Endoteliini-1-peptidi ja glaukooma: Ongelmallisen reitin kohdentaminen
Glaukooma on silmäsairaus, jossa näköhermo vaurioituu, usein silmän sisäisen korkean paineen vuoksi. Standardihoito keskittyy silmänpaineen (IOP) alentamiseen. Lääkärit kuitenkin ymmärtävät yhä paremmin, että heikko verenkierto ja muut tekijät edistävät myös hermovaurioita. Yksi tutkittavista molekyyleistä on endoteliini-1 (ET-1). ET-1 on verisuonisolujen ja silmäkudosten tuottama luonnollinen peptidi (pieni proteiini), joka on elimistön tehokkain verisuonia supistava aine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Toisin sanoen se supistaa voimakkaasti verisuonia. Kun ET-1-tasot ovat korkeita, verkkokalvon ja näköhermon verisuonet voivat supistua, mikä vähentää hapen ja ravinteiden saantia näköhermoon. Tällä tavoin liiallinen ET-1 voi ”stressata” näköhermosäikeitä ja edistää glaukoomavaurioita (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Itse asiassa monet tutkimukset osoittavat, että ET-1-tasot ovat kohonneet glaukoomapotilaiden veressä ja silmänesteessä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tässä selitämme, mitä ET-1 tekee silmässä, tiivistämme todisteet, jotka yhdistävät ET-1:n glaukoomavaurioihin, ja keskustelemme mahdollisista hoidoista, jotka estävät sen reitin (sen sijaan, että ET-1:tä käytettäisiin lääkkeenä).
Mikä on endoteliini-1 ja miten se vaikuttaa silmään?
Endoteliini-1:tä (ET-1) tuottavat verisuonten sisäpintaa peittävät solut kaikkialla kehossa, ja se auttaa säätelemään normaalia verenpainetta ja -virtausta. Silmässä ET-1:tä tuotetaan useissa paikoissa: verkkokalvolla, silmän verisuonissa, verkkokalvon pigmenttiepiteelissä, näköhermonpäässä sekä nestettä (kammionestettä) tuottavissa ja poistavissa rakenteissa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Normaaliolosuhteissa ET-1 ylläpitää tasapainoa: se supistaa verisuonia tarvittaessa ja vapauttaa niitä muiden signaalien tullessa.
ET-1 on kuitenkin erittäin voimakas supistaja. Rosenthal ja Fromm kuvailevat ET-1:tä ”tähän mennessä tunnetuimmaksi tehokkaimmaksi vasoaktiiviseksi peptidiksi” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mikä tarkoittaa, että mikään kehon kemikaali ei supista verisuonia voimakkaammin. Silmän pienten verisuonten kohdalla yliaktiivinen ET-1 voi vakavasti vähentää verenkiertoa. Esimerkiksi jos ET-1-tasot nousevat, se aiheuttaa vasokonstriktiota (supistumista) verkkokalvon ja näköhermonpään verisuonissa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä voi laukaista iskemian (vähäisen verenkierron) näköhermossa. Ajan myötä hapen ja ravinteiden puute voi vaurioittaa tai tappaa verkkokalvon gangliosolut (verkkokalvon hermosolut, joiden säikeet muodostavat näköhermon). Rosenthal ym. toteavat, että tällaisen iskemian ”oletetaan edistävän verkkokalvon gangliosolujen rappeutumista” glaukoomassa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
ET-1 vaikuttaa myös nesteen poistumiseen silmästä. Kammioneste (silmän neste) poistuu normaalisti sienimäisen kudoksen, jota kutsutaan trabekkeliverkostoksi, kautta. ET-1 saa nämä verkon solut supistumaan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mikä voi vähentää ulosvirtausta ja mahdollisesti nostaa silmänpainetta. Itse asiassa Rosenthalin katsaus viittaa siihen, että ET-1:n estäminen voi alentaa silmänpainetta ja suojata hermoja (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), vaikka kaikki tutkimukset eivät ole yksimielisiä ET-1:n painevaikutuksista. Yhteenvetona, liiallinen ET-1 voi sekä nostaa silmänpainetta hieman että kuristaa silmän verenkiertoa, mikä aiheuttaa ”kaksoisisku” näköhermolle.
Todisteet ET-1:n ja glaukoomavaurioiden välisestä yhteydestä
Monet kliiniset tutkimukset osoittavat, että ET-1-tasot ovat korkeampia glaukoomassa. Esimerkiksi tuore meta-analyysi yhdisti yli 1 000 glaukoomapotilaan ja terveen ihmisen tiedot. Se havaitsi, että plasman ET-1-pitoisuus oli merkittävästi korkeampi primaarissa avokulmaglaukoomassa, normaalipaine glaukoomassa ja ahdaskulmaglaukoomassa potilailla kuin kontrolleilla (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ero oli tarpeeksi suuri, jotta korkea ET-1 voitiin katsoa glaukooman riskitekijäksi. Toinen meta-katsaus, joka keskittyi erityisesti normaalipaine- ja avokulmaglaukoomaan, raportoi saman trendin: NTG- ja POAG-potilailla oli merkittävästi kohonnut ET-1-taso veressään (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Yksinkertaisesti sanottuna lähes kaikilla glaukoomapotilailla (jopa niillä, joilla on ”normaali” silmänpaine) on yleensä enemmän ET-1:tä verenkierrossaan kuin ihmisillä, joilla ei ole glaukoomaa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Tätä kohoamista havaitaan paitsi veressä, myös silmän sisällä. Silmän sisäisen nesteen (kammionesteen) ET-1-pitoisuus on samoin korkeampi glaukoomassa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esimerkiksi Lampsas ym. havaitsivat, että POAG-potilailla oli paljon korkeampi ET-1-pitoisuus silmänesteessään verrattuna kontrolleihin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Korkeampi ET-1 silmänesteessä tarkoittaa, että jopa paikalliset silmäkudokset altistuvat suuremmalle vasoaktiiviselle signaalille.) Nämä havainnot viittaavat johdonmukaiseen kuvioon: glaukoomapotilailla on usein yliaktiivinen ET-1-järjestelmä.
Eläinkokeet tukevat näitä ihmisillä tehtyjä havaintoja. Laboratoriomalleissa ET-1:n lisääminen silmään aiheuttaa hermovaurioita. Esimerkiksi ET-1:n injektointi rottien silmiin johti noin 40 %:n verkkokalvon gangliosolujen menetykseen päivien kuluessa (www.frontiersin.org). He havaitsivat myös paksuuntumista ja vaurioita näköhermon nystyssä. Kyseisessä tutkimuksessa rotat, joille annettiin lääkettä masitentaania (ET-1-reseptorinsalpaaja) ennen ET-1-injektiota, säilyttivät lähes kaikki RGC-solunsa – ikään kuin suojattuina (www.frontiersin.org). Toisessa rotan glaukoomamallissa (jossa silmänpainetta nostettiin kroonisesti), hoito masitentaanilla paineen nousun jälkeen pelasti silti monia soluja. (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kyseisessä tutkimuksessa hoitamattomat rotat menettivät suuren osan RGC-soluistaan ja näköhermosäikeistään, kun taas masitentaanilla hoidetut rotat säilyttivät niistä paljon enemmän elossa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Erityisesti tämä suoja tapahtui ilman silmänpaineen alentamista (masitentaanilla ei ollut vaikutusta silmänpaineeseen tutkimuksessa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Tämä viittaa siihen, että masitentaani toimi verenkierron tai suorien neuroprotektiivisten vaikutusten kautta, ei paineen avulla. Yhdessä nämä eläinkokeiden tulokset vahvistavat, että ET-1 voi vaurioittaa näköhermoa ja että sen estäminen voi säilyttää näkösoluja malleissa.
Entä ihmistutkimukset? Toistaiseksi yksikään suuri tutkimus ei ole testannut ET-1-salpaajaa näön säilyttämiseksi glaukoomassa. Eräs pieni tutkimus (Resch ym., 2009) tarkasteli silmän verenkiertoa. He antoivat bosentaania (kaksois-ET-1-reseptorinsalpaaja) suun kautta 14 glaukoomapotilaalle (ja 14 terveelle ihmiselle) 8 päivän ajan (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bosentaania käytetään yleensä keuhkoverenpainetaudin hoitoon, mutta tässä sitä käytettiin silmään kohdistuvien vaikutusten testaamiseen. Tulokset olivat silmiinpistäviä: verkkokalvon valtimot ja laskimot laajenivat noin 5–8 %, ja verkkokalvon verenkierto nousi jopa 45 % sekä potilailla että kontrolleilla (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Suonikalvon (verkkokalvon takana oleva kerros) virtaus nousi myös ~12–17 %, ja näköhermonpään virtaus kasvoi 11–24 % (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Lyhyesti sanottuna bosentaani laajensi silmän verisuonia ja paransi merkittävästi verenkiertoa. Reschin ryhmä päätteli, että ”endoteliinireseptorien kaksoisesto lisää silmän verenkiertoa” glaukoomassa (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä tukee ajatusta, että ET-1-salpaajat voivat kumota verisuonten supistumisen ihmisillä, vaikka se ei mitannutkaan muutoksia näössä tai silmänpaineessa.
Muut epäsuorat todisteet yhdistävät ET-1:n glaukoomavaurioihin. Esimerkiksi normaalipaine glaukooman (NTG) uskotaan vahvasti liittyvän verisuoniongelmiin. Useat tutkimukset osoittivat, että NTG-potilailla, joilla oli korkeimmat ET-1-tasot, oli myös huonoimmat perfuusiohäiriöt näköhermon ympärillä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lisäksi geneettiset tutkimukset ovat osoittaneet, että afrikkalaistaustaisilla ihmisillä (joilla on suurempi glaukoomariski) on myös korkeammat perus-ET-1-tasot (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mikä viittaa siihen, että ET-1:n rooli voi vaihdella väestöryhmittäin. Kaiken kaikkiaan kliiniset korrelaatiot ja laboratoriotiedot piirtävät johdonmukaisen kuvan: ET-1 näyttää olevan yhteydessä näköhermon stressiin, erityisesti glaukoomassa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
ET-1-reitin estäminen: Mahdolliset hoidot
Koska ET-1 itse supistaa verisuonia ja voi stressata verkkokalvon hermoja, tutkijat selvittävät sen reitin estämistä. (Tärkeää on, että ET-1 itsessään ei ole hoito – se on osa ongelmaa.) Lääkkeet, joita kutsutaan endoteliinireseptoriantagonisteiksi, sitoutuvat ET-1-reseptoreihin (ETA ja/tai ETB) ja estävät ET-1:n toiminnan. Ajatuksena on, että ET-1:n estäminen voisi pitää silmän verisuonet auki ja suojata hermosoluja (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org).
Useat lääkkeet tekevät tämän systeemisesti. Esimerkiksi bosentaani (tuotemerkki Tracleer) estää sekä ETA- että ETB-reseptoreja. Reschin tutkimuksessa se paransi silmän verenkiertoa (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Masitentaani (tuotemerkki Opsumit) on toinen kaksoissalpaaja; eläinmalleissa se suojasi RGC-soluja (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). On myös selektiivisempiä lääkkeitä (kuten ambrisentaani vain ETA:lle), mutta niillä on samankaltaisia profiileja. Mitään näistä ei ole hyväksytty silmäkäyttöön – ne kaikki ovat FDA:n hyväksymiä vain keuhkovaltimoverenpainetautiin (PAH) tai siihen liittyviin tiloihin.
Kun näitä lääkkeitä harkitaan glaukooman hoitoon, turvallisuus on merkittävä huolenaihe. Esimerkiksi bosentaani voi aiheuttaa vakavia maksavaurioita ja synnynnäisiä epämuodostumia. Virallinen pakkausseloste varoittaa, että bosentaani ”voi aiheuttaa maksavaurioita” ja sitä jaetaan vain tiukan ohjelman puitteissa kuukausittaisten maksa- ja raskaustestien kanssa (medlineplus.gov). Masitentaani on maksan suhteen hieman turvallisempi, mutta se on voimakkaasti teratogeeninen. Sitä annetaan vain riskinhallintaohjelman kautta, joka edellyttää naisilta ehkäisyä (www.ncbi.nlm.nih.gov). Toisin sanoen molemmat lääkkeet vaativat huolellista seurantaa ja ovat raskauskategorian X mukaisia. Yleisiä sivuvaikutuksia ovat nesteen kertyminen, päänsärky ja bosentaanin tapauksessa kohonneet maksaentsyymit (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov). Näiden riskien vuoksi kummallakaan lääkkeellä ei ole virallista silmään liittyvää hyväksyntää, ja niiden käyttö glaukooman hoitoon olisi off-label ja kokeellista.
Silti ET-1:n estämisen käsite on houkutteleva. Tutkijat tutkivat jopa paikallista antamista silmään. Eräässä kokeessa tutkijat antoivat bosentaania silmätippoina diabeettisille rotille. Hoito ehkäisi verkkokalvon hermosolujen rappeutumista diabeettisissa verkkokalvoissa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – viitaten siihen, että paikallinen ET-1-salpaus voi suojata verkkokalvon hermoja tautimalleissa. (Tämä oli diabetestutkimusta, ei glaukoomaa, mutta periaate on samanlainen.) Tällaiset tutkimukset vihjaavat, että silmälle tarkoitettu ET-salpaajakaava saattaa jonain päivänä kehittyä. Tällä hetkellä ei kuitenkaan ole kaupallisesti saatavilla olevaa silmille tarkoitettua ET-1-salpaajaa.
Entä näkö- ja silmänpainetulokset? Toistaiseksi yksikään ihmisten glaukoomatutkimus ei ole testannut ET-1-salpaajia näön säilyttämiseksi tai silmänpaineen alentamiseksi. Edellä mainitut eläintutkimukset osoittavat, että nämä lääkkeet suojaavat hermosoluja, ja yksi pieni ihmistutkimus osoitti parantunutta verenkiertoa. Mainituissa rottatutkimuksissa hermosolut säästyivät, vaikka silmänpaine pysyi korkeana (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä viittaa siihen, että ET-1-salpaajat voisivat olla neuroprotektiivisia alentamatta välttämättä painetta. Latanoprosti ja muut prostaglandiiniglaukoomatipat saattavat osittain vaikuttaa myös vähentämällä ET-1:n vaikutuksia nesteen poistumiseen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mutta klassiset glaukoomahoidot keskittyvät edelleen paineeseen. Toistaiseksi ET-1-antagonistit ovat tutkimusvaiheessa. Lääkärit eivät käytä bosentaania, masitentaania tai vastaavia lääkkeitä glaukooman hoitoon. Potilaat, jotka ovat huolissaan verenkierrosta, voivat mainita asiasta silmälääkärilleen, mutta ihmisillä tehty näyttö on rajallista.
Johtopäätös
Yhteenvetona, endoteliini-1 on voimakas verisuonia supistava aine, jolla näyttää olevan rooli glaukoomassa. Korkeita ET-1-tasoja löytyy monilta glaukoomapotilailta, ja kokeet osoittavat, että ET-1 voi sekä nostaa silmänpainetta (jossain määrin) että vähentää merkittävästi verkkokalvon verenkiertoa, mikä johtaa näköhermon vaurioitumiseen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org). Eläintutkimukset viittaavat siihen, että ET-1-reseptorien estäminen voi suojata verkkokalvon gangliosoluja, vaikka paine olisi korkea (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pieni ihmistutkimus havaitsi myös parantunutta silmän verenkiertoa ET-1-salpaajalla (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Kuitenkin ET-1-salpaajat eivät ole vielä hyväksyttyjä glaukoomahoitoja. Tutkitut lääkkeet (bosentaani, masitentaani jne.) käytetään keuhkosairauksien hoitoon ja niillä on vakavia sivuvaikutuksia (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov). Mitään oftalmologista valmistetta tai näkökykyyn vaikuttavaa tutkimusta ei ole vielä olemassa. Näin ollen ET-1-salpaus on kokeellinen ajatus. Tuleva tutkimus voi kehittää turvallisempia tai silmäkohtaisia salpaajia. Siihen asti standardi glaukoomahoito – silmänpainetta alentavat tipat, laser tai leikkaus – pysyy todistettuna lähestymistapana. Potilaiden tulisi jatkaa lääkärinsä suositusten noudattamista ja pitää ET-1-reitin hoitoja potentiaalisena tulevaisuuden strategiana eikä nykyisenä terapiana.
Lähteet: Tuoreimmat katsaukset ja tutkimukset ET-1:stä glaukoomassa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); ET-1-salpaajien kliiniset kokeet ja tutkimukset (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); lääkevalmisteiden tiedot ja turvallisuustiedot (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov); ET-1:n ja silmän perusfysiologia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).