Introducción
Los ensayos clínicos de nuevos medicamentos para el glaucoma (que reducen la presión intraocular) a menudo pausan las gotas oftálmicas existentes de los pacientes para establecer una presión basal "sin tratamiento" clara. Esto se conoce como un período de suspensión (washout) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Al medir la presión ocular después de suspender el tratamiento previo, los investigadores pueden juzgar con precisión cuánto reduce la presión el nuevo medicamento. Sin embargo, retirar a los pacientes de la terapia plantea problemas de seguridad (la presión puede repuntar) y puede hacer que algunas personas no pasen la evaluación. Por lo tanto, los ensayos incluyen reglas estrictas de rescate (para reiniciar el tratamiento si la presión sube demasiado) y una monitorización cuidadosa. Comprender estos protocolos de suspensión y rescate ayuda a explicar por qué los resultados de los ensayos pueden diferir de la práctica diaria.
Duración y Secuencias de la Suspensión (Washout) por Clase de Medicamento
Los ensayos utilizan diferentes duraciones de suspensión para distintas clases de medicamentos, basándose en cuánto tiempo permanecen los medicamentos en el ojo. En general:
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Análogos de prostaglandinas (APG) (por ejemplo, latanoprost, travoprost, bimatoprost): Los períodos de suspensión suelen ser de 4 a 8 semanas. Una revisión sistemática encontró que los pacientes típicamente volvían a la presión basal unas 4–5 semanas después de suspender el latanoprost (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Sin embargo, los efectos de los APG pueden persistir de forma variable — un estudio encontró que algunos pacientes aún tenían la presión ligeramente reducida 8 semanas después de suspender el latanoprost (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). El travoprost y el bimatoprost también suelen necesitar varias semanas; la mayoría de los estudios usan aproximadamente 4 semanas, aunque la evidencia es limitada (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Los pacientes con APG pueden someterse a múltiples controles hasta 6–8 semanas después de la suspensión.
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Betabloqueantes (por ejemplo, timolol): Generalmente se suspenden dejando de usar la gota durante 4 semanas. La investigación mostró que un descanso de 2 semanas suele ser demasiado corto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Después de suspender el timolol, la presión a menudo vuelve a un nivel basal más alto en 3–4 semanas.
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Agonistas alfa-2 (brimonidina): A menudo requieren aproximadamente 4–5 semanas de suspensión. En un ensayo, 15 pacientes suspendieron la brimonidina durante 5 semanas para alcanzar la presión basal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
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Inhibidores de la anhidrasa carbónica (IAC) (dorzolamida, brinzolamida): Aunque menos estudiados, los ensayos suelen usar alrededor de 2–4 semanas de suspensión, ya que sus efectos disminuyen más rápidamente que los APG.
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Mióticos (por ejemplo, pilocarpina): Tienen una duración de efecto muy corta. Generalmente, un descanso de 1–2 semanas es suficiente. (Los mióticos rara vez se usan a largo plazo hoy en día.)
En los ensayos donde los pacientes usan más de un medicamento, los protocolos pueden suspender todas las gotas a la vez o a veces de forma escalonada. Normalmente, todos los medicamentos previos se suspenden juntos y se permite el tiempo suficiente para que el medicamento de acción más lenta se elimine. Las duraciones de suspensión mencionadas se eligen para que la mayoría de los pacientes regresen a su verdadera PIO "sin tratamiento". Como señalaron Stewart et al., una suspensión demasiado corta podría hacer que un nuevo medicamento pareciera menos efectivo, mientras que una suspensión innecesariamente larga solo prolonga la presión de alto riesgo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Stewart y sus colegas encontraron, por ejemplo, que suspender la brimonidina necesitaba unas 5 semanas para volver a la presión basal, mientras que suspender el latanoprost a veces tomaba hasta 8 semanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (También mostraron que los efectos del travoprost no habían desaparecido por completo después de 2 semanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Debido a que la evidencia es limitada, muchos ensayos simplemente siguen los "estándares de la industria" (a menudo suspensiones de 4-6 semanas para APG y 4 semanas para medicamentos más antiguos) basándose en estos y otros datos.
Criterios de Rescate y Monitorización de la Seguridad
Durante la suspensión, la seguridad del paciente es primordial. Los ensayos definen los criterios de rescate para determinar cuándo debe reiniciarse la terapia. Los rescates previenen una PIO peligrosamente alta y sostenida.
Una regla común es: si la presión vuelve a subir a la presión basal original del paciente (o excede un umbral preestablecido), el medicamento previo se reinstaura inmediatamente (clinicaltrials.gov). Por ejemplo, un estudio sobre la suspensión de APG pidió a los pacientes que reanudaran las gotas si su presión volvía a los niveles previos al estudio en cualquier momento (clinicaltrials.gov). Otros ensayos establecen valores específicos de PIO de "corte" (a menudo alrededor de 30–32 mmHg). Si después de la suspensión la presión de un paciente excede este límite de seguridad, se retira al paciente o se le administra tratamiento inmediato en lugar de continuar el ensayo. De hecho, algunos protocolos exigen que después de la suspensión los pacientes inscritos deben tener una PIO en un rango determinado (por ejemplo, ≥22 y ≤32 mmHg) (www.clinicaltrialsregister.eu); cualquier persona por encima de 32 mmHg sería excluida. Esto protege a los pacientes de una presión peligrosamente alta.
La monitorización de la seguridad durante la suspensión es intensiva. Los participantes suelen visitar al médico varias veces (a veces diariamente o semanalmente) para controlar la PIO y la salud ocular. Por ejemplo, el ensayo Mont Blanc midió la presión tres veces al día (8 AM, 10 AM, 4 PM) en dos visitas consecutivas después de la suspensión (clinicaltrials.gov), asegurando que no se pasaran por alto picos dañinos. Se instruye a los pacientes para que informen inmediatamente sobre cualquier síntoma (como dolor ocular o cambios en la visión). Algunos protocolos incluso proporcionan información de contacto de emergencia si los pacientes desarrollan signos preocupantes (clinicaltrials.gov).
Además, los campos visuales o los exámenes del nervio óptico pueden ser monitorizados al inicio del estudio y en visitas posteriores, asegurando la seguridad a largo plazo (aunque esto es más un control de seguridad continuo que uno específico de la suspensión). La clave es que los ensayos deben equilibrar el conocimiento sobre el nuevo fármaco con cualquier daño derivado de la interrupción de la terapia. Los controles frecuentes de la PIO y los umbrales estrictos minimizan el riesgo.
Medicamentos Concomitantes Permitidos
Además del fármaco en estudio, la mayoría de los ensayos solo permiten medicamentos que no reduzcan la PIO. Los extras comúnmente permitidos incluyen lubricantes oculares (lágrimas artificiales), gotas para la alergia (si son necesarias) o tratamientos para problemas oculares no relacionados, ya que estos no afectan la presión. Los medicamentos sistémicos (para otros problemas de salud) generalmente se permiten a menos que se sepa que influyen en la PIO. Por el contrario, no se permiten otras gotas para el glaucoma ni fármacos sistémicos para reducir la presión durante el ensayo. Esto asegura que cualquier cambio de presión refleje solo el medicamento en estudio. Cada protocolo detalla los medicamentos permitidos y prohibidos. Por ejemplo, la mayoría de los protocolos prohíben los esteroides oculares (que aumentan la PIO) y cualquier fármaco adicional para reducir la PIO. En la práctica, los pacientes suelen poder seguir usando gotas para el ojo seco, medicamentos controlados para otras afecciones o aquellos necesarios para la salud general, pero no medicamentos adicionales para el glaucoma.
Tasas de Fracaso en el Cribado y su Impacto en la Seguridad del Paciente
Los requisitos estrictos de suspensión afectan significativamente a quién puede participar en un ensayo. Muchos ensayos realizan la suspensión antes del cribado final: los pacientes suspenden sus gotas durante el período requerido, luego los médicos comprueban su PIO. Si la presión es demasiado alta o demasiado baja, o no cumple los criterios del protocolo, el paciente "falla en el cribado" y no puede inscribirse. Por ejemplo, un ensayo requirió una PIO post-suspensión entre 22 y 32 mmHg (www.clinicaltrialsregister.eu). Los pacientes que quedaban fuera de ese rango fueron excluidos. El análisis de Johnson y Jampel de grandes ensayos encontró que los pacientes con múltiples medicamentos a menudo experimentaban aumentos muy grandes de la PIO después de la suspensión (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Estos pacientes son más propensos a alcanzar el límite de corte y no lograr la inscripción.
En términos prácticos, las suspensiones prolongadas y los límites de presión estrictos pueden causar altas tasas de fracaso en el cribado. Algunos pacientes simplemente no pueden tolerar estar sin gotas el tiempo suficiente (su presión sube demasiado). Otros pueden no tener un glaucoma lo suficientemente grave (presión demasiado baja sin medicamentos) y son excluidos por el extremo inferior. Estos criterios protegen la seguridad del paciente, pero pueden hacer que los ensayos reflejen menos a todos los pacientes con glaucoma. Aquellos con mayor riesgo por la suspensión (por ejemplo, con 3-4 medicamentos) pueden estar subrepresentados, ya que o bien fallan en el cribado o requieren un rescate temprano (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.clinicaltrialsregister.eu).
Fundamentalmente, las suspensiones estrictas reducen el riesgo en el propio ensayo. Al excluir a cualquier persona cuya presión aumente peligrosamente, los ensayos evitan someter a los voluntarios a un glaucoma incontrolado prolongado. Esto mantiene a los participantes más seguros, pero también significa que los resultados del ensayo provienen de un grupo algo selecto (capaz de cumplir los criterios de suspensión).
Aplicabilidad en el Mundo Real de las Estimaciones de Eficacia
Los protocolos de suspensión pueden hacer que los resultados de los ensayos sean optimistas en comparación con el uso en el "mundo real". En los ensayos, la PIO basal se mide después de suspender todos los medicamentos previos, por lo que es artificialmente más alta que la presión tratada diaria de un paciente. El efecto de un nuevo medicamento (por ejemplo, una reducción de 8–10 mmHg) se calcula, por lo tanto, a partir de esta línea basal alta (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). En la práctica, los pacientes a menudo añaden un nuevo fármaco a la terapia existente (sin suspensión). Su presión inicial será menor, y la reducción incremental del nuevo fármaco será más pequeña.
Por ejemplo, Johnson y Jampel encontraron que los pacientes que usaban 1 o 2 gotas para el glaucoma típicamente experimentaban un aumento de la PIO de ~6–7 mmHg después de la suspensión (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Si un nuevo medicamento luego reducía la presión en 8 mmHg desde esa línea basal (sin tratamiento), un paciente que ya usaba una gota podría obtener solo una reducción adicional neta de 2–3 mmHg cuando el medicamento es añadido (ya que su línea basal tratada era 6–7 mmHg más alta que la línea basal del ensayo). De hecho, algunos ensayos ahora miden ambos escenarios. En los estudios de fase II de Qlaris QLS-111, un ensayo (Osprey) reclutó pacientes después de una suspensión completa y encontró que la PIO de cada paciente disminuyó aproximadamente 3.7 mmHg solo con QLS-111 (www.clinicaltrialsarena.com). Otro ensayo (Apteryx) añadió QLS-111 además del latanoprost y encontró una reducción adicional de 3.2–3.6 mmHg por encima de lo que proporcionaba el latanoprost solo (www.clinicaltrialsarena.com). Estos resultados aditivos (aproximadamente 3–4 mmHg) son menores que las cifras de reducción total que se podrían citar si se partiera de una línea basal no tratada.
Por lo tanto, las estimaciones de eficacia de los ensayos con suspensión tienden a exagerar la reducción real de la PIO en pacientes que ya están medicados. Los médicos y los pacientes deben ser conscientes de que una "reducción de 10 mmHg" en el contexto de un ensayo podría traducirse en una mejora más modesta en la práctica. Es importante que los médicos analicen cómo los ensayos definen la "línea basal" y si hay datos disponibles de estudios de terapia adicional.
Conclusión
Las reglas de suspensión y rescate son partes esenciales de los ensayos de fármacos para el glaucoma, diseñadas para asegurar mediciones basales precisas y la seguridad del paciente. Diferentes clases de fármacos requieren diferentes duraciones de suspensión (a menudo 4-6 semanas para las prostaglandinas, aproximadamente 4 semanas para el timolol, etc.) para eliminar los efectos residuales (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Los ensayos monitorizan cuidadosamente la PIO durante este período y rescatan a los pacientes si las presiones suben demasiado (clinicaltrials.gov). Estos procedimientos aumentan los fracasos en el cribado (se excluyen los pacientes con picos extremos de PIO), pero mantienen seguros a los sujetos (www.clinicaltrialsregister.eu). Finalmente, debido a que las líneas basales de los ensayos se inflan por la suspensión, las reducciones de presión observadas en los estudios pueden exceder lo que un paciente experimentaría con una terapia adicional. En otras palabras, el control de la PIO en el mundo real puede parecer menos drástico de lo que sugieren las cifras de los ensayos (www.clinicaltrialsarena.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Los pacientes y los médicos deben tener esto en cuenta al considerar nuevos tratamientos para el glaucoma.