Sustancia P, Dolor y Neuroinflamación en el Glaucoma

El glaucoma es una enfermedad ocular crónica que daña el nervio óptico y puede provocar la pérdida de visión. Muchas personas con glaucoma también sufren de malestar en la superficie ocular – enrojecimiento, ardor o sequedad ocular – especialmente si usan gotas para los ojos o se han sometido a cirugía. Estos síntomas no solo son incómodos, sino que también pueden dificultar la adherencia al tratamiento del glaucoma. Los investigadores han descubierto que la Sustancia P – una pequeña proteína (neuropéptido) liberada por las terminaciones nerviosas – desempeña un papel clave en el dolor y la inflamación ocular. Comprender cómo funciona la Sustancia P puede ayudarnos a tratar estos síntomas. Este artículo explica el papel de la Sustancia P en la inflamación y el dolor ocular, por qué es importante para los pacientes con glaucoma y qué nos dicen los estudios sobre los fármacos que bloquean esta vía. Es importante destacar que distinguimos entre aliviar los síntomas (como la sequedad o el alivio del dolor) y proteger la visión (ralentizar el daño nervioso en el glaucoma).

Sustancia P y Neuroinflamación

La Sustancia P (SP) es una molécula señalizadora producida por las células nerviosas. Cuando los nervios se irritan o lesionan, liberan Sustancia P en el tejido circundante. La Sustancia P luego se une a su receptor (llamado receptor de neuroquinina-1, o NK1R) en las células cercanas. Esto desencadena varios efectos: los vasos sanguíneos en el tejido se expanden y se vuelven permeables, se reclutan células inmunes (como los glóbulos blancos) y se liberan sustancias químicas inflamatorias (citoquinas) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En términos simples, la Sustancia P le dice al cuerpo: "Algo anda mal aquí, ¡envía ayuda!". Este proceso se denomina inflamación neurogénica. Ayuda a combatir infecciones o curar daños, pero también causa enrojecimiento, hinchazón y dolor. Por ejemplo, en la córnea (la parte frontal transparente del ojo), la Sustancia P provoca la dilatación de los vasos sanguíneos y la entrada de células inmunes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). También amplifica directamente las señales de dolor al actuar sobre las fibras nerviosas (fibras Aδ y C) que transmiten el dolor al cerebro (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Debido a que la córnea es uno de los tejidos más inervados del cuerpo, puede producir y responder a una gran cantidad de Sustancia P (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Normalmente, una pequeña cantidad de SP ayuda a regular la producción de lágrimas y los reflejos de parpadeo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pero después de una lesión o irritación crónica (como en la alergia o el ojo seco), los niveles de SP pueden dispararse. Un nivel alto de SP puede hacer que la córnea y la conjuntiva (la parte blanca del ojo) sean mucho más sensibles e inflamadas. En experimentos, el bloqueo de la acción de la SP reduce fuertemente la inflamación: los nervios que carecen del receptor de SP muestran una menor llegada de células inmunes, y los ratones que carecen de SP tienen menos hinchazón (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En otras palabras, la Sustancia P aumenta la inflamación —y el dolor— en el ojo.

Por qué la Sustancia P es Importante para el Glaucoma y el Malestar Ocular

El glaucoma en sí se caracteriza por la pérdida de células ganglionares de la retina (CGR) en la parte posterior del ojo (la retina). Sin embargo, muchas personas con glaucoma experimentan síntomas en la superficie ocular no relacionados con la visión: sequedad, ardor, dolor o ojos rojos. Estos a menudo provienen de los conservantes de las gotas para los ojos o de la inflamación posterior a cirugías, y pueden involucrar a la Sustancia P. Por ejemplo, las gotas irritantes o las sustancias extrañas en la superficie ocular hacen que los nervios corneales liberen más SP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), lo que a su vez aumenta la inflamación y el dolor. Los estudios muestran que cuando la superficie ocular está inflamada, los nervios trigéminos (los que perciben el ojo) comienzan a expresar mucha más Sustancia P (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto crea un círculo vicioso: los ojos secos o lesionados producen SP, la SP causa más inflamación y sensibilización nerviosa, lo que a su vez aumenta el malestar y la inestabilidad lagrimal.

Para los pacientes con glaucoma, el aumento del malestar ocular puede reducir la calidad de vida y la adherencia al tratamiento. Si bien el uso de lentes de contacto o la cirugía elevan temporalmente los niveles de SP ocular, la medicación para el glaucoma (especialmente las que contienen cloruro de benzalconio) también irrita la superficie ocular. Al alimentar el dolor y el enrojecimiento ocular, la SP puede hacer que el tratamiento del glaucoma sea más gravoso. Abordar esta neuroinflamación podría, por lo tanto, aliviar los síntomas, mejorando el confort.

Por otro lado, el glaucoma se trata fundamentalmente de proteger el nervio óptico y la visión. Investigaciones emergentes sugieren que la Sustancia P también tiene funciones en la retina, donde podría ayudar a mantener sanas las neuronas y los vasos sanguíneos. Por ejemplo, un estudio en retinas de ratón encontró que la adición de Sustancia P protegía las células ganglionares de la retina de lesiones experimentales (daño excitotóxico) y ayudaba a sellar la barrera hematorretiniana (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En ese contexto, la SP redujo la muerte celular y previno la fuga de los vasos retinianos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estos hallazgos insinúan que las acciones de la SP pueden depender del contexto. En la parte frontal del ojo, la SP tiende a impulsar la inflamación y el dolor; en la parte posterior del ojo, la SP podría apoyar la supervivencia celular.

Esta diferencia resalta un punto importante: tratar el dolor ocular (síntomas) no es lo mismo que tratar la enfermedad (glaucoma). Muchos tratamientos como las gotas antiinflamatorias para los ojos o los bloqueadores del receptor NK1 pueden aliviar el dolor y el enrojecimiento, pero no reducen directamente la presión ocular ni detienen el daño del nervio óptico. Por el contrario, reducir la presión ocular con cirugía o medicamentos para el glaucoma preserva la visión, pero podría no aliviar el malestar superficial. Las terapias futuras deberán abordar ambos aspectos: calmar la inflamación dañina para aliviar los síntomas, mientras que también protegen las células retinianas para preservar la visión.

Modulación de la Sustancia P: Investigación en Enfermedades Oculares

Los investigadores han probado varias formas de bloquear la señalización de la Sustancia P en enfermedades oculares, principalmente utilizando antagonistas del NK1R. La mayor parte del trabajo aún es experimental (estudios en animales y casos humanos tempranos), pero los resultados son alentadores para el alivio de los síntomas.

Estudios Preclínicos (Modelos Animales)

Ojo Seco y Dolor Corneal: Un estudio reciente en ratones indujo ojo seco secando los ojos y luego probó un bloqueador del NK1R (L-733,060, un fármaco en investigación) como gotas oculares. Los ratones que recibieron L-733,060 tuvieron mucho menos dolor (medido al limpiar una solución hipertónica) y una apertura palpebral más normal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sus córneas tenían niveles más bajos de Sustancia P y nervios más sanos. De hecho, el grupo tratado conservó las fibras nerviosas corneales, mientras que los ratones no tratados perdieron nervios debido a la inflamación (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto demuestra que el bloqueo de la SP en el ojo seco puede aliviar el dolor y proteger la anatomía nerviosa (los criterios de valoración clave fueron el comportamiento del dolor, la cantidad de SP y la densidad nerviosa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)).
Antagonistas de la Neuroquinina-1 (Ensayos en Animales): Los investigadores han estudiado bloqueadores del NK1 aprobados por la FDA (utilizados para las náuseas en quimioterapia) como posibles gotas oculares. Por ejemplo, el bloqueo nasal del NK1R (gotas tópicas de fosaprepitant) en un modelo de ratón de dolor corneal agudo redujo en gran medida los comportamientos de dolor (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En un experimento, una sola gota de fosaprepitant (a una concentración del 1-5%) detuvo virtualmente el dolor ocular inducido por sal en ratones (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Incluso en dosis más bajas (0.2%), el uso repetido durante días alivió el dolor. El fosaprepitant también redujo los niveles de Sustancia P en el líquido lagrimal y las córneas inflamadas, y disminuyó la infiltración de células inmunes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Otro estudio utilizó formulaciones de aprepitant (dos versiones en gel) en un modelo de ratón de ojo seco tóxico. El aprepitant tópico redujo la tinción corneal (menos daño epitelial) y el dolor al limpiar en comparación con las lágrimas artificiales o incluso las gotas de esteroides (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Mejoró la sensibilidad corneal y la densidad nerviosa, y disminuyó los glóbulos blancos en la superficie (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). En resumen, en ojos de animales, el bloqueo del receptor de SP (NK1R) con fármacos como L-733,060, fosaprepitant o aprepitant redujo consistentemente los síntomas de dolor ocular, inflamación y daño nervioso (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Efectos Retinianos de la Sustancia P: Como se mencionó, algunos estudios de laboratorio administraron Sustancia P en la cavidad vítrea para probar la supervivencia de las células retinianas. En esos casos, la SP actuó de manera protectora – reduciendo la muerte de las células ganglionares de la retina bajo estrés (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto sugiere que en la retina, la SP puede tener una señalización neuroprotectora beneficiosa. Sin embargo, aún no se han realizado estudios que prueben bloqueadores de NK1 para el glaucoma en sí. Todos los tratamientos actuales para el glaucoma se centran en la reducción de la presión; la investigación sobre la modulación de la SP hasta ahora se centra en el dolor superficial o en modelos de retina.

Experiencia Clínica (Humanos)

La experiencia humana con bloqueadores de SP para enfermedades oculares es muy limitada. Algunos informes de casos y pequeños ensayos ofrecen señales tempranas:

Serie de Casos de Fosaprepitant (Tres Pacientes): Investigadores oftalmológicos italianos informaron haber tratado a tres pacientes que padecían dolor ocular crónico y severo a pesar de los tratamientos habituales. Estos pacientes tenían enfermedades inflamatorias de la superficie (no glaucoma en sí) y se les administraron gotas oftálmicas de fosaprepitant durante varias semanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un paciente recibió una gota de dosis baja (0.01%) y dos recibieron gotas de dosis más alta (1%), dos veces al día, durante 3 a 4 semanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). El dolor se midió con una escala analógica visual (EVA) y con un cuestionario de ojo seco (OSDI). Los tres pacientes informaron grandes reducciones del dolor después de solo una semana de tratamiento (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los médicos también observaron la curación del daño de la superficie corneal y menos enrojecimiento. Es importante destacar que ninguno tuvo efectos adversos ni cambios en la presión ocular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cuando se interrumpió el tratamiento, el dolor regresó gradualmente y mejoró nuevamente al reiniciar el tratamiento. Este pequeño informe sugiere que el fosaprepitant tópico puede aliviar fuertemente el dolor y la inflamación ocular en personas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Estudio de Ciencia de la Visión Traslacional (Preclínico): En un modelo preclínico de ojo seco que utilizó cloruro de benzalconio, los investigadores probaron dos fórmulas experimentales de gel de aprepitant. Una formulación (X1) superó significativamente al vehículo e incluso a una gota oftálmica de esteroides. Redujo la tinción corneal y el dolor, y mejoró la sensibilidad y densidad nerviosa en ratones tratados (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). (Este estudio aún no tiene datos humanos, pero muestra cómo un bloqueador de SP podría funcionar en un entorno de ojo seco más realista.)
Resumen del Dolor en la Superficie Ocular (Revisión): Una revisión de Lasagni Vitar et al. resumió que la inhibición de la SP “inhibe fuertemente el dolor corneal, la inflamación y la neovascularización” en múltiples modelos de laboratorio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Se sabe que los niveles de SP están elevados en las lágrimas de pacientes con inflamación ocular severa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estos autores señalan que el fosaprepitant (marca Emend, un fármaco antiemético aprobado) “puede formularse fácilmente como gotas oftálmicas” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) y podría convertirse en una nueva terapia para el dolor ocular.

En general, los criterios de valoración clave en estos estudios incluyen:

Medidas del Dolor: Pruebas conductuales en animales (p. ej., limpieza ocular después de la irritación) y escalas de dolor para pacientes (EVA o cuestionarios) para cuantificar el alivio.
Signos de la Superficie Ocular: Tinción corneal con fluoresceína (para ver el daño), enrojecimiento y biopsias para células inmunes.
Sensibilidad Corneal y Nervios: Estesiometría de Cochet-Bonnet en pacientes y densidad nerviosa por microscopía confocal en animales.
Niveles de Lágrimas/SP: Concentración de Sustancia P en lágrimas o ganglios trigeminales como medida de actividad neurogénica.
Resultados Visuales: En el contexto del glaucoma, cualquier cambio en el campo visual o en la capa de fibras nerviosas de la retina sería el criterio de valoración final, pero dichos datos aún no existen para las terapias con SP.

Una vía de administración común en todos estos estudios centrados en los ojos son las gotas oftálmicas tópicas. Por ejemplo, los ratones recibieron pequeñas gotas de antagonistas de NK1 directamente en la córnea (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En humanos, la serie de casos reportada utilizó frascos de gotas oftálmicas. Las concentraciones probadas varían ampliamente, desde 0.1 mg/mL hasta 50 mg/mL en modelos animales (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Para referencia, 10 mg/mL es 1%, y 0.1 mg/mL es 0.01%.) Los detalles de la formulación aún son experimentales: un estudio utilizó un gel (aprepitant en ácido hialurónico) y otros utilizaron soluciones. Las gotas se administraron típicamente de una a varias veces al día durante días o semanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), dependiendo del modelo y la gravedad.

Aliviar Síntomas vs. Proteger la Visión

Es crucial entender la diferencia entre el alivio sintomático y la neuroprotección. Las sustancias que alivian los síntomas – como un bloqueador de SP que reduce el dolor ocular y el enrojecimiento – pueden mejorar en gran medida el confort y la calidad de vida. Ese tipo de terapia a menudo funciona rápidamente, porque interrumpe directamente la señalización del dolor o la inflamación. De hecho, todos los estudios anteriores muestran mejoras rápidas en las puntuaciones de dolor y la curación de la superficie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Para los pacientes, esto significa que pueden sentirse más cómodos, usar mejor sus gotas y tener menos efectos secundarios por la irritación persistente.

Sin embargo, el alivio de los síntomas no protege automáticamente el nervio óptico ni ralentiza el glaucoma. El glaucoma es impulsado por una presión ocular alta y otros procesos neurodegenerativos. El enfoque estándar sigue siendo reducir la presión (con gotas, láser o cirugía), lo que está demostrado que salva la visión. Un medicamento que solo bloquea la Sustancia P no alteraría la presión intraocular ni el metabolismo de las células ganglionares. Del mismo modo, un antagonista del NK1R podría reducir la inflamación en la parte posterior del ojo (teóricamente), pero ningún ensayo en humanos ha demostrado que pueda preservar el campo visual. En resumen: Los tratamientos actuales dirigidos a la SP deben considerarse terapias de confort (como gotas lubricantes o esteroides suaves), no como curas para el glaucoma.

Por supuesto, la investigación sobre la neuroprotección del glaucoma está activa (p. ej., bloqueadores de NMDA, bloqueadores de canales de calcio, antioxidantes) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), pero nada se ha demostrado aún en clínicas aparte del control de la presión. Cualquier futuro tratamiento basado en SP para el glaucoma necesitaría ensayos rigurosos que demuestren que no solo alivia los síntomas, sino que también ralentiza la pérdida nerviosa. Por ahora, debemos gestionar las expectativas: bloquear la Sustancia P puede hacer que el ojo se sienta mejor y reducir la inflamación de la superficie ocular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), pero no es un sustituto de la terapia para el glaucoma que protege la visión.

Seguridad y Estatus Regulatorio

El fosaprepitant (IV) y el aprepitant (oral) son fármacos ya aprobados por la FDA para prevenir las náuseas en pacientes de quimioterapia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sus efectos secundarios sistémicos conocidos son leves (p. ej., fatiga, estreñimiento), ya que afectan principalmente al centro del vómito del cerebro. Es importante destacar que no han sido aprobados para afecciones oculares; cualquier uso actual en el ojo es experimental o fuera de etiqueta.

Afortunadamente, los pocos estudios sobre el uso ocular reportan buena seguridad hasta el momento. En la serie de casos humanos, los pacientes usaron gotas de fosaprepitant diariamente durante semanas sin efectos secundarios (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Su presión ocular se mantuvo normal y no hubo signos de toxicidad (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los estudios en animales tampoco notaron efectos adversos a las dosis probadas. Dado que los bloqueadores de SP actúan sobre los nervios y la inmunidad, las preocupaciones teóricas podrían incluir afectar la producción de lágrimas o la curación corneal, pero estas no han surgido en los datos limitados.

Las formulaciones tópicas necesitarían tener un pH equilibrado y estar libres de conservantes para un uso a largo plazo. Actualmente, solo existen formulaciones de investigación de compuestos pequeños para gotas oftálmicas. Ninguna compañía farmacéutica ha lanzado aún un producto de gotas oftálmicas bloqueadoras de SP. Sin embargo, se han presentado patentes y la investigación está creciendo. Dado que el fosaprepitant y el aprepitant ya son fármacos aprobados, su reutilización como gotas oftálmicas podría ser más rápida que el desarrollo de fármacos completamente nuevos. Cualquier futura gota oftálmica aún requeriría ensayos clínicos para su seguridad y eficacia. Hasta entonces, estos tratamientos siguen siendo experimentales.

Además de los antagonistas de NK1, otras formas de modular la Sustancia P incluyen el uso de enzimas que la descomponen (endopeptidasa neutra) o el diseño de anticuerpos contra ella, pero tales enfoques aún no han llegado a la investigación ocular. Por ahora, los bloqueadores del receptor de neuroquinina-1 (como aprepitant/fosaprepitant) son la principal estrategia en investigación.

Conclusión

La Sustancia P es una molécula natural de señalización del dolor y la inflamación en el ojo. Cuando se produce en exceso, contribuye al malestar ocular al causar hipersensibilidad nerviosa e hinchazón. En pacientes con glaucoma, donde la enfermedad de la superficie ocular es común, el bloqueo de la Sustancia P puede, por lo tanto, ayudar a aliviar síntomas como el dolor, el ardor y el enrojecimiento (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estudios preclínicos en modelos de ojo seco y pequeños informes humanos sugieren que los antagonistas tópicos del receptor NK1 (fármacos que bloquean la Sustancia P) pueden reducir significativamente el dolor y la inflamación ocular sin efectos secundarios obvios (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sin embargo, existe una distinción crucial: aliviar el dolor o la inflamación no equivale a tratar el glaucoma. Salvar la visión en el glaucoma significa preservar las células ganglionares de la retina y controlar la presión ocular. No se ha demostrado que los bloqueadores de la Sustancia P afecten estos resultados a largo plazo. Se consideran mejor como una terapia de apoyo para mejorar el confort y la salud de la superficie ocular.

En el futuro, esperamos tratamientos que tanto protejan la visión como mejoren la sensación de los ojos. Por ahora, los profesionales de la salud ocular deben continuar con la terapia primaria para el glaucoma con el fin de proteger la visión, y considerar las terapias emergentes relacionadas con la SP como una forma de mejorar el confort y la calidad de vida del paciente. Los pacientes siempre deben discutir cualquier tratamiento nuevo con su médico; actualmente, los bloqueadores de SP para el ojo todavía son experimentales.

Fuentes: Estudios de investigación y revisiones sobre la Sustancia P en enfermedades y dolor ocular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) respaldan estos puntos.

Sustancia P, Dolor y Neuroinflamación en el Glaucoma