Les inhibiteurs de ROCK au-delà de la PIO : Repousse axonale, Perfusion et Neuroprotection
Le glaucome est une maladie du nerf optique caractérisée par la perte de cellules nerveuses rétiniennes (cellules ganglionnaires rétiniennes, ou CGR) et une perte de vision. L'abaissement de la pression intraoculaire (PIO) est la seule méthode prouvée pour ralentir le glaucome, mais les cellules nerveuses meurent également d'autres stress (mauvaise circulation sanguine, toxines, etc.). Les inhibiteurs de Rho kinase (ROCK) sont une nouvelle classe de gouttes ophtalmiques pour le glaucome (par exemple le nétarsudil, le ripasudil) qui détendent les canaux de drainage de l'œil pour abaisser la PIO. Il est enthousiasmant de constater que des études en laboratoire suggèrent que ces médicaments pourraient également protéger et aider à la repousse des fibres du nerf optique (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En d'autres termes, en plus de réduire la pression, les inhibiteurs de ROCK pourraient stimuler la croissance axonale, améliorer la circulation sanguine du nerf optique et protéger directement les CGR. Ci-dessous, nous résumons les découvertes en laboratoire et les premiers résultats cliniques concernant ces effets, comparons le nétarsudil et le ripasudil, et discutons de la manière dont les essais cliniques pourraient évaluer leurs bénéfices non liés à la PIO.
Croissance des neurites et régénération axonale
Dans les modèles de laboratoire de lésions nerveuses, les inhibiteurs de ROCK ont démontré à plusieurs reprises leur capacité à stimuler la repousse nerveuse. Par exemple, chez des rongeurs atteints d'écrasement du nerf optique, l'application quotidienne de ripasudil topique a considérablement augmenté le nombre d'axones de CGR en régénération par rapport à l'absence de traitement (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En fait, trois fois plus de fibres nerveuses se sont étendues au-delà de 250 µm chez les souris traitées au ripasudil (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Une autre étude a révélé que le nétarsudil (un bloqueur de ROCK/transporteur de NE) bloquait la perte axonale induite par le TNF dans les nerfs optiques de rats en activant les voies de « nettoyage » cellulaire (autophagie) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En substance, le nétarsudil a préservé les axones en cas de lésion toxique.
De même, l'inhibition générale de ROCK (avec d'autres agents comme le Y-27632) peut favoriser l'extension des neurites en présence de facteurs de croissance (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dans une culture rétinienne de rat adulte avec de la myéline inhibitrice, le Y-27632 seul n'a pas entraîné la croissance des neurites des CGR – mais combiné à un facteur de croissance (CNTF), il a produit une forte repousse nerveuse (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ces découvertes suggèrent que le blocage de ROCK seul n'est pas magique, mais peut déclencher la croissance si l'environnement est favorable.
Plus récemment, une étude complète sur des souris a confirmé que les gouttes oculaires de ripasudil sauvaient considérablement les CGR après une lésion. Six semaines après une élévation de la PIO dans un modèle de glaucome, seulement ~6,6 % des CGR ont été perdues dans les yeux traités au ripasudil, contre 36 % de perte sans médicament (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Après l'écrasement du nerf optique, le ripasudil a maintenu ~68,6 % des CGR en vie, contre seulement ~51 % chez les témoins (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En somme, l'inhibition de ROCK a littéralement doublé ou triplé le nombre de cellules nerveuses survivantes suite à ces agressions (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Des études animales comme celles-ci démontrent de manière convaincante que les inhibiteurs de ROCK peuvent soutenir la repousse des fibres nerveuses et la survie des CGR après une lésion.
Perfusion de la tête du nerf optique
Le nerf optique a besoin d'un flux sanguin constant. Les inhibiteurs de ROCK peuvent détendre les vaisseaux sanguins et améliorer la circulation. En théorie, un médicament qui améliore le flux sanguin de la tête du nerf optique pourrait protéger les CGR. En effet, des expériences montrent que les bloqueurs de ROCK font exactement cela. Une revue note que l'application d'un inhibiteur de ROCK peut augmenter la régulation du tonus vasculaire via les voies de l'endothéline-1, « améliorant la perfusion de la tête du nerf optique et réduisant ensuite la perte de CGR » (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Les preuves animales confirment cela. Chez les lapins, un inhibiteur de ROCK (appelé SNJ-1656) a augmenté de manière significative le flux sanguin de la tête du nerf optique après l'application de gouttes ophtalmiques (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans d'autres tests, les toxines qui provoquaient la constriction des vaisseaux et réduisaient la perfusion du nerf optique (comme l'endothéline-1 ou la phényléphrine) pouvaient être contrées par les gouttes oculaires de fasudil ou de ripasudil. Lorsque les bloqueurs de ROCK étaient appliqués, le flux sanguin se rétablissait et l'excavation de la papille optique (un signe de dommage glaucomateux) ainsi que la perte de CGR étaient réduites (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Notamment, une étude a révélé que l'amélioration du flux sanguin due au ripasudil ne coïncidait pas dans le temps avec sa réduction de la PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ce qui implique que l'effet vasculaire peut être indépendant de la pression.
Les premières données cliniques suggèrent un bénéfice humain. Chez des patients atteints de glaucome, un petit essai d'angiographie OCT a comparé les effets du ripasudil à ceux d'un agoniste alpha sur les vaisseaux sanguins péripapillaires. Après le traitement, les yeux traités au ripasudil ont montré une augmentation significative (~12,5 %) de la densité capillaire rétinienne superficielle, tandis que le groupe témoin n'a montré aucun changement (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cela suggère que le ripasudil à faible dose peut améliorer la perfusion sanguine rétinienne dans les yeux humains (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Il est important de noter que les mesures de la circulation profonde du nerf optique n'ont pas changé dans cette courte étude (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Dans l'ensemble, les données animales et les premières données humaines indiquent que l'inhibition de ROCK peut stimuler la perfusion de la tête du nerf optique et de la rétine, ce qui pourrait aider à protéger les CGR des dommages ischémiques.
Neuroprotection des CGR
Des études en laboratoire montrent constamment que les inhibiteurs de ROCK peuvent protéger directement les CGR, au-delà de tout effet sur le flux sanguin. Par exemple, les yeux glaucomateux présentent souvent des niveaux élevés de signalisation RhoA active. Chez les rats, les bloqueurs de Rho kinase ont protégé les CGR de la toxicité chimique (NMDA) et des dommages causés par un événement d'ischémie-reperfusion (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En d'autres termes, les CGR normalement stressées par des toxines de type glutamate ou une brève perte de sang ont été épargnées lorsque ROCK était inhibée.
Des preuves supplémentaires proviennent de modèles cellulaires et animaux de stress oxydatif. Une étude japonaise de 2025 a soumis des CGR de rat à un stress oxydatif en culture et a injecté du NMDA (une excitotoxine) à des souris. Le ripasudil a significativement inhibé la mort des CGR : en culture cellulaire, il a empêché la perte de CGR vivantes et a supprimé l'activité enzymatique destructrice, et chez les souris, il a considérablement réduit l'amincissement de la rétine et la perte de CGR causée par le NMDA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Les auteurs ont conclu que le bénéfice du ripasudil provenait de mécanismes antioxydants, montrant qu'il peut protéger les cellules nerveuses contre les lésions oxydatives (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Globalement, ces découvertes – dans des modèles de rat, de souris, de lapin et cellulaires – indiquent que les inhibiteurs de ROCK peuvent stabiliser les CGR et les axones dans des conditions hostiles. Ils semblent contrecarrer la signalisation toxique et les réactions gliales inflammatoires, prolongeant ainsi la survie des CGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Si de tels effets se traduisent chez l'homme, les patients pourraient conserver une meilleure vision plus longtemps, même lorsque la pression est contrôlée.
Comparaison du Nétarsudil et du Ripasudil
Le nétarsudil et le ripasudil sont tous deux des inhibiteurs de ROCK, mais présentent des différences. Le nétarsudil (Rhopressa, 0,02 %) a été le premier approuvé aux États-Unis ; il ne bloque pas seulement ROCK, mais inhibe également le transporteur de la noradrénaline (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cet effet NE aide à dilater les veines épisclérales et à réduire la résistance à l'écoulement (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Le ripasudil (0,4 %) est utilisé au Japon et dans certaines parties de l'Asie ; il a un très faible poids moléculaire et détend puissamment le tissu de l'écoulement conventionnel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Le nétarsudil peut provoquer davantage d'hémorragies conjonctivales (petites saignements) en raison de son effet veineux, tandis que le ripasudil provoque couramment des rougeurs (hyperémie) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Le dosage diffère également : le nétarsudil est administré une fois par jour (souvent au coucher pour minimiser les rougeurs) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ; le ripasudil est généralement administré deux fois par jour (matin et soir). L'impact du schéma posologique sur la neuroprotection n'est pas prouvé. Dans les études animales, des concentrations plus élevées ou une exposition continue peuvent être nécessaires pour obtenir des effets nerveux (par exemple, une étude sur des souris a utilisé des gouttes de ripasudil à 2 % par jour (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Les essais cliniques humains à ce jour se sont concentrés sur la réduction de la PIO et ont utilisé les régimes approuvés. Il reste à déterminer si l'augmentation de la fréquence ou du moment d'administration pourrait améliorer la neuroprotection sans effets secondaires inacceptables.
Il est important de noter que tous les inhibiteurs de ROCK n'agissent pas de la même manière. Dans les modèles de lésions du nerf optique, le fasudil (un ROCKi moins puissant) n'a pas favorisé la régénération, contrairement au Y-27632 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De même, le SNJ-1656 et le ripasudil ont chacun montré des effets neuroprotecteurs des axones chez les animaux (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Des comparaisons directes du nétarsudil et du ripasudil pour les effets nerveux n'ont pas été réalisées chez l'homme. D'après les données disponibles, les deux semblent capables de neuroprotection en laboratoire, mais leur efficacité peut varier. En pratique, l'action supplémentaire de blocage de la NE par le nétarsudil pourrait apporter un bénéfice vasculaire, tandis que l'inhibition plus forte de ROCK par le ripasudil pourrait être plus puissante sur les cellules. Davantage d'études comparatives directes sont nécessaires.
Premiers signes cliniques de récupération fonctionnelle
Les preuves cliniques des bénéfices non liés à la PIO chez les patients sont encore émergentes. Comme noté, l'augmentation de la densité capillaire rétinienne avec le ripasudil dans les yeux glaucomateux (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) laisse entrevoir un bénéfice en matière de perfusion oculaire qui pourrait se traduire en fonction. Au-delà de l'imagerie, on pourrait rechercher une amélioration de la vision ou de la stabilité du champ visuel. Cependant, aucun grand essai n'a encore montré qu'un inhibiteur de ROCK quelconque inverse la perte visuelle. Les tests de champ visuel et l'imagerie du nerf optique dans les essais pivots ont principalement suivi la sécurité et la PIO, et non la neuroprotection. Cela dit, certains rapports de cas décrivent une amélioration de la périmétrie ou de la sensibilité au contraste avec les inhibiteurs de ROCK, mais ceux-ci sont anecdotiques.
Un signe prometteur est l'effet sur le flux sanguin : étant donné que la réduction du flux sanguin est un facteur de risque dans le glaucome à pression normale, un médicament qui stimule la perfusion oculaire pourrait aider particulièrement ces patients (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La découverte de l'OCT-A avec le ripasudil suggère qu'un changement réel et mesurable du flux sanguin oculaire est possible. Pour relier cela à une « récupération fonctionnelle », de futures études devront montrer que de telles améliorations vasculaires ralentissent la perte de vision ou restaurent la fonction nerveuse (par exemple, une amélioration de l'ERG par motif ou de l'acuité visuelle). D'ici là, les résultats de laboratoire offrent l'espoir qu'il existe des bénéfices indépendants de la PIO à exploiter dans la pratique clinique.
Conception d'essais pour tester les effets neuroprotecteurs
Isoler les bénéfices non liés à la PIO chez les patients nécessitera une conception d'essai rigoureuse. Une stratégie consiste à minimiser les différences de PIO, afin que tout changement de fonction neurologique puisse être attribué aux autres effets du médicament. Par exemple, un essai pourrait inclure des patients sous traitement maximal pour la PIO (ou atteints de glaucome à pression normale) et ajouter du nétarsudil ou un placebo. Si les deux groupes maintiennent une pression similaire, alors tout ralentissement de la perte du champ visuel ou amélioration du flux sanguin du nerf optique à l'imagerie pourrait être attribué à l'inhibiteur de ROCK. Une autre idée est un plan en crossover : les patients passent d'une goutte purement réductrice de pression (comme une prostaglandine) à une goutte contenant un inhibiteur de ROCK, tout en maintenant les mêmes objectifs de PIO.
Les critères d'évaluation devraient se concentrer sur la santé nerveuse, pas seulement sur la pression. La progression du champ visuel, la sensibilité au contraste ou les tests de vision à faible contraste pourraient détecter des changements fonctionnels subtils. Les biomarqueurs d'imagerie comme l'angiographie OCT (densité vasculaire) ou l'épaisseur de la couche de fibres nerveuses basée sur l'OCT peuvent être mesurés au fil du temps. Les tests électrophysiologiques (électrorétinogramme par motif) évaluent directement la fonction des CGR et pourraient révéler des améliorations avant les tests de vision ou de champ visuel. La durée de l'essai doit être suffisamment longue pour observer des différences de progression. Enfin, des stratégies de combinaison (inhibiteur de ROCK plus une goutte standard contre une goutte standard seule) pourraient être utilisées, avec tous les patients appariés pour la pression moyenne.
Dans tous les cas, la clé est de « fixer » l'effet PIO. Par exemple, si un groupe reçoit du nétarsudil en plus d'une prostaglandine et l'autre groupe un placebo avec la prostaglandine, les deux devraient maintenir la même PIO (en ajustant les autres médicaments si nécessaire). Les investigateurs comparent alors les résultats non liés à la pression. À titre de précédent, une étude comme l'essai LoGTS (qui a comparé deux médicaments avec une réduction similaire de la PIO mais des effets neurologiques différents) pourrait servir de modèle. En fin de compte, des ECR bien contrôlés avec des critères d'évaluation neuro-spécifiques seront nécessaires pour prouver tout bénéfice des inhibiteurs de ROCK pour la préservation de la vision au-delà de la simple réduction de la pression.
Conclusion
En résumé, les inhibiteurs de ROCK sont très prometteurs, bien au-delà de la seule réduction de la PIO. Dans les études en laboratoire, ils améliorent la repousse axonale et stabilisent les CGR sous stress, et ils améliorent le flux sanguin du nerf optique. Le nétarsudil et le ripasudil peuvent tous deux déclencher ces effets protecteurs chez les animaux. Les premières données humaines suggèrent une meilleure perfusion rétinienne avec le ripasudil et indiquent que cette voie mérite d'être explorée. Pour les patients, cela signifie que les inhibiteurs de ROCK pourraient un jour aider à préserver la vision par d'autres moyens que la simple réduction du liquide oculaire. La recherche en cours et des essais cliniques intelligemment conçus nous diront si ces bénéfices non liés à la pression se traduisent par un ralentissement de la perte de vision, voire une certaine récupération fonctionnelle. Si tel est le cas, les inhibiteurs de ROCK pourraient devenir une thérapie à double action : abaisser la pression et protéger activement le nerf optique.