La metformine, la rapamycine et les médicaments de la géroscience : Résultats oculaires

Introduction

La perte de vision liée à l'âge, résultant de la dégénérescence maculaire (DMLA), du glaucome et de la rétinopathie diabétique (RD), est souvent liée à la biologie du vieillissement. Les chercheurs étudient actuellement si des médicaments connus pour influencer le vieillissement – appelés géroprotecteurs – pourraient également protéger l'œil. En particulier, des médicaments tels que la metformine, la rapamycine (et les « rapalogues » apparentés), les inhibiteurs de SGLT2, l'acarbose et les nouveaux sénolytiques ont attiré l'attention. Ces agents agissent sur des voies de vieillissement clés telles que le réseau de signalisation mTOR, l'autophagie, la santé mitochondriale et la sénescence cellulaire. Nous examinons ici ce qui est connu sur ces médicaments de la géroscience et leur impact sur la DMLA, le glaucome et la RD – en résumant les études de population, les expériences en laboratoire et les premiers essais. Nous comparons ensuite les signaux observationnels aux données d'intervention et suggérons des priorités pour les futurs essais axés sur l'œil.

Metformine et santé oculaire

La metformine est un médicament largement utilisé contre le diabète qui active également la kinase activée par l'AMP (AMPK), imite la restriction calorique et peut réduire le stress cellulaire. Elle influence l'autophagie (le processus de nettoyage de la cellule), améliore la fonction mitochondriale, diminue l'inflammation et affecte même les cellules sénescentes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ces actions suggèrent un bénéfice potentiel pour les maladies oculaires liées à l'âge.

Metformine et DMLA

Des études observationnelles suggèrent que les utilisateurs de metformine ont des taux de DMLA plus faibles. Une méta-analyse récente portant sur plus de 2,6 millions de personnes a révélé que l'utilisation de metformine était associée à une réduction d'environ 14 % des risques de développer une DMLA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Le bénéfice est apparu chez les individus diabétiques et non diabétiques. Par exemple, une vaste étude rétrospective chinoise a montré que seulement 15,8 % des utilisateurs diabétiques de metformine à long terme souffraient de DMLA, contre 45,2 % des non-utilisateurs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Chez des souris présentant des lésions rétiniennes similaires à la DMLA, le traitement du diabète par metformine a ralenti la dégénérescence rétinienne (similaire à la rapamycine chez les rats OXYS) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Cependant, un suivi de type essai randomisé d'une étude de prévention du diabète n'a montré aucune différence dans les taux de DMLA entre les groupes traités par metformine et les groupes témoins après 16 ans (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cela montre que les signaux observationnels peuvent être trompeurs : les biais dans le choix des patients recevant de la metformine (par exemple, des diabétiques plus jeunes et en meilleure santé) pourraient expliquer une partie du bénéfice apparent. Ainsi, malgré de nombreuses études suggérant une protection, les seules données d'essai à long terme ne confirment pas un effet de la metformine sur la DMLA.

Metformine et Glaucome

Plusieurs grandes études ont associé la metformine à un risque plus faible de glaucome. Dans une étude de population néerlandaise, les patients diabétiques sous metformine présentaient une incidence de glaucome à angle ouvert bien plus faible que les diabétiques non traités (risque à vie ~1,5 % contre 7,2 % chez les non-diabétiques) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans une cohorte américaine de 18 000 diabétiques, les utilisateurs de metformine avaient environ un tiers des chances de développer un glaucome par rapport aux non-utilisateurs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La recherche mécaniste le confirme : chez des souris atteintes de lésions rétiniennes, la metformine a préservé les cellules ganglionnaires rétiniennes (qui forment le nerf optique) en stimulant l'autophagie et le contrôle qualité mitochondrial (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cliniquement, les diabétiques atteints de glaucome sous metformine n'ont montré aucune détérioration du champ visuel sur 6 mois, tandis que ceux sous insuline se sont détériorés (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Cependant, toutes les études ne concordent pas. Un suivi de six ans d'une cohorte oculaire indienne n'a montré aucune différence dans l'incidence du glaucome entre les utilisateurs diabétiques de metformine et les non-utilisateurs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Des différences de populations, de contrôle du diabète et de définition du glaucome peuvent expliquer ces résultats mitigés. En résumé, les actions neuroprotectrices de la metformine (via l'AMPK et l'autophagie) en font une thérapie attrayante pour le glaucome, mais les preuves cliniques font encore défaut.

Metformine et Rétinopathie Diabétique

Les effets hypoglycémiants et anti-inflammatoires de la metformine pourraient ralentir la rétinopathie diabétique. Les travaux précliniques suggèrent qu'elle réduit l'inflammation rétinienne et le stress oxydatif. Sur le plan observationnel, certaines études ont montré que l'utilisation de metformine est associée à moins de rétinopathie chez les diabétiques, bien que les preuves ne soient pas aussi solides que pour la DMLA ou le glaucome. Une récente revue générale n'a trouvé aucune relation claire entre la metformine et un risque réduit de RD dans le diabète (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cependant, la recherche fondamentale montre que la metformine peut atténuer les dommages causés par une glycémie élevée dans les cellules rétiniennes. Par exemple, chez des souris diabétiques, la metformine a partiellement prévenu la fuite de la barrière hémato-rétinienne (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Globalement, la metformine reste un candidat à tester dans des essais sur la RD, mais les données cliniques de haute qualité sont rares.

Rapamycine (Rapalogues) et vieillissement oculaire

La rapamycine et les médicaments apparentés (éverolimus, sirolimus) bloquent directement mTOR, une kinase clé sensible aux nutriments. L'inhibition de mTOR est un mécanisme classique de longévité : la rapamycine prolonge la durée de vie de nombreux animaux et supprime la sénescence cellulaire (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans l'œil, l'activité de mTOR a tendance à augmenter avec l'âge et dans les états pathologiques (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Le blocage de mTOR par les rapalogues stimule l'autophagie, diminue le stress oxydatif et peut réduire les signaux inflammatoires de sénescence (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Rapamycine et DMLA

Des études animales suggèrent que la rapamycine protège contre les changements similaires à la DMLA. Chez les rats à sénescence accélérée (un modèle de DMLA sèche), la rapamycine orale a considérablement réduit le développement et la gravité des lésions rétiniennes (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Elle a éliminé les cellules anormales dans l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR), préservé les photorécepteurs et prévenu le rétrécissement des neurones (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dans des cellules EPR humaines cultivées et stressées par une glycémie élevée, l'inhibition de mTOR a réduit les dommages oxydatifs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Cependant, les essais cliniques de rapalogues dans la DMLA n'ont pas encore montré de bénéfice. Un essai de phase I/II testant des injections sous-conjonctivales de sirolimus dans l'atrophie géographique (DMLA sèche) a révélé que le médicament était sûr mais ne produisait aucun ralentissement de la croissance des lésions ou de la perte visuelle (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Des essais en cours évaluent des médicaments de type rapamycine pour la DMLA, mais à ce jour, il n'existe aucune preuve clinique de bénéfice. Il se pourrait que le blocage de mTOR seul ne soit pas suffisant, ou qu'une administration/un timing différent soit nécessaire.

Rapamycine et Glaucome

Le glaucome partage des caractéristiques avec les maladies neurodégénératives et implique la mort des CGR, en partie due au stress oxydatif. Des travaux expérimentaux suggèrent que la rapamycine pourrait protéger les CGR. Dans des modèles de lésions rétiniennes diabétiques ou ischémiques, le blocage de mTOR a réduit l'apoptose et l'inflammation dans la rétine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La rapamycine inhibe également les facteurs angiogéniques, ce qui pourrait aider certains glaucomes secondaires (comme le glaucome néovasculaire), bien que cela ne soit pas prouvé. Aucun essai clinique de rapamycine pour le glaucome n'existe à ce jour, mais l'idée des inhibiteurs de mTOR comme neuroprotecteurs dans le glaucome est en discussion.

Rapamycine et Rétinopathie Diabétique

Étant donné que la RD implique une hyperglycémie chronique et une inflammation, mTOR est impliqué dans sa pathologie. Chez les animaux diabétiques, les inhibiteurs de mTOR réduisent la fuite vasculaire rétinienne et la perte neuronale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un petit essai clinique a administré de la rapamycine orale à des patients atteints d'œdème maculaire diabétique (gonflement) et a constaté qu'elle était sûre mais d'efficacité incertaine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Globalement, les preuves sont ici très préliminaires. Le plus grand obstacle pour les rapalogues est leurs effets immunosuppresseurs ; par exemple, certains patients traités par rapamycine développent des stomatites ou risquent une infection, ce qui limite la dose. Les futures études pourraient examiner l'administration sélective à l'œil ou de nouveaux agents qui affinent mTOR.

Inhibiteurs de SGLT2 et maladies oculaires

Les inhibiteurs de SGLT2 (tels que l'empagliflozine, la canagliflozine, la dapagliflozine) sont des médicaments contre le diabète qui agissent sur les reins pour abaisser la glycémie et la tension artérielle. Ils réduisent également les complications cardiaques et rénales du diabète. Des travaux récents suggèrent que les inhibiteurs de SGLT2 pourraient également bénéficier à l'œil.

Inhibiteurs de SGLT2 et Rétinopathie Diabétique

De grandes études observationnelles montrent que l'utilisation d'inhibiteurs de SGLT2 est liée à moins de RD. Dans une cohorte nationale taïwanaise (3,5 millions de personnes), les patients sous inhibiteurs de SGLT2 avaient des taux significativement plus faibles de RD menaçant la vue que ceux sous d'autres médicaments contre le diabète (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Des méta-analyses d'études en conditions réelles ont également trouvé une réduction allant jusqu'à ~30 % de la progression de la RD et de la RD menaçant la vue avec la thérapie SGLT2 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Cependant, les essais randomisés sur les effets des SGLT2 sur la RD ont été jusqu'à présent non concluants (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), en partie parce que les essais existants sur le diabète ne se sont pas concentrés sur les yeux.

Il est important de noter que la recherche en laboratoire montre que les inhibiteurs de SGLT2 pourraient protéger directement la rétine. Chez des souris diabétiques, la dapagliflozine a réduit les dommages capillaires et la perte neuronale dans la rétine (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). La dapagliflozine a également augmenté les niveaux de FGF21, un facteur connu pour ses effets anti-âge, dans l'œil (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Une autre étude a révélé que le SGLT2 est présent dans les péricytes rétiniens (cellules qui soutiennent les vaisseaux sanguins), et que le blocage du SGLT2 réduisait le stress oxydatif et l'inflammation dans les vaisseaux rétiniens (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans divers modèles animaux de RD, les inhibiteurs de SGLT2 ont diminué la production de VEGF et la fuite vasculaire (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ces découvertes suggèrent que les médicaments SGLT2 agissent au-delà du contrôle glycémique – en améliorant le flux sanguin rétinien, en réduisant les signaux de stress et en stabilisant les capillaires.

Un petit essai clinique (en cours en Égypte) randomise actuellement des patients diabétiques atteints de RD précoce pour ajouter un inhibiteur de SGLT2 (dapagliflozine 10 mg) par rapport aux soins standard (clinicaltrials.gov). Si positifs, de tels essais pourraient démontrer que les iSGLT2 ralentissent la progression de la RD, en faisant de véritables médicaments « rétinoprotecteurs ».

Inhibiteurs de SGLT2 et DMLA

Certaines études se sont intéressées aux inhibiteurs de SGLT2 pour la DMLA. Dans la même base de données taïwanaise, les nouveaux utilisateurs de SGLT2 avaient un risque environ 30 % plus faible de développer une DMLA que les patients similaires ne prenant pas d'iSGLT2 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Une étude de cohorte multinationale a également rapporté que les patients diabétiques sous inhibiteurs de SGLT2 avaient un risque significativement plus faible de DMLA que ceux sous inhibiteurs de DPP-4 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). L'effet protecteur semblait le plus fort pour la DMLA sèche (odds ~40 % plus faibles). La raison n'est pas claire, mais elle pourrait être liée à des améliorations métaboliques générales (moins de fluctuations glycémiques et d'inflammation), ou à une meilleure tension artérielle et santé vasculaire.

Aucun essai clinique n'a spécifiquement testé les inhibiteurs de SGLT2 pour la prévention de la DMLA. Cependant, les preuves observationnelles qui s'accumulent sont intrigantes. Étant donné que les médicaments SGLT2 sont généralement sûrs et que les directives américaines les recommandent de plus en plus pour les diabétiques, leur protection potentielle contre la DMLA est une motivation supplémentaire pour les médecins et les patients.

Inhibiteurs de SGLT2 et Glaucome

Il existe peu de données sur les iSGLT2 pour le glaucome. On pourrait spéculer que leurs effets hypotenseurs et diurétiques pourraient modestement réduire la pression intraoculaire, mais aucune étude n'a confirmé cela. La recherche s'est concentrée sur la RD et la DMLA plutôt que sur le glaucome pour les médicaments SGLT2, ce domaine reste donc ouvert.

Acarbose et vieillissement oculaire diabétique

L'acarbose est un ancien médicament contre le diabète qui ralentit l'absorption des glucides dans l'intestin. Il atténue efficacement les pics de glycémie post-prandiaux, ce qui, en théorie, devrait réduire les produits de glycation avancée (PTG) et le stress oxydatif sur les vaisseaux sanguins. L'acarbose a été associée à un allongement de la durée de vie dans certaines études sur des souris (considéré comme un mimétique de la restriction calorique), mais les données humaines sont limitées.

Dans la rétine, l'effet principal de l'acarbose serait de réduire l'exposition au glucose. Dans des expériences sur des rats diabétiques, l'acarbose a empêché l'épaississement caractéristique de la membrane basale des capillaires rétiniens (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), un changement structurel qui entraîne des fuites et des dommages. Une autre étude sur des rats a montré que l'acarbose inversait largement le flux sanguin anormal observé dans la rétinopathie diabétique précoce (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ces résultats montrent que la réduction des pics de sucre peut protéger les minuscules vaisseaux de l'œil.

Cependant, il n'existe pas de grandes études cliniques chez l'homme reliant l'acarbose aux résultats oculaires. Parce que l'acarbose n'agit que dans le tube digestif et est généralement moins puissant que les nouveaux médicaments, ses effets oculaires n'ont pas été une priorité de recherche. Il pourrait néanmoins être intéressant d'étudier l'acarbose chez les patients diabétiques à haut risque (par exemple, en le combinant avec d'autres agents) pour voir si les dommages microvasculaires peuvent être retardés. Pour l'instant, l'acarbose est un géroadjuvant plausible pour la rétine, principalement via son action anti-hyperglycémique.

Sénolytiques et vieillissement oculaire

Les cellules sénescentes sont des cellules vieillies qui ne se divisent plus et qui sécrètent des signaux inflammatoires (facteurs SASP). Elles s'accumulent dans les tissus vieillis, y compris l'œil, et contribuent aux maladies. Les médicaments sénolytiques tuent sélectivement les cellules sénescentes, réduisant ainsi ce milieu inflammatoire toxique.

La recherche montre que les cellules sénescentes apparaissent dans l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR) et la rétine neurale dans la DMLA, le glaucome et la RD. Par exemple, l'EPR humain vieilli et la rétine de primate contiennent des marqueurs de sénescence (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Chez les souris atteintes de DMLA accélérée par rayons X, les cellules EPR sénescentes sont à l'origine de la dégénérescence. Dans une étude révolutionnaire, l'élimination de ces cellules EPR sénescentes avec un sénolytique ciblé (un inhibiteur de MDM2–p53) a permis la régénération rétinienne et a stoppé la perte de vision chez des souris modèles de DMLA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cela fournit une preuve de concept solide : l'élimination des cellules sénescentes dans la rétine peut ralentir ou partiellement inverser la dégénérescence.

Dans la maladie oculaire diabétique, la sénescence joue également un rôle. L'hyperglycémie et le stress dans la RD peuvent déclencher une sénescence prématurée dans les cellules vasculaires rétiniennes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Une revue des modèles de RD a noté que l'élimination des cellules rétiniennes sénescentes (avec des sénolytiques comme le dasatinib+quercétine ou le navitoclax) pourrait prévenir les dommages capillaires et la néovascularisation anormale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En effet, un nouvel agent, l'UBX-1325, ciblant spécifiquement les cellules sénescentes, est en cours d'essai : des données précoces sur l'œdème maculaire diabétique et la DMLA humide ont montré une amélioration de la vision après injection d'UBX-1325 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans les modèles de laboratoire, l'UBX-1325 a éliminé les cellules sénescentes, réduit la néovascularisation et la fuite rétiniennes, et amélioré la réponse aux bloqueurs de VEGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Le glaucome a également été lié à la sénescence. Une pression intraoculaire élevée peut induire stress et sénescence dans les cellules ganglionnaires rétiniennes et les cellules gliales. Dans un modèle de glaucome murin, l'élimination des cellules rétiniennes sénescentes avec du dasatinib a préservé les cellules ganglionnaires restantes et la fonction visuelle (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Chez l'homme, une petite étude rétrospective de patients atteints de glaucome qui prenaient des médicaments sénolytiques (pour d'autres raisons) n'a révélé aucun effet nocif : leur vision et leur pression oculaire sont restées stables, et la perte de champ visuel n'a pas accéléré par rapport aux contrôles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ces travaux suggèrent que les sénolytiques sont sûrs pour l'œil et pourraient même être protecteurs.

Plusieurs composés sénolytiques sont intéressants. Outre l'UBX-1325, d'autres incluent le dasatinib (un médicament anticancéreux) avec la quercétine (un flavonoïde végétal), la fisétine, le navitoclax et d'autres (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Certains (comme la fisétine) sont testés dans des essais humains pour diverses affections liées à l'âge. Aucun n'est encore approuvé pour les maladies oculaires. Mais parce que les sénolytiques ciblent une cause profonde de multiples pathologies du vieillissement, il y a un enthousiasme croissant à les tester dans la DMLA, la RD et le glaucome – en utilisant des critères d'évaluation anatomiques et fonctionnels.

Preuves observationnelles vs. interventionnelles

Dans l'ensemble, les études observationnelles suggèrent souvent que les médicaments géroprotecteurs pourraient ralentir les maladies oculaires, mais les essais cliniques ont jusqu'à présent été équivoques. Par exemple :

• Metformine : De nombreuses grandes études de cohorte suggèrent un risque moindre de DMLA et de glaucome avec l'utilisation de metformine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mais les seules données de type essai dans une étude de prévention du diabète n'ont montré aucun bénéfice pour la DMLA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Inhibiteurs de SGLT2 : Une méta-analyse d'essais n'a trouvé aucune réduction significative de la RD (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), pourtant de grandes cohortes « en conditions réelles » trouvent une protection significative (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un résultat d'essai neutre ou faible parallèlement à un bénéfice observationnel fort est similaire à la metformine dans la DMLA.

• Rapamycine : Les données animales sont solides, mais les essais humains dans la DMLA et la RD n'ont pas encore été favorables (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La toxicité des rapalogues complique également l'interprétation.

• Acarbose : À notre connaissance, il n'existe pas d'essais humains pour les résultats oculaires, seulement des données animales.

• Sénolytiques : Seules des données humaines très précoces existent (comme les rapports sur l'UBX-1325 et l'étude rétrospective sur le glaucome), mais les résultats précliniques sont prometteurs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

En somme, les signaux sont mitigés. Les données observationnelles peuvent être confuses (des patients en meilleure santé reçoivent de la metformine, ou ceux sous iSGLT2 peuvent avoir d'autres avantages). Des essais rigoureux avec des critères d'évaluation oculaires sont nécessaires pour confirmer si l'un de ces médicaments ralentit réellement le vieillissement oculaire.

Futurs essais et priorités

Pour tester rigoureusement l'hypothèse « géroprotectrice » dans l'œil, des essais bien conçus sont nécessaires. Voici des idées prioritaires :

• Essais sur la metformine : Randomiser des adultes âgés (avec ou sans diabète) à la metformine ou à un placebo, et les suivre pour les résultats oculaires. Par exemple, un essai chez des personnes atteintes de DMLA précoce pourrait mesurer la progression vers la DMLA tardive ou le déclin de l'acuité visuelle. De même, un essai chez des personnes suspectes de glaucome pourrait évaluer si la metformine ralentit les dommages au nerf optique (par exemple, l'amincissement de la couche de fibres nerveuses par OCT ou la perte de champ visuel). Le suivi du programme de prévention du diabète suggère que la metformine ne réduit pas la DMLA sur environ 15 ans (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mais des essais plus courts et ciblés chez des patients à haut risque restent intéressants.

• Essais sur la rapamycine/les rapalogues : De petites études de phase II sur des rapalogues oraux ou injectables dans la DMLA sèche ou le glaucome pourraient mesurer les changements anatomiques ou la progression du champ visuel. Par exemple, un essai de rapamycine orale à faible dose dans la DMLA progressive (précoce ou intermédiaire) pourrait suivre la taille des drusen ou la croissance de l'AG par OCT. Ou un essai sur le glaucome pourrait ajouter de la rapamycine à la thérapie standard de réduction de la pression et surveiller le champ visuel. L'administration à l'œil (intravitréenne, sous-conjonctivale) est également possible – les futurs systèmes d'administration de médicaments (par exemple, rapalogues encapsulés) pourraient permettre une libération à long terme.

• Essais sur les inhibiteurs de SGLT2 : S'appuyant sur l'essai égyptien de dapagliflozine (clinicaltrials.gov), d'autres études devraient utiliser des critères d'évaluation de la RD. Des essais cliniques randomisés multicentriques pourraient comparer les iSGLT2 à un autre médicament contre le diabète (ou à un placebo en plus de la thérapie de base) et mesurer la RD par classification du fond d'œil ou par OCT. Étant donné que les iSGLT2 sont déjà standard pour la protection cardiaque/rénale dans le diabète, l'ajout d'examens oculaires à ces essais (ou la réalisation d'essais spécifiques aux yeux) clarifierait leur bénéfice oculaire.

• Acarbose et autres modificateurs glycémiques : Compte tenu des données animales, on pourrait tester l'acarbose ou d'autres médicaments ralentissant le glucose chez les patients diabétiques pour des critères d'évaluation microvasculaires. Par exemple, une étude chez des diabétiques de type 2 atteints de rétinopathie précoce pourrait évaluer si l'ajout d'acarbose à leur régime ralentit la progression des lésions (à l'aide de la photographie du fond d'œil) sur 1 à 2 ans.

• Essais sénolytiques : Ce sont les plus novateurs. L'UBX-1325 (actuellement en phase 2) progresse, mais d'autres sénolytiques comme le dasatinib+quercétine pourraient être essayés. Une conception d'essai possible est d'utiliser des injections oculaires ou un dosage systémique d'un sénolytique connu chez des patients atteints de RD modérée ou de DMLA, puis de suivre la structure rétinienne (OCT, fuite vasculaire) et la fonction (vision). Une autre approche consiste à tirer parti des essais sénolytiques existants : par exemple, tester la fisétine ou le dasatinib pour d'autres affections liées au vieillissement, mais aussi mesurer les examens oculaires. La clé est de sélectionner des critères d'évaluation appropriés : des résultats précoces comme la réduction des marqueurs d'inflammation rétinienne ou de petits changements vasculaires pourraient ouvrir la voie à des essais à plus long terme sur la vision.

Dans tous ces essais, les critères d'évaluation devraient inclure à la fois des mesures anatomiques (imagerie OCT de la rétine, angiographie à la fluorescéine, scanners du nerf optique) et des tests fonctionnels (acuité visuelle, champs visuels, sensibilité aux contrastes). Les biomarqueurs rétiniens du vieillissement (par exemple, l'accumulation de protéines de drusen, les changements de calibre des vaisseaux rétiniens) et les évaluations de la qualité de vie peuvent renforcer l'argumentaire. Il est important que la conception des essais tienne compte de la lenteur de ces maladies – de nombreuses années peuvent être nécessaires pour observer des différences claires, de sorte que les marqueurs de substitution seront cruciaux.

Conclusion

Les médicaments de la géroscience comme la metformine, la rapamycine, les inhibiteurs de SGLT2, l'acarbose et les sénolytiques émergents montrent des promesses intrigantes pour le vieillissement oculaire. Des études de laboratoire révèlent que ces agents peuvent stimuler l'autophagie, améliorer la santé mitochondriale et éliminer les cellules sénescentes dans la rétine et le nerf optique (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De vastes études de patients suggèrent que la metformine et les inhibiteurs de SGLT2 sont liés à des taux plus faibles de DMLA et de rétinopathie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Cependant, un « signal » n'est pas une preuve : les données d'essais cliniques commencent tout juste à apparaître, et jusqu'à présent, elles ne confirment pas entièrement les bénéfices suggérés par les travaux observationnels. Pour l'instant, nous pouvons dire que ces médicaments sont des générateurs d'hypothèses : ils ciblent les mêmes voies de vieillissement qui affectent les cellules oculaires, mais nous avons besoin d'essais randomisés dédiés pour savoir s'ils ralentissent réellement la perte de vision.

La priorité absolue est d'intégrer des critères d'évaluation oculaires dans les essais de ces médicaments. Certains sont déjà en cours (par exemple, la dapagliflozine pour la rétinopathie, l'UBX-1325 pour l'OMD/DMLA). D'autres idées incluent le test de la metformine dans la DMLA ou le glaucome, les analogues de la rapamycine dans la DMLA précoce, et de nouveaux sénolytiques dans la maladie oculaire diabétique. Étant donné que le vieillissement est un facteur de risque majeur pour ces affections cécitantes, trouver des médicaments capables de « remonter le temps » en toute sécurité sur la rétine ou le nerf optique pourrait transformer les soins oculaires chez les personnes âgées. Pour l'instant, patients et médecins devraient considérer ces voies thérapeutiques comme prometteuses mais encore non prouvées. Dans les années à venir, des essais bien conçus utilisant des résultats visuels seront essentiels pour savoir si les géroprotecteurs peuvent véritablement protéger notre vision à mesure que nous vieillissons.

Références : Des études cliniques et précliniques récentes ont examiné ces liens (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Des essais sont en cours pour tester plusieurs des hypothèses mentionnées ci-dessus.