chez les patients. Dans de vastes études s'étendant sur des décennies, seule la réduction de la pression a montré un bénéfice clair. En fait, une revue de 2023 dans Molecular Aspects of Medicine note que « les stratégies actuelles ne ciblent que la pression intraoculaire… et ne ciblent pas directement les processus neurodégénératifs » du glaucome (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Elle ajoute que jusqu'à 40 % des patients continuent de progresser vers la cécité d'au moins un œil malgré un contrôle strict de la pression (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Les chercheurs affirment donc que nous avons un besoin urgent de thérapies qui vont au-delà de la pression. En termes simples : imaginez le nerf optique comme une plante qui a non seulement besoin de la bonne pression d'eau mais aussi d'un bon sol et de lumière. Les gouttes de pression aident l'eau à circuler (bien !), mais si les cellules racinaires sont malades ou affamées, la plante mourra quand même. Les traitements modificateurs de la maladie visent à éclairer la lumière ou à améliorer le sol – aidant directement les cellules à survivre et à fonctionner.
Flux sanguin et endothéline : pourquoi ils sont importants
Un domaine de recherche important est l'amélioration du flux sanguin oculaire. La rétine est l'un des tissus du corps les plus gourmands en oxygène et en nutriments. C'est comme un moteur de haute performance qui a besoin d'un carburant constant. Si le flux sanguin vers la rétine ou le nerf optique est compromis, les cellules peuvent souffrir d'ischémie (manque d'oxygène). Au fil du temps, même de légères réductions de l'approvisionnement sanguin peuvent tuer les cellules ganglionnaires de la rétine. De nombreuses personnes atteintes de glaucome ont des problèmes vasculaires : par exemple, certaines souffrent du syndrome de Flammer (vaisseaux sanguins hyperréactifs) ou d'hypotension artérielle nocturne, ce qui peut aggraver le flux sanguin oculaire. Dans le glaucome à tension normale (glaucome à pressions normales), une mauvaise circulation sanguine est considérée comme un facteur clé.
Les études scientifiques le confirment. Par exemple, une expérience a montré que l'administration d'endothéline-1 (un produit chimique naturel) à des animaux réduisait le flux sanguin dans la rétine et le nerf optique, provoquant des lésions ischémiques (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La même molécule, l'endothéline-1, augmente également la pression et favorise les lésions du nerf optique (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). L'endothéline est peut-être le vasoconstricteur le plus puissant du corps humain (www.bayer.com) – imaginez-la comme un très fort pincement des vaisseaux sanguins. Chez les patients atteints de glaucome, les taux sanguins d'endothéline-1 ont tendance à être plus élevés que la normale. Les chercheurs ont même découvert que le blocage des récepteurs de l'endothéline chez des animaux sains n'avait aucun effet sur le flux normal, mais l'administration d'endothéline supplémentaire entraînait une forte baisse du flux sanguin (clinicaltrials.gov). En d'autres termes, l'endothéline n'augmente que lorsque les choses sont déjà mauvaises.
Pourquoi est-ce important ? Si l'endothéline-1 est élevée dans le glaucome, elle pourrait resserrer les petits vaisseaux de l'œil, privant les cellules nerveuses d'oxygène. Une revue de 2011 sur l'endothéline dans le glaucome l'a clairement formulé : une augmentation de l'endothéline peut « entraîner des changements pathologiques dans la rétine et la tête du nerf optique qui sont censés contribuer à la dégénérescence des cellules ganglionnaires de la rétine » (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En termes plus simples, une endothéline élevée, c'est comme réduire l'approvisionnement routier vers le nerf optique tout en augmentant la pression, frappant doublement le nerf. Par conséquent, les médicaments qui bloquent l'endothéline (appelés antagonistes des récepteurs de l'endothéline) pourraient en théorie maintenir les vaisseaux ouverts et protéger les nerfs.
Existe-t-il des preuves que le FSO (flux sanguin oculaire) est important chez les patients ? Les mesures du flux sanguin dans les yeux glaucomateux montrent souvent des anomalies, et le risque de glaucome augmente si la pression de perfusion (pression artérielle moins PIO) est trop basse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cliniquement, certains patients atteints de glaucome bénéficient de traitements qui améliorent la perfusion oculaire (par exemple, certains médecins gèrent la pression artérielle ou utilisent des inhibiteurs calciques hors AMM). Mais jusqu'à présent, il n'existe aucun médicament approuvé pour le glaucome dont l'action principale est de stimuler le flux sanguin. Cela change dans la recherche : l'idée est que si nous pouvons ouvrir en toute sécurité les vaisseaux sanguins de l'œil ou corriger la dysrégulation vasculaire, nous pourrions protéger le nerf optique des lésions ischémiques.
Mitochondries et survie des cellules rétiniennes
Un autre concept de pointe est la protection mitochondriale. Les mitochondries sont les « centrales électriques » des cellules, et les cellules ganglionnaires de la rétine ont des demandes énergétiques extrêmement élevées. Elles ont besoin de beaucoup d'ATP pour maintenir leurs longs axones et la signalisation dans la rétine. Dans le glaucome, plusieurs stress (pression élevée, radicaux libres, inflammation) peuvent endommager les mitochondries, entraînant une défaillance énergétique et finalement la mort cellulaire. Certaines formes génétiques de neuropathie optique (comme la neuropathie optique héréditaire de Leber) montrent que les problèmes d'ADN mitochondrial entraînent la mort des CGR. Dans le glaucome, même sans mutation génétique, le stress chronique peut surcharger les mitochondries.
Les chercheurs testent des moyens de maintenir les mitochondries en bonne santé dans le glaucome. Par exemple, la nicotinamide (vitamine B3), qui stimule la molécule d'énergie mitochondriale NAD+, a montré des promesses. Dans un petit essai de phase 2, l'administration à des patients atteints de glaucome d'une combinaison de nicotinamide et de pyruvate (un autre carburant métabolique) a entraîné une amélioration à court terme de la fonction visuelle pour de nombreux participants (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Les patients traités ont eu plus de points de test de champ visuel qui se sont améliorés (pas seulement cessé de s'aggraver) sur quelques mois par rapport au placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bien qu'il s'agisse d'un résultat à très court terme et non encore une preuve que la perte visuelle est ralentie de manière permanente, cela suggère qu'aider les CGR avec un carburant supplémentaire peut améliorer leur fonctionnement.
Il existe d'autres stratégies ciblant les mitochondries et les cellules à l'étude. Certaines sont des antioxydants (pour piéger les radicaux libres) et d'autres sont des médicaments qui bloquent les programmes de mort cellulaire. Par exemple, des traitements expérimentaux qui préconditionnent les cellules (en utilisant un stress léger comme un faible niveau d'oxygène) peuvent activer des gènes de survie intégrés (medicalxpress.com) – cette « réponse au stress » peut rendre les CGR temporairement plus résilientes. Une autre approche consiste à utiliser des facteurs neurotrophiques (comme le facteur neurotrophique dérivé du cerveau ou BDNF) ou des facteurs de croissance pour encourager la survie cellulaire. En fait, une goutte oculaire contenant le facteur de croissance nerveuse (rhNGF) est maintenant en début d'essais pour le glaucome (www.washingtonpost.com), visant à bloquer le signal qui ordonne aux CGR de mourir. Cependant, il est important de noter que la plupart de ces stratégies sont expérimentales. Par exemple, la mémantine (un médicament contre la maladie d'Alzheimer censé protéger les cellules nerveuses en bloquant la toxicité du glutamate) a fait l'objet de grands essais cliniques mais n'a pas ralenti significativement le glaucome par rapport au placebo (www.sciencedirect.com). Ainsi, bien que les approches métaboliques et protectrices soient très prometteuses en concept, la preuve d'un bénéfice durable chez les patients est encore en suspens.
PER-001 et autres approches modificatrices de la maladie
Un grand espoir dans le domaine actuellement est un médicament appelé PER-001 (de Perfuse Therapeutics, bientôt Bayer) – un implant intravitréen (à l'intérieur de l'œil) d'un antagoniste des récepteurs de l'endothéline. C'est exactement la stratégie de blocage de l'endothéline discutée ci-dessus. Le PER-001 libère lentement une petite molécule qui bloque les récepteurs de l'endothéline dans l'œil environ tous les six mois (www.bayer.com). L'idée est de maintenir les vaisseaux sanguins de l'œil ouverts, de réduire l'inflammation et de protéger les cellules rétiniennes, en plus d'aider à réduire la pression grâce à un meilleur drainage.
Que savons-nous du PER-001 jusqu'à présent ? Perfuse et Bayer ont publié des résultats précoces encourageants. Dans une étude de phase 1/2a présentée en 2025, une seule injection de PER-001 a amélioré la fonction visuelle et la structure rétinienne par rapport au groupe témoin sur 24 semaines (perfusetherapeutics.com). En termes simples, les patients qui ont reçu le PER-001 ont non seulement mieux vu aux tests, mais leurs scanners du nerf optique (comme l'OCT) semblaient plus sains. Il est important de noter qu'ils ont également mesuré que le flux sanguin oculaire a augmenté dans les yeux traités, confirmant que le médicament atteignait sa cible (perfusetherapeutics.com). Dans un essai de phase 2 ultérieur, les entreprises rapportent que certains patients atteints de glaucome ont en fait récupéré une partie de la vision sur six mois – ce qu'ils appellent « inversion de la perte de vision progressive » – tandis que les groupes témoins continuaient de s'aggraver (perfusetherapeutics.com) (www.prnewswire.com). (À titre de référence, presque tous les essais existants sur le glaucome ralentissent simplement la perte de vision ; observer une amélioration est inhabituel.)
La plupart de ces résultats concernant le PER-001 sont rapportés par l'entreprise dans des communiqués de presse, pas encore dans une revue à comité de lecture. Néanmoins, ils ont suscité une attention considérable : Bayer a à elle seule annoncé son intention d'acquérir Perfuse en 2026, soulignant le potentiel du PER-001 comme « l'un des premiers traitements modificateurs de la maladie pour le glaucome et la rétinopathie diabétique » (www.bayer.com). Le communiqué de presse de Bayer souligne spécifiquement que le PER-001 est étudié pour sa capacité à « améliorer le champ visuel des patients atteints de glaucome » et à « réduire l'ischémie » dans les yeux diabétiques (www.bayer.com). Ces phrases signifient que le médicament ne se contente pas de réduire la pression, mais vise à améliorer la fonction nerveuse et le flux sanguin.
Cependant, la prudence est de mise. Ces résultats proviennent jusqu'à présent de petits essais (dizaines de patients) et de communiqués de presse de l'entreprise. Nous n'avons pas encore de données publiées indépendantes à examiner, et les grandes études peuvent parfois décevoir l'enthousiasme initial. Il convient également de noter que le PER-001 est administré sous forme d'implant par injection oculaire – une voie plus invasive que de simples gouttes oculaires. Les patients devront peut-être peser les bénéfices par rapport aux inconvénients (bien qu'une injection tous les six mois soit assez pratique par rapport aux gouttes quotidiennes). D'autres idées modificatrices de la maladie sont encore à un stade plus précoce. Par exemple, des gouttes oculaires ou des dispositifs délivrant des facteurs neurotrophiques (comme le NGF) sont en début d'essais (www.washingtonpost.com), et des stratégies de mode de vie (comme l'exercice ou les suppléments) sont explorées. Aucun autre médicament spécifique pour la neuroprotection avancée dans le glaucome n'a encore montré de succès concluant chez l'homme.
Preuves : solides vs spéculatives
Quelles preuves avons-nous ? Il existe des preuves solides que la réduction de la PIO aide la plupart des patients – cela est étayé par des décennies d'essais cliniques (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Au-delà de cela, les preuves sont encore émergentes. Les données de Perfuse/Bayer sur le PER-001 sont intrigantes mais préliminaires (perfusetherapeutics.com) (perfusetherapeutics.com). De même, l'essai sur la nicotinamide a montré des améliorations visuelles à court terme (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mais on ne sait pas si cela se traduira par une protection à long terme. Les études animales et de laboratoire fournissent une justification solide pour ces approches (par exemple, il est bien documenté que l'ischémie et les dommages mitochondriaux nuisent aux CGR), mais les modèles animaux ne prédisent pas toujours les résultats chez l'homme.
Du côté faible ou spéculatif, de nombreux traitements qui semblaient prometteurs en laboratoire ont échoué chez l'homme. Outre la mémantine (www.sciencedirect.com), d'autres antioxydants et suppléments ont donné des résultats mitigés en dehors des études initiales. Les thérapies géniques ou les traitements par cellules souches sont théoriquement possibles, mais à ce stade, ils sont plus futuristes et ne sont pas dans des essais avancés sur le glaucome. Nous ne connaissons pas non plus tous les risques de certains agents neuroprotecteurs dans l'œil. En bref, nous sommes optimistes mais non prouvés : les thérapies pourraient ralentir le glaucome en protégeant les nerfs, mais cela reste à être fermement établi dans les études cliniques.
Perspectives (3 Ă 10 ans)
Qu'est-ce qui pourrait atteindre les patients de manière réaliste au cours de la prochaine décennie ? La réponse courte est : espérons quelque chose, mais cela prendra du temps. Si les essais de phase intermédiaire (phase 2b/3) du PER-001 sont couronnés de succès, une approbation de la FDA ou de l'EMA pourrait être possible d'ici le début des années 2030. C'est à environ 7 à 10 ans. À plus court terme (3 à 5 ans), nous verrons plus de résultats des essais en cours. Par exemple, Perfuse a prévu un essai pivot fin 2025 (perfusetherapeutics.com); ses résultats dans 2-3 ans seront essentiels. D'autres entreprises et groupes universitaires testeront probablement des bloqueurs d'endothéline et des gouttes neuroprotectrices connexes.
Certains changements ne nécessitent pas de nouvelles approbations de la FDA. Les médecins pourraient commencer à recommander des vitamines ou des suppléments comme la nicotinamide hors AMM si des études plus vastes confirment les bénéfices, car cela présente un risque relativement faible. Il pourrait également y avoir de nouvelles utilisations de médicaments existants (par exemple, les inhibiteurs calciques pour le soutien vasculaire) guidées par la recherche. Il est important que les ophtalmologistes et les patients restent informés : il y a environ 20 ans, personne ne s'attendait à l'arrivée du premier inhibiteur sélectif de Rho-kinase (Netarsudil) et de la prostaglandine donneuse de NO (latanoprostène bunod). Il est possible que même des traitements conçus pour d'autres maladies oculaires (comme les implants pour l'ischémie rétinienne chez les patients diabétiques) puissent également être testés dans le glaucome.
Cela dit, il est réaliste de dire que nous ne sommes pas sur le point de guérir le glaucome dans les prochaines années. Même si des médicaments modificateurs de la maladie arrivent, ils seront probablement ajoutés aux traitements standard de réduction de la PIO, sans les remplacer entièrement. Dans le meilleur des cas, un patient pourrait continuer à prendre des gouttes pour réduire la pression et recevoir également une injection ou une goutte oculaire qui aide à protéger son nerf optique. Sur 10 ans, nous pourrions voir des améliorations progressives : certains patients conservant leur vision plus longtemps, moins de personnes progressant vers la cécité. Mais nous devons également être préparés aux revers : la recherche clinique est pleine de surprises, bonnes et mauvaises. Si un grand essai échoue (comme cela s'est produit avec la mémantine), c'est aussi une information précieuse, guidant les chercheurs vers d'autres cibles.
Conclusion
La recherche de traitements modificateurs de la maladie pour le glaucome est l'un des domaines les plus passionnants de la recherche ophtalmologique actuelle. L'idée de base est claire : la réduction de la pression aide de nombreux patients, mais pas tous. L'amélioration du flux sanguin, le blocage des molécules nocives comme l'endothéline et le renforcement direct des cellules nerveuses pourraient en principe protéger davantage la vision. De nouveaux médicaments comme le PER-001 mettent ces idées à l'épreuve. Les premiers signes sont encourageants – par exemple, un essai a rapporté une amélioration du flux sanguin du nerf optique et de la vision avec un bloqueur d'endothéline (perfusetherapeutics.com) – mais nous devons nous souvenir du stade précoce de ce travail.
Pour l'instant, la meilleure approche reste un contrôle diligent de la pression oculaire et des examens réguliers, comme l'ont prouvé des études à long terme (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Les patients doivent discuter avec leurs médecins des facteurs liés au mode de vie (comme la pression artérielle, l'exercice, la nutrition) qui favorisent la santé oculaire. Au cours des 5 à 10 prochaines années, nous pourrions voir de manière réaliste le premier médicament approuvé pour ralentir le glaucome en protégeant les nerfs – une étape importante, bien qu'encore loin d'un remède. D'ici là , il est sage d'être optimiste mais prudent. Chaque nouvelle découverte scientifique nous rapproche, mais aucune solution miracle n'a encore émergé. La science progresse – un jour, ces stratégies pourraient transformer la prise en charge du glaucome, mais ce sera un processus. Les patients peuvent s'attendre à davantage d'outils, tout en continuant à se fier aux traitements qui ont fait leurs preuves aujourd'hui.
Résumé : La réduction de la pression oculaire reste le pilier du traitement du glaucome, mais elle n'arrête pas la maladie pour tout le monde (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.washingtonpost.com). Les chercheurs explorent des thérapies modificatrices de la maladie – visant à protéger directement les nerfs rétiniens en améliorant le flux sanguin, en bloquant les vasoconstricteurs comme l'endothéline et en stimulant l'énergie cellulaire. Le médicament PER-001 (un implant bloqueur d'endothéline) est un exemple phare : les premiers résultats suggèrent qu'il peut augmenter le flux sanguin du nerf optique et même améliorer la vision chez certains patients (perfusetherapeutics.com) (www.bayer.com). D'autres idées (vitamines, facteurs neurotrophiques, etc.) sont en phase d'essais plus petits. Cependant, toutes ces preuves sont préliminaires. Nous avons besoin d'essais cliniques plus vastes pour prouver que ces approches ralentissent réellement le glaucome. Au cours des prochaines années, surveillez les essais du PER-001 et des médicaments similaires ; dans 10 ans, nous pourrions voir le premier traitement « neuroprotecteur » du glaucome approuvé. D'ici là , les patients doivent rester optimistes mais réalistes : ces développements sont passionnants, mais le remède contre le glaucome n'est pas encore arrivé.