L'axe intestin-œil et la santé oculaire

Le concept émergent d'un axe intestin-œil reconnaît que les microbes intestinaux et leurs produits peuvent affecter l'œil. Les bactéries intestinales fermentent les fibres pour produire des acides gras à chaîne courte (AGCC) (tels que l'acétate, le propionate, le butyrate) et modifier les acides biliaires (AB). Ces métabolites entrent dans la circulation et peuvent atteindre l'œil, influençant son environnement immunitaire et sa fonction (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Par exemple, la dysbiose microbienne – un déséquilibre de la flore intestinale – a été liée à des maladies oculaires allant de la dégénérescence maculaire liée à l'âge et de l'uvéite à la sécheresse oculaire et au glaucome (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En fait, une enquête récente a révélé qu'un déséquilibre intestinal est associé à de multiples affections oculaires, et que seule une poignée d'essais préliminaires (quatre sur 25 études) ont testé des interventions comme les probiotiques ou les transplantations fécales sur les maladies oculaires (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cet axe intestin-œil suggère que les AGCC, les AB d'origine intestinale, et même les composants inflammatoires (comme les LPS) pourraient moduler le tonus immunitaire oculaire (l'état immunitaire de base) et affecter des tissus comme le trabéculum (le filtre de drainage du liquide) et la pression intraoculaire (PIO).

Métabolites microbiens et immunité oculaire

Acides gras à chaîne courte (AGCC)

Les AGCC sont des acides gras de moins de six atomes de carbone, principalement l'acétate, le propionate et le butyrate, produits par les bactéries intestinales digérant les fibres. Ils régulent les réponses immunitaires de manière systémique (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans l'œil, les AGCC exercent des effets anti-inflammatoires. Dans des modèles murins, les AGCC injectés ont été détectés dans les tissus oculaires et ont réduit l'inflammation due à l'exposition à l'endotoxine (LPS) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cela montre que les AGCC peuvent traverser la barrière hémato-oculaire via le sang et calmer l'inflammation intraoculaire. Par exemple, le butyrate intrapéritonéal chez la souris a atténué l'uvéite induite par les LPS, réduisant les cytokines pro-inflammatoires et stimulant les cellules T régulatrices (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De même, une revue note que les AGCC atténuent l'inflammation oculaire après injection systémique (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ces actions anti-inflammatoires impliquent que les AGCC aident à maintenir un tonus immunitaire oculaire sain (en contrôlant l'activité immunitaire).

En revanche, les signaux pro-inflammatoires d'origine intestinale peuvent nuire à l'œil. Les bactéries intestinales (en particulier les Gram-négatives) libèrent des LPS qui déclenchent des récepteurs immunitaires innés comme le TLR4. La signalisation TLR4 est connue pour affecter le trabéculum et a été génétiquement liée au glaucome primitif à angle ouvert (www.frontiersin.org). Chez les animaux, l'administration de LPS aggrave la perte neuronale rétinienne et les dommages aux photorécepteurs (www.frontiersin.org). Ainsi, une flore intestinale équilibrée (avec d'abondants producteurs d'AGCC) favorise la santé oculaire, tandis que la dysbiose peut inonder l'œil de signaux inflammatoires.

Acides biliaires

Les acides biliaires (AB) sont des composés dérivés du cholestérol produits par le foie et modifiés par les microbes intestinaux. Outre la digestion des graisses, les AB sont des molécules de signalisation avec des rôles anti-inflammatoires et neuroprotecteurs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Des preuves émergentes soulignent les bienfaits des AB dans les troubles rétiniens et oculaires. Par exemple, l'acide ursodésoxycholique (UDCA) et son conjugué de taurine TUDCA ont montré des effets protecteurs dans des modèles de rétinopathie diabétique et de dégénérescence maculaire (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans des modèles murins de rétinopathie diabétique, le traitement par UDCA a restauré la barrière hémato-rétinienne et a fortement réduit l'inflammation rétinienne (diminuant l'IL-1β, l'IL-6) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). L'UDCA a également préservé l'intégrité capillaire et réduit la perte cellulaire dans la rétine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De plus, l'UDCA ou le TUDCA systémique a supprimé la croissance anormale des vaisseaux sanguins (néovascularisation choroïdienne) dans des modèles de lésions oculaires (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mécaniquement, les AB agissent via des récepteurs comme FXR et TGR5. Dans l'uvéite expérimentale, de faibles niveaux d'AB ont été trouvés, et la restauration des AB (par la signalisation TGR5) a atténué l'activation de NF-κB dans les cellules immunitaires (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ainsi, les AB d'origine intestinale peuvent moduler l'immunité oculaire et l'inflammation, complétant les effets des AGCC.

Effets sur la pression intraoculaire et le trabéculum

Le trabéculum (TM) est un tissu spongieux qui draine l'humeur aqueuse pour maintenir une PIO normale. Si la fonction du TM s'altère, la PIO augmente (comme dans le glaucome). Les métabolites microbiens peuvent influencer le TM et la PIO de plusieurs manières :

• AGCC et PIO : Chez les rongeurs, le butyrate systémique a abaissé la PIO de manière aiguë. Dans une étude, l'injection de butyrate à des rats normotendus a significativement réduit leur PIO (persistant pendant l'expérience) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cet effet de réduction de la PIO s'est produit sans modifications parallèles de la pression artérielle, indiquant une action oculaire directe (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Le mécanisme n'est pas clair, mais pourrait impliquer des récepteurs d'AGCC sur les cellules du TM ou des effets neuroprotecteurs sur les nerfs oculaires.

• Composants inflammatoires : Les LPS et les cytokines d'origine intestinale pourraient atteindre le TM. Il existe des preuves que les bactéries intestinales produisent des espèces réactives de l'oxygène et des cytokines inflammatoires qui voyagent vers le nerf optique ou le TM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). L'inflammation systémique chronique de bas grade (par exemple, due à la dysbiose liée à l'obésité) est associée à un risque accru de glaucome. L'obésité est connue pour élever la PIO et le risque de glaucome (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), en partie par des interactions intestin-immunité (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ainsi, un milieu intestinal pro-inflammatoire peut rigidifier ou obstruer le TM. Par exemple, des variants du TLR4 (le récepteur des LPS) sont corrélés aux changements du TM dans le glaucome (www.frontiersin.org). Inversement, les AGCC peuvent aider à maintenir la santé du TM en réduisant l'inflammation et le stress oxydatif. Bien que les effets directs des AGCC sur les cellules du TM nécessitent davantage de recherches, les AGCC systémiques peuvent maintenir indirectement une PIO normale via des effets neurovasculaires.

• Acides biliaires et PIO : Les données directes sont limitées. Cependant, les propriétés anti-inflammatoires/neuroprotectrices des AB (observées dans la rétine) suggèrent qu'ils pourraient favoriser la fonction du TM en cas de stress (par exemple, glaucome uvéitique). L'activation des récepteurs des AB (comme le TGR5) pourrait moduler la signalisation des cellules du TM. Dans des conditions oculaires connexes, l'activation des récepteurs nucléaires (comme le récepteur X du foie ou RXR) a protégé le TM de l'inflammation dans des modèles de glaucome (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ainsi, la modulation microbienne des pools d'AB peut subtilement influencer la régulation de la PIO.

Preuves translationnelles de l'animal à l'homme

Les modèles précliniques établissent un lien étroit entre l'intestin et les maladies oculaires, mais les données humaines émergent. Dans les études animales :

• Les souris sans microbes intestinaux (axéniques) ou sous antibiotiques montrent moins de dommages oculaires. Par exemple, les souris axéniques ont développé beaucoup moins d'uvéite auto-immune expérimentale que les souris normales (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De même, les souris élevées en milieu axénique n'ont pas développé la perte de cellules ganglionnaires rétiniennes observée chez les souris modèles de glaucome avec un microbiome normal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cela suggère que les microbes intestinaux sont nécessaires à certains processus auto-immuns/inflammatoires oculaires. La supplémentation en AGCC ou en probiotiques est également bénéfique : le propionate oral a réduit la sévérité de l'uvéite en augmentant les cellules T régulatrices tout en bloquant la migration des cellules inflammatoires entre l'intestin et l'œil (www.frontiersin.org) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

• Le microbiome âgé influence également le vieillissement oculaire. Dans une étude, le transfert de selles de souris âgées à de jeunes souris a augmenté la perméabilité intestinale et l'inflammation rétinienne, élevant les cytokines (CCL11, IL-1β) et abaissant les niveaux de RPE65 (une protéine importante du cycle visuel) dans la rétine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Remarquablement, faire l'inverse – donner aux souris âgées un microbiote jeune – a inversé ces changements (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ceci souligne comment la dysbiose liée à l'âge pourrait entraîner la dégénérescence rétinienne via l'inflammation systémique.

• Acides biliaires : des expériences montrent que les souris dépourvues d'un métabolisme normal des AB souffrent d'une maladie rétinienne plus grave. Inversement, l'alimentation de modèles de dégénérescence rétinienne avec du TUDCA a protégé les photorécepteurs et prévenu la mort cellulaire (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ces études indiquent que le réapprovisionnement en AB bénéfiques peut réduire les dommages oculaires liés au vieillissement et aux maladies.

Chez l'homme, les preuves sont limitées mais croissantes. Les études de séquençage trouvent une dysbiose intestinale dans les maladies rétiniennes et le glaucome. Par exemple, une vaste étude a révélé que les personnes atteintes de glaucome avaient moins de bactéries intestinales productrices de butyrate (par exemple, Butyrivibrio, Coprococcus, Ruminococcaceae) que les témoins. Ces mêmes taxons étaient associés à une PIO plus faible et à un creusement du nerf optique plus léger (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cela suggère qu'une perte de producteurs d'AGCC anti-inflammatoires pourrait contribuer au risque de glaucome. De même, une dysbiose intestinale (par exemple, un rapport Firmicutes:Bacteroidetes altéré) a été rapportée dans le diabète avec rétinopathie et dans la dégénérescence maculaire liée à l'âge.

Les essais cliniques ciblant l'intestin pour les maladies oculaires sont très préliminaires. Une revue systématique n'a trouvé que quatre études d'intervention chez l'homme (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De petits essais pilotes sur la maladie de la surface oculaire ont rapporté des résultats mitigés :

• Chalazion / Inflammation des paupières : Deux études chez des enfants et des adultes ont montré que les probiotiques oraux quotidiens (mélanges de Streptococcus thermophilus, Lactococcus lactis et Lactobacillus delbrueckii) réduisaient significativement le temps de résolution du chalazion (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dans les groupes traités, les petits chalazions se sont résorbés plus rapidement que chez les témoins, sans aucun effet indésirable (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ceci suggère que les probiotiques peuvent moduler l'inflammation locale dans les granulomes des paupières, possiblement via la diaphonie intestin-immunité.

• Sécheresse oculaire (syndrome de Sjögren) : Un petit essai ouvert a administré des transplantations de microbiote fécal (TMF) à 10 patients atteints de sécheresse oculaire liée au syndrome de Sjögren. Après deux transplantations à une semaine d'intervalle, 50% ont rapporté une amélioration des symptômes à 3 mois (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (aucun effet indésirable noté). Les changements microbiens intestinaux étaient limités, mais le bénéfice oculaire suggère qu'une modification de la flore intestinale peut atténuer l'inflammation oculaire chronique (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Plus récemment, un ECR en double aveugle sur 41 patients atteints de sécheresse oculaire a comparé une thérapie orale combinée probiotique+prébiotique à un placebo pendant 4 mois (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Le groupe de traitement a montré des scores de symptômes significativement meilleurs (OSDI moyen 16,8 contre 23,4 chez les témoins, p<0,001) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), bien que les mesures objectives du film lacrymal ne se soient pas aggravées comme dans le groupe placebo. Ceci suggère que les pré/probiotiques pourraient ralentir la progression de la sécheresse oculaire. Cependant, dans cet essai, les marqueurs inflammatoires spécifiques (MMP-9 lacrymale, CRP sérique) n'ont pas changé significativement pendant le traitement (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), les mécanismes restent donc incertains.

Aucun grand essai n'a encore testé les thérapies intestinales pour le glaucome ou les maladies rétiniennes. Un commentaire récent a même proposé d'utiliser la TMF comme adjuvant théorique au traitement du glaucome (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mais aucun résultat clinique n'est disponible. Dans l'ensemble, les données humaines actuelles impliquent que le lien intestin-œil est plausible, mais des preuves définitives attendent des essais bien conçus.

Vieillissement, inflammation, santé métabolique et l'axe intestin-œil

Le vieillissement systémique recoupe l'axe intestin-œil. À mesure que les gens vieillissent, la diversité du microbiote intestinal diminue souvent et l'inflammaging (inflammation chronique de bas grade) augmente. Cela peut aggraver les maladies oculaires. Par exemple, l'obésité (un état de dérégulation métabolique et de dysbiose) est un facteur de risque connu pour le glaucome (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Les microbiomes dysbiotiques dans l'obésité alimentent l'inflammation systémique (par exemple, l'endotoxémie) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ce qui peut contribuer à une PIO plus élevée et au stress du nerf optique. De même, le diabète de type 2 implique une dysbiose intestinale qui prédispose à la rétinopathie diabétique via l'inflammation métabolique. La restauration de métabolites sains peut contrecarrer certains effets : comme noté, le microbiote de jeunes donneurs a inversé l'inflammation rétinienne liée à l'âge chez la souris (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

L'immunosénescence (la détérioration progressive du système immunitaire avec l'âge) joue également un rôle. Les personnes âgées ont une immunité muqueuse plus faible et sont plus sujettes à l'auto-immunité. La dysbiose intestinale chez les personnes âgées peut exacerber cela, faisant potentiellement basculer le privilège immunitaire oculaire vers l'inflammation. (Par exemple, des souris âgées recevant un microbiote jeune ont montré une diminution des cytokines inflammatoires rétiniennes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Ainsi, le maintien d'un métabolisme intestinal équilibré (« santé métabolique ») peut aider à contrôler les réponses immunitaires oculaires pendant le vieillissement.

Sécurité, spécificité des souches et défis de conception des essais

Les thérapies basées sur le microbiome sont confrontées à plusieurs obstacles. La sécurité est généralement bonne pour les probiotiques oraux chez les personnes en bonne santé, mais de rares infections graves (par exemple, chez les patients immunodéprimés) ont été rapportées. La bonne souche est importante : tous les probiotiques ne sont pas égaux. Les preuves suggèrent que seules des bactéries intestinales spécifiques exercent des effets anti-inflammatoires sur l'œil. Une revue récente a averti que la « variabilité étendue » des formulations de probiotiques est une limitation majeure, et a souligné la nécessité de définir exactement quelles souches, combinaisons et doses fonctionnent le mieux dans les essais oculaires (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En pratique, la plupart des études utilisent des produits multi-souches (comme les études sur les chalazions), ce qui rend difficile d'attribuer les effets à un seul microbe.

La conception des essais est également difficile. Les résultats oculaires (par exemple, PIO, champ visuel, imagerie) changent souvent lentement, nécessitant un long suivi et de grands échantillons pour détecter les effets des interventions sur le microbiome. Le contrôle placebo et l'aveuglement peuvent être difficiles si les patients remarquent des changements gastro-intestinaux. De plus, les microbiomes intestinaux individuels varient considérablement, de sorte que des réponses personnalisées sont probables. La normalisation des facteurs alimentaires et des traitements de base est essentielle. La dose, la durée et le mode d'administration (oral ou topique) idéaux des probiotiques restent inconnus. Les probiotiques topiques (application de bactéries bénéfiques directement sur la surface oculaire) sont en cours d'exploration, mais les effets systémiques peuvent différer des effets locaux (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

En résumé, bien que les données précliniques soient prometteuses, leur traduction en pratique nécessite un choix minutieux des souches/métabolites et des méthodes d'essai rigoureuses. Les premiers essais humains suggèrent un bénéfice pour les conditions inflammatoires de surface, mais davantage de preuves sont nécessaires avant de recommander des thérapies ciblant l'intestin pour la PIO ou les maladies rétiniennes.

Conclusion

L'axe intestin-œil met en lumière une nouvelle intersection entre la microbiologie et l'ophtalmologie. Les métabolites microbiens comme les AGCC et les acides biliaires peuvent traverser les barrières systémiques pour influencer l'immunité oculaire, affectant potentiellement des maladies allant de la sécheresse oculaire au glaucome. Les études animales montrent que la restauration de métabolites intestinaux bénéfiques (par exemple, butyrate, UDCA) atténue l'inflammation oculaire et peut même abaisser la PIO (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Les études humaines sont peu nombreuses mais suggèrent des avantages possibles des probiotiques pour les affections oculaires inflammatoires (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Le vieillissement et la santé métabolique lient davantage ces systèmes, car l'inflammaging et la dysbiose liés à l'âge aggravent l'inflammation oculaire. À l'avenir, des essais cliniques rigoureusement conçus sont nécessaires pour tester des souches probiotiques spécifiques, des prébiotiques ou des thérapies métaboliques pour l'œil. En cas de succès, la modulation du microbiome intestinal pourrait devenir un moyen sûr et innovant de soutenir la santé oculaire, complétant les traitements traditionnels de réduction de la PIO et les traitements immunosuppresseurs.