Metformiini, rapamysiini ja gerotieteen lääkkeet: Silmään kohdistuvat vaikutukset

Johdanto

Ikään liittyvä näön heikkeneminen, joka johtuu silmänpohjan rappeumasta (AMD), glaukoomasta ja diabeettisesta retinopatiasta (DR), liittyy usein ikääntymisen biologiaan. Tutkijat selvittävät nyt, voisivatko ikääntymiseen vaikuttavat lääkkeet – joita kutsutaan geroprotektoreiksi – myös suojata silmää. Erityisesti lääkkeet, kuten metformiini, rapamysiini (ja siihen liittyvät ”rapalogit”), SGLT2-estäjät, akarboosi ja uudet senolyyttiset lääkkeet, ovat herättäneet huomiota. Nämä aineet vaikuttavat keskeisiin ikääntymisreitteihin, kuten mTOR-signaaliverkostoon, autofagiaan, mitokondrioiden terveyteen ja solusenesenssiin. Tässä katsauksessa tarkastelemme, mitä tiedetään näistä gerotieteen lääkkeistä ja niiden vaikutuksista AMD:hen, glaukoomaan ja DR:ään – tiivistämme väestötutkimukset, laboratorion kokeet ja varhaiset tutkimukset. Sen jälkeen vertailemme havainnoinnista saatuja signaaleja interventiotutkimusten tietoihin ja ehdotamme prioriteetteja tuleville silmään keskittyville tutkimuksille.

Metformiini ja silmien terveys

Metformiini on laajalti käytetty diabeteksen hoitoon tarkoitettu lääke, joka myös aktivoi AMP-aktivoitua kinaasia (AMPK), jäljittelee kalorirajoitusta ja voi vähentää solustressiä. Se vaikuttaa autofagiaan (solun puhdistusprosessiin), parantaa mitokondrioiden toimintaa, vähentää tulehdusta ja vaikuttaa jopa vanhentuneisiin soluihin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nämä toimet viittaavat mahdollisiin hyötyihin ikään liittyvissä silmäsairauksissa.

Metformiini ja AMD

Havainnointitutkimukset viittaavat siihen, että metformiinin käyttäjillä on alhaisempi AMD-esiintyvyys. Tuore meta-analyysi yli 2,6 miljoonasta ihmisestä osoitti, että metformiinin käyttöön liittyi noin 14 % pienempi todennäköisyys sairastua AMD:hen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hyöty havaittiin sekä diabeettisilla että ei-diabeettisilla henkilöillä. Esimerkiksi suuri kiinalainen retrospektiivinen tutkimus havaitsi, että vain 15,8 % pitkäaikaisista diabeettisista metformiinin käyttäjistä sairasti AMD:tä verrattuna 45,2 %:iin ei-käyttäjistä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hiirillä, joilla oli AMD:n kaltaisia verkkokalvovaurioita, diabeteksen hoito metformiinilla hidasti verkkokalvon rappeutumista (samoin kuin rapamysiini OXYS-rotilla) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Kuitenkin, diabetesin ehkäisytutkimuksen satunnaistetun, kokeellisen seurantatutkimuksen mukaan AMD:n esiintyvyydessä ei havaittu eroa metformiinihoidon saaneiden ja kontrolliryhmän välillä 16 vuoden jälkeen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä osoittaa, että havainnoinnista saadut signaalit voivat olla harhaanjohtavia: metformiinin saajien valikoitumiseen liittyvät vinoumat (esim. nuoremmat, terveemmät diabeetikot) saattavat selittää osan näennäisestä hyödystä. Siten, vaikka monet tutkimukset viittaavatkin suojaavaan vaikutukseen, ainoa pitkäaikainen tutkimustieto ei vahvista metformiinin vaikutusta AMD:hen.

Metformiini ja glaukooma

Useat suuret tutkimukset ovat yhdistäneet metformiinin alhaisempaan glaukoomariskiin. Hollantilaisessa väestötutkimuksessa metformiinia käyttäneillä diabeetikoilla oli paljon alhaisempi avokulmaglaukooman esiintyvyys kuin hoitamattomilla diabeetikoilla (eliniän riski ~1,5 % vs. 7,2 % ei-diabeettisilla vertaisryhmillä) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Yhdysvaltalaisessa 18 000 diabeetikon kohortissa metformiinin käyttäjillä oli noin kolmasosa glaukooman kehittymisen todennäköisyydestä verrattuna ei-käyttäjiin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mekanistinen tutkimus tukee tätä: hiirillä, joilla oli verkkokalvovaurio, metformiini suojasi verkkokalvon gangliosoluja (jotka muodostavat näköhermon) stimuloimalla autofagiaa ja mitokondrioiden laadunvalvontaa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kliinisesti metformiinia saaneilla diabeetikoilla, joilla oli glaukooma, ei ollut näkökentän heikkenemistä 6 kuukauden aikana, kun taas insuliinia saaneilla tila heikkeni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kuitenkaan kaikki tutkimukset eivät ole yksimielisiä. Intialaisen silmäkohortin kuuden vuoden seurannassa ei havaittu eroa glaukooman esiintyvyydessä diabeettisten metformiinin käyttäjien ja ei-käyttäjien välillä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Erot populaatioissa, diabeteksen hoidossa ja glaukooman määrittelyssä voivat selittää ristiriitaiset tulokset. Yhteenvetona, metformiinin hermosuojaavat vaikutukset (AMPK:n ja autofagian kautta) tekevät siitä houkuttelevan glaukoomaterapian, mutta kliininen näyttö puuttuu edelleen.

Metformiini ja diabeettinen retinopatia

Metformiinin glukoosia alentavat ja tulehdusta ehkäisevät vaikutukset voisivat hidastaa diabeettista retinopatiaa. Prekliininen työ viittaa siihen, että se vähentää verkkokalvon tulehdusta ja oksidatiivista stressiä. Havainnointitutkimukset ovat osoittaneet, että metformiinin käyttöön liittyy vähemmän retinopatiaa diabeetikoiden keskuudessa, vaikka näyttö ei ole yhtä vahvaa kuin AMD:n tai glaukooman osalta. Tuore kattava katsaus ei löytänyt selvää yhteyttä metformiinin ja pienentyneen DR-riskin välillä diabeteksessa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Perustutkimus kuitenkin osoittaa, että metformiini voi vaimentaa korkean glukoosin aiheuttamia vaurioita verkkokalvon soluissa. Esimerkiksi diabeettisilla hiirillä metformiini esti osittain veri-verkkokalvoesteen vuotamista (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kaiken kaikkiaan metformiini on edelleen ehdokas, jota kannattaa testata DR-tutkimuksissa, mutta korkealaatuista kliinistä tietoa on niukasti.

Rapamysiini (rapalogit) ja silmien ikääntyminen

Rapamysiini ja siihen liittyvät lääkkeet (everolimuusi, sirolimuusi) estävät suoraan mTOR:ää, joka on keskeinen ravinteita tunnistava kinaasi. mTOR:n esto on klassinen pitkäikäisyyden mekanismi: rapamysiini pidentää elinikää monilla eläimillä ja estää solusenesenssiä (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Silmässä mTOR-aktiivisuus pyrkii kasvamaan iän ja sairaustilojen myötä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). mTOR:n estäminen rapalogeilla tehostaa autofagiaa, vähentää oksidatiivista stressiä ja voi vähentää tulehduksellisia senesenssisignaaleja (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Rapamysiini ja AMD

Eläinkokeet viittaavat siihen, että rapamysiini suojaa AMD:n kaltaisilta muutoksilta. Senesenssiä kiihdyttävissä rotissa (kuivan AMD:n malli) oraalinen rapamysiini vähensi merkittävästi verkkokalvon leesioiden kehittymistä ja vakavuutta (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Se poisti epänormaalit solut verkkokalvon pigmenttiepiteelistä (RPE), säilytti fotoreseptorit ja esti hermosolujen kutistumisen (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Korkean glukoosin stressaamissa viljellyissä ihmisen RPE-soluissa mTOR-esto vähensi oksidatiivisia vaurioita (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Rapalogien ihmiskokeet AMD:ssä eivät kuitenkaan ole vielä osoittaneet hyötyä. Vaiheen I/II tutkimus, jossa testattiin subkonjunktivaalisia sirolimuusi-injektioita maantieteellisessä atrofiassa (kuiva AMD), osoitti, että lääke oli turvallinen, mutta se ei hidastanut leesioiden kasvua tai näön heikkenemistä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Käynnissä olevissa tutkimuksissa arvioidaan rapamysiinin kaltaisia lääkkeitä AMD:n hoitoon, mutta tällä hetkellä kliinistä näyttöä hyödystä ei ole. On mahdollista, että mTOR:n estäminen yksinään ei riitä, tai että tarvitaan erilainen annostelu/ajoitus.

Rapamysiini ja glaukooma

Glaukoomalla on yhteisiä piirteitä hermoston rappeutumissairauksien kanssa, ja siihen liittyy verkkokalvon gangliosolujen (RGC) kuolema, jota osittain ajaa oksidatiivinen stressi. Kokeellinen työ viittaa siihen, että rapamysiini voisi suojata RGC-soluja. Diabeettisissa tai iskeemisissä verkkokalvovaurion malleissa mTOR-esto vähensi apoptoosia ja tulehdusta verkkokalvolla (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rapamysiini estää myös angiogeenisiä tekijöitä, mikä saattaisi auttaa tietyissä sekundaarisissa glaukoomissa (kuten neovaskulaarisessa glaukoomassa), vaikkakin tämä on todistamatta. Rapamysiinin glaukooman kliinisiä tutkimuksia ei ole tähän mennessä olemassa, mutta ajatus mTOR-estäjistä hermosuojaajina glaukoomassa on keskustelun alla.

Rapamysiini ja diabeettinen retinopatia

Koska DR:ään liittyy krooninen hyperglykemia ja tulehdus, mTOR on mukana sen patologiassa. Diabeettisilla eläimillä mTOR-estäjät vähentävät verkkokalvon suonivuotoa ja hermosolujen häviämistä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pienessä kliinisessä tutkimuksessa annettiin oraalista rapamysiiniä potilaille, joilla oli diabeettinen makulaödeema (turvotus), ja havaittiin sen olevan turvallinen, mutta teho oli epävarma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kaiken kaikkiaan näyttö on tässä hyvin alustavaa. Suurin este rapalogeille on niiden immuunivastetta heikentävät vaikutukset; esimerkiksi joillekin rapamysiinillä hoidetuille potilaille kehittyy suun haavaumia tai heillä on infektioriski, mikä rajoittaa annostusta. Tulevissa tutkimuksissa voitaisiin harkita silmäkohtaista annostelua tai uusia aineita, jotka hienosäätävät mTOR:ää.

SGLT2-estäjät ja silmäsairaudet

SGLT2-estäjät (kuten empagliflotsiini, kanagliflotsiini, dapagliflotsiini) ovat diabeteslääkkeitä, jotka vaikuttavat munuaisten kautta alentaen verensokeria ja verenpainetta. Ne vähentävät myös diabeteksen sydän- ja munuaiskomplikaatioita. Tuore tutkimus viittaa siihen, että SGLT2-estäjät voivat hyödyttää myös silmää.

SGLT2-estäjät ja diabeettinen retinopatia

Suuret havainnointitutkimukset osoittavat, että SGLT2-estäjien käyttö liittyy vähempään DR:ään. Valtakunnallisessa taiwanilaisessa kohortissa (3,5 miljoonaa ihmistä) SGLT2-estäjiä käyttävillä potilailla oli merkittävästi alhaisempi näköä uhkaavan DR:n esiintyvyys kuin muilla diabeteslääkkeitä käyttävillä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Reaalimaailman tutkimusten meta-analyysit löysivät myös jopa ~30 %:n vähennyksen DR:n etenemisessä ja näköä uhkaavassa DR:ssä SGLT2-hoidolla (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kuitenkin SGLT2-lääkkeiden vaikutuksia DR:ään koskevat satunnaistetut tutkimukset ovat toistaiseksi olleet epäselviä (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), osittain siksi, että olemassa olevat diabetestutkimukset eivät keskittyneet silmiin.

On tärkeää huomata, että laboratoriotutkimukset osoittavat SGLT2-estäjien voivan suojata verkkokalvoa suoraan. Diabeettisilla hiirillä dapagliflotsiini vähensi kapillaarivaurioita ja hermosoluhäviötä verkkokalvolla (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dapagliflotsiini myös nosti FGF21:n, anti-aging-vaikutuksista tunnetun tekijän, tasoja silmässä (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Toisessa tutkimuksessa havaittiin, että SGLT2 on läsnä verkkokalvon perisyyteissä (verisuonia tukevissa soluissa), ja että SGLT2:n estäminen vähensi oksidatiivista stressiä ja tulehdusta verkkokalvon verisuonissa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Erilaisissa DR:n eläinmalleissa SGLT2-estäjät vähensivät VEGF-tuotantoa ja suonivuotoa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nämä löydökset viittaavat siihen, että SGLT2-lääkkeet vaikuttavat yli sokeritasapainon hallinnan – parantamalla verkkokalvon verenkiertoa, vähentämällä stressisignaaleja ja stabiloimalla kapillaareja.

Pienessä kliinisessä tutkimuksessa (meneillään Egyptissä) diabeetikkopotilaita, joilla on varhainen DR, satunnaistetaan nyt saamaan SGLT2-estäjää (dapagliflotsiini 10 mg) tai tavanomaista hoitoa (clinicaltrials.gov). Jos tulokset ovat positiivisia, tällaiset tutkimukset voisivat osoittaa, että SGLT2i hidastavat DR:n etenemistä, tehden niistä todella ”verkkokalvoa suojaavia” lääkkeitä.

SGLT2-estäjät ja AMD

Jotkut tutkimukset ovat tarkastelleet SGLT2-estäjiä AMD:n hoitoon. Samassa taiwanilaisessa tietokannassa uusilla SGLT2-käyttäjillä oli noin 30 % alhaisempi riski sairastua AMD:hen kuin vastaavilla potilailla, jotka eivät käyttäneet SGLT2i:tä (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Monikansallinen kohorttitutkimus raportoi myös, että SGLT2-estäjiä käyttävillä diabeetikoilla oli merkittävästi alhaisempi AMD:n riski kuin DPP-4-estäjiä käyttävillä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Suojaava vaikutus näytti olevan vahvin kuivassa AMD:ssä (todennäköisyys ~40 % alhaisempi). Syy on epäselvä, mutta se saattaa liittyä yleisiin metabolisiin parannuksiin (vähemmän glykeemisiä vaihteluita ja tulehdusta) tai parempaan verenpaineeseen ja verisuonten terveyteen.

Mitään kliinistä tutkimusta ei ole tehty SGLT2-estäjien AMD:n ehkäisyn testaamiseksi. Kuitenkin kertyvä havainnointinäyttö on mielenkiintoinen. Koska SGLT2-lääkkeet ovat yleensä turvallisia ja Yhdysvaltain ohjeet suosittelevat niitä yhä enemmän diabeetikoille, niiden mahdollinen AMD-suojaus on lisämotivaatio lääkäreille ja potilaille.

SGLT2-estäjät ja glaukooma

SGLT2i-lääkkeistä on vähän tietoa glaukooman hoidossa. Voitaisiin spekuloida, että niiden verenpainetta alentavat ja diureettiset vaikutukset saattavat vaatimattomasti alentaa silmänpainetta, mutta mikään tutkimus ei ole vahvistanut tätä. Tutkimus on keskittynyt SGLT2-lääkkeiden osalta DR:ään ja AMD:hen mieluummin kuin glaukoomaan, joten tämä alue on edelleen avoin.

Akarboosi ja diabeettinen silmän ikääntyminen

Akarboosi on vanhempi diabeteslääke, joka hidastaa hiilihydraattien imeytymistä suolistossa. Se vaimentaa tehokkaasti aterianjälkeisiä verensokeripiikkejä, mikä teoriassa pitäisi vähentää edistyneitä glykaation lopputuotteita (AGE:t) ja oksidatiivista stressiä verisuonissa. Akarboosi on yhdistetty eliniän pidentymiseen joissakin hiiritutkimuksissa (sen uskotaan olevan kalorirajoitusta jäljittelevä), mutta ihmistietoa on rajoitetusti.

Verkkokalvolla akarboosin ensisijainen vaikutus olisi vähentää glukoosialtistusta. Diabeettisissa rottakokeissa akarboosi esti verkkokalvon kapillaarien tyvikalvon tunnusomaista paksuuntumista (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), joka on rakenteellinen muutos, joka johtaa vuotoon ja vaurioihin. Toinen rottatutkimus havaitsi, että akarboosi pääosin kumosi varhaisessa diabeettisessa retinopatiassa nähdyn epänormaalin verenkierron (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nämä havainnot osoittavat, että sokerihuippujen alentaminen voi suojata silmän pieniä verisuonia.

Ihmisillä ei kuitenkaan ole suuria kliinisiä tutkimuksia, jotka yhdistäisivät akarboosin silmävaikutuksiin. Koska akarboosi vaikuttaa vain ruoansulatuskanavassa ja on yleensä heikompitehoinen kuin uudemmat lääkkeet, sen silmävaikutukset eivät ole olleet tutkimusprioriteetti. Saattaa kuitenkin olla kannattavaa tutkia akarboosia korkean riskin diabeetikkopotilailla (esimerkiksi yhdistämällä sitä muihin aineisiin) sen selvittämiseksi, voidaanko mikrovaskulaaristen vaurioiden etenemistä viivästyttää. Toistaiseksi akarboosi on uskottava geroprofiittinen adjuvanti verkkokalvolle pääasiassa hyperglykemiaa ehkäisevän vaikutuksensa vuoksi.

Senolyyttiset lääkkeet ja silmien ikääntyminen

Senesenssisolut ovat ikääntyneitä soluja, jotka eivät enää jakaudu ja jotka erittävät tulehduksellisia signaaleja (SASP-tekijöitä). Ne kertyvät ikääntyneisiin kudoksiin, mukaan lukien silmään, ja edistävät sairauksia. Senolyyttiset lääkkeet tappavat selektiivisesti senesenssisoluja, mikä vähentää myrkyllistä tulehduksellista ympäristöä.

Tutkimukset osoittavat, että senesenssisoluja esiintyy verkkokalvon pigmenttiepiteelissä (RPE) ja hermoverkkokalvolla AMD:ssä, glaukoomassa ja DR:ssä. Esimerkiksi ikääntyneet ihmisen RPE-solut ja kädellisten verkkokalvo sisältävät senesenssin merkkiaineita (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Röntgensäteilyn kiihdyttämässä AMD-hiirimallissa senesenssiset RPE-solut ajavat rappeutumista. Läpimurtotutkimuksessa näiden senesenssisten RPE-solujen poistaminen kohdennetulla senolyyttisellä lääkkeellä (MDM2–p53-estäjä) mahdollisti verkkokalvon uusiutumisen ja pysäytti näön heikkenemisen AMD-mallin hiirissä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä tarjoaa vahvan periaatekuvauksen: senesenssisolujen poistaminen verkkokalvolta voi hidastaa tai osittain kääntää rappeutumisen.

Diabeettisessa silmäsairaudessa senesenssillä on myös rooli. Hyperglykemia ja stressi DR:ssä voivat laukaista ennenaikaisen senesenssin verkkokalvon verisuonisoluissa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Katsaus DR-malleista totesi, että senesenssisten verkkokalvon solujen poistaminen (senolyyttisillä lääkkeillä kuten dasatinibi+kversetiini tai navitoklaksi) saattaa estää kapillaarivaurioita ja epänormaalia uudissuonimuodostusta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Itse asiassa uutta UBX-1325-ainetta, joka kohdistuu erityisesti senesenssisoluihin, testataan: varhaiset tiedot diabeettisessa makulaödeemassa ja kosteassa AMD:ssä osoittivat parantunutta näköä UBX-1325-injektion jälkeen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Laboratoriomalleissa UBX-1325 poisti senesenssisoluja, vähensi verkkokalvon uudissuonimuodostusta ja vuotoa sekä tehosti vastetta VEGF-salpaajille (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Glaukooma on myös yhdistetty senesenssiin. Korkea silmänpaine voi aiheuttaa stressiä ja senesenssiä verkkokalvon gangliosoluissa ja gliasoluissa. Hiirten glaukoomamallissa senesenssisten verkkokalvon solujen tappaminen dasatinibilla säilytti jäljelle jääneet gangliosolut ja näkötoiminnon (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ihmisillä pieni retrospektiivinen tutkimus glaukoomapotilaista, jotka sattuivat käyttämään senolyyttisiä lääkkeitä (muista syistä), ei löytänyt haittaa: heidän näkönsä ja silmänpaineensa pysyivät vakaina, eikä näkökentän menetys kiihtynyt verrattuna kontrolleihin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä työ viittaa siihen, että senolyyttiset lääkkeet ovat turvallisia silmälle ja saattavat jopa olla suojaavia.

Useat senolyyttiset yhdisteet ovat kiinnostavia. UBX-1325:n lisäksi muita ovat dasatinibi (syöpälääke) kversetiinin (kasviflavonoidi) kanssa, fisetiini, navitoklaksi ja muut (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Joitakin (kuten fisetiiniä) testataan ihmiskokeissa erilaisiin ikään liittyviin tiloihin. Yhtään niistä ei ole vielä hyväksytty silmäsairauksiin. Mutta koska senolyyttiset lääkkeet kohdistuvat useiden ikääntymissairauksien perimmäiseen syyhyn, innostus niiden testaamiseen AMD:ssä, DR:ssä ja glaukoomassa kasvaa – käyttäen anatomisia ja toiminnallisia päätepisteitä.

Havainnoinnista saatu versus interventiosta saatu näyttö

Kaiken kaikkiaan havainnointitutkimukset viittaavat usein siihen, että geroprotektiiviset lääkkeet saattavat hidastaa silmäsairauksien etenemistä, mutta kliiniset kokeet ovat toistaiseksi olleet epäselviä. Esimerkiksi:

• Metformiini: Monet suuret kohorttitutkimukset viittaavat metformiinin käyttöön liittyvään pienempään AMD:n ja glaukooman riskiin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuitenkin ainoa kokeellinen tieto diabetesin ehkäisytutkimuksesta ei osoittanut AMD:n hyötyä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• SGLT2-estäjät: Kokeiden meta-analyysi ei löytänyt merkittävää DR:n vähenemistä (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), mutta suuret ”reaalimaailman” kohortit löysivät merkittävän suojan (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Neutraali tai heikko koetulos yhdistettynä vahvaan havainnointihyötyyn on samanlainen kuin metformiinin tapauksessa AMD:ssä.

• Rapamysiini: Eläintiedot ovat vahvoja, mutta ihmiskokeet AMD:ssä ja DR:ssä eivät ole vielä olleet suotuisia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rapalogien toksisuus myös mutkistaa tulkintaa.

• Akarboosi: Tietojemme mukaan ihmisillä ei ole kliinisiä tutkimuksia silmävaikutuksista, vain eläintietoja.

• Senolyyttiset lääkkeet: Vain hyvin varhaisia ihmistietoja on olemassa (kuten UBX-1325-raportit ja glaukooman retrospektiivinen tutkimus), mutta prekliiniset tulokset ovat lupaavia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Yhteenvetona signaalit ovat ristiriitaisia. Havainnointitiedot voivat olla vääristyneitä (terveemmät potilaat saavat metformiinia, tai SGLT2i-valmistetta käyttävillä voi olla muita etuja). Tarvitaan tiukkoja kokeita silmään liittyvillä päätepisteillä vahvistamaan, hidastavatko nämä lääkkeet todella silmän ikääntymistä.

Tulevat tutkimukset ja prioriteetit

Jotta ”geroprotektiivinen” hypoteesi silmässä voitaisiin testata tiukasti, tarvitaan hyvin suunniteltuja tutkimuksia. Tässä on ensisijaisia ideoita:

• Metformiinitutkimukset: Satunnaistetaan iäkkäitä aikuisia (diabeettisia tai ei-diabeettisia) metformiiniin vs. lumelääkkeeseen ja seurataan heidän silmävaikutuksiaan. Esimerkiksi varhaisen AMD:n potilaita koskeva tutkimus voisi mitata etenemistä myöhäiseen AMD:hen tai näöntarkkuuden heikkenemistä. Vastaavasti glaukoomaepäilyjen tutkimus voisi arvioida, hidastaako metformiini näköhermovaurioita (esim. näköhermosäikeen kerroksen ohenemista OCT:llä tai näkökentän menetystä). Diabetesin ehkäisyohjelman seuranta viittaa siihen, että metformiini ei vähennä AMD:tä noin 15 vuoden aikana (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mutta lyhyemmät kohdennetut tutkimukset korkean riskin potilailla ovat edelleen kiinnostavia.

• Rapamysiini/Rapalogit-tutkimukset: Pienet vaiheen II tutkimukset oraalisilla tai injektoitavilla rapalogeilla kuivassa AMD:ssä tai glaukoomassa voisivat mitata anatomisia muutoksia tai näkökentän etenemistä. Esimerkiksi matala-annoksisen oraalisen rapamysiinin tutkimus etenevässä AMD:ssä (varhainen tai keskivaikea) voisi seurata druusojen kokoa tai GA:n kasvua OCT:llä. Tai glaukoomatutkimus voisi lisätä rapamysiinin standardiin painetta alentavaan hoitoon ja seurata näkökenttää. Annostelu silmään (lasiaisen sisäinen, subkonjunktivaalinen) on myös mahdollista – tulevaisuuden lääkeannostelujärjestelmät (esim. kapseloitu rapamysiini) saattavat mahdollistaa pitkäaikaisen vapautumisen.

• SGLT2-estäjä-tutkimukset: Egyptiläiseen dapagliflotsiinitutkimukseen pohjautuen (clinicaltrials.gov), useammissa tutkimuksissa tulisi käyttää DR-päätepisteitä. Monikeskus-RCT:t voisivat verrata SGLT2i:tä toiseen diabeteslääkkeeseen (tai lumelääkkeeseen taustahoidon lisäksi) ja mitata DR:ää fundusluokituksella tai OCT:llä. Koska SGLT2i-lääkkeet ovat jo standardi diabeteksen sydän-/munuaissuojaukseen, silmätutkimusten lisääminen näihin kokeisiin (tai silmäkohtaisten kokeiden tekeminen) selventäisi niiden silmähyötyä.

• Akarboosi ja muut glykeemiset modifioijat: Eläintiedot huomioiden voitaisiin testata akarboosia tai muita glukoosia hidastavia lääkkeitä diabeetikkopotilailla mikrovaskulaarisilla päätepisteillä. Esimerkiksi tyypin 2 diabeetikoiden, joilla on varhainen retinopatia, tutkimuksessa voitaisiin arvioida, hidastaako akarboosin lisääminen hoitoon leesioiden etenemistä (funduskuvauksen avulla) 1–2 vuoden aikana.

• Senolyyttiset tutkimukset: Nämä ovat uusimpia. UBX-1325 (nyt vaiheessa 2) etenee, mutta muita senolyyttisiä lääkkeitä kuten dasatinibi+kversetiiniä voitaisiin kokeilla. Mahdollinen tutkimussuunnitelma on käyttää silmän sisäisiä injektioita tai systeemistä annostelua tunnetulla senolyyttisellä aineella potilailla, joilla on kohtalainen DR tai AMD, ja sitten seurata verkkokalvon rakennetta (OCT, suonivuoto) ja toimintaa (näkö). Toinen lähestymistapa on hyödyntää olemassa olevia senolyyttisiä tutkimuksia: esimerkiksi testaamalla fisetiiniä tai dasatinibiä muihin ikääntymistiloihin, mutta mittaamalla myös silmätutkimuksia. Avain on valita sopivat päätepisteet: varhaiset tulokset, kuten verkkokalvon tulehdusmerkkiaineiden väheneminen tai pienet verisuonimuutokset, voivat avata tietä pidemmän aikavälin näköä koskeville tutkimuksille.

Kaikissa näissä tutkimuksissa tuloksiin tulisi sisältyä sekä anatomiset mittaukset (verkkokalvon OCT-kuvaus, fluoresensiangiografia, näköhermon skannaukset) että toiminnalliset testit (näöntarkkuus, näkökentät, kontrastinäkö). Verkkokalvon ikääntymisen biomarkkerit (esim. druusaproteiinien kertyminen, verkkokalvon verisuonten halkaisijan muutokset) ja elämänlaadun arvioinnit voivat vahvistaa näyttöä. On tärkeää, että tutkimussuunnitelmat ottavat huomioon näiden sairauksien hitaan luonteen – selkeiden erojen näkemiseen voi tarvita monia vuosia, joten korvausmarkkerit ovat ratkaisevan tärkeitä.

Johtopäätös

Gerotieteen lääkkeet, kuten metformiini, rapamysiini, SGLT2-estäjät, akarboosi ja uudet senolyyttiset lääkkeet, näyttävät lupaavilta silmän ikääntymisen hidastamisessa. Laboratoriotutkimukset osoittavat, että nämä aineet voivat tehostaa autofagiaa, parantaa mitokondrioiden terveyttä ja poistaa senesenssisoluja verkkokalvosta ja näköhermosta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Suuret potilastutkimukset viittaavat siihen, että metformiini ja SGLT2-estäjät liittyvät alhaisempiin AMD- ja retinopatiaprosentteihin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kuitenkaan ”signaali” ei ole todiste: kliinisten tutkimusten tiedot ovat vasta alkamassa ilmestyä, eivätkä ne toistaiseksi täysin vahvista havainnointitutkimusten ehdottamia etuja. Tällä hetkellä voimme sanoa, että nämä lääkkeet ovat hypoteesin generaattoreita: ne kohdistuvat samoihin ikääntymisreitteihin, jotka vaikuttavat silmäsoluihin, mutta tarvitsemme omistettuja satunnaistettuja tutkimuksia tietääksemme, hidastavatko ne todella näön heikkenemistä.

Suurimpana prioriteettina on sisällyttää silmäpäätepisteet näiden lääkkeiden tutkimuksiin. Jotkut ovat jo käynnissä (esim. dapagliflotsiini retinopatiassa, UBX-1325 DME:ssä/AMD:ssä). Muita ideoita ovat metformiinin testaaminen AMD:ssä tai glaukoomassa, rapamysiinianalogien testaaminen varhaisessa AMD:ssä ja uusien senolyyttisten lääkkeiden testaaminen diabeettisessa silmäsairaudessa. Koska ikääntyminen on suuri riskitekijä näille sokeuttaville tiloille, turvallisten lääkkeiden löytäminen, jotka ”kääntävät kelloa taaksepäin” verkkokalvolla tai näköhermolla, voisi mullistaa silmähoidon ikääntyneillä. Toistaiseksi potilaiden ja lääkärien tulisi pitää näitä terapeuttisia reittejä lupaavina, mutta vielä todistamattomina. Tulevina vuosina hyvin suunnitellut tutkimukset, joissa käytetään visuaalisia tuloksia, ovat välttämättömiä sen selvittämiseksi, voivatko geroprotektorit todella suojata näköämme ikääntyessämme.

Viitteet: Tuoreimmat kliiniset ja prekliiniset tutkimukset ovat tarkastelleet näitä yhteyksiä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Meneillään olevissa tutkimuksissa testataan useita yllä mainittuja hypoteeseja.