Predicción del glaucoma antes de su aparición: ¿Qué tan cerca estamos de las puntuaciones de riesgo genético que realmente cambian los resultados de los pacientes?
Glaucoma – un grupo de enfermedades que dañan el nervio óptico – es la principal causa de ceguera irreversible en todo el mundo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Afecta globalmente a decenas de millones de personas, un número que se espera que crezca con el envejecimiento de la población (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La forma más común, el glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA), suele ser silenciosa en sus etapas iniciales. De hecho, los estudios estiman que aproximadamente la mitad de los casos de glaucoma permanecen sin diagnosticar hasta que comienza la pérdida de visión (bmcmedgenomics.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto es lamentable porque la detección temprana importa: los tratamientos estándar (gotas para los ojos, láser o cirugía para reducir la presión intraocular) pueden frenar o detener eficazmente la progresión si se inician a tiempo (bmcmedgenomics.biomedcentral.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). El inicio insidioso del glaucoma, pero su naturaleza tratable, lo convierte en un candidato ideal para la detección predictiva. La genética ofrece una vía prometedora. El GPAA es altamente heredable: los parientes de primer grado tienen un riesgo aproximadamente 9 veces mayor que el promedio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Las estimaciones sitúan la heredabilidad genética del GPAA en aproximadamente un 70-80% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estos hechos sugieren que el ADN de una persona contiene pistas valiosas sobre su riesgo futuro de glaucoma.
Las clínicas tempranas han analizado durante mucho tiempo mutaciones genéticas raras de un solo gen (por ejemplo, MYOC, OPTN) en familias con glaucoma juvenil o de aparición temprana (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pero tales variantes mendelianas representan solo una pequeña minoría de casos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La mayoría de los glaucomas son poligénicos: influenciados por muchas variantes genéticas comunes, cada una de las cuales contribuye con un pequeño riesgo. Durante la última década, grandes estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) han identificado cientos de loci genómicos relacionados con el glaucoma y los rasgos asociados (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por ejemplo, un estudio de 2023 (N > 600.000 europeos más cohortes multiétnicas) encontró 263 loci de riesgo independientes, y amplió esto a 312 loci incluyendo poblaciones diversas (www.nature.com). Estos descubrimientos van más allá de los genes de la presión intraocular: incluyen factores implicados en la estructura del nervio óptico e incluso vías inmunes. Estos datos genéticos tan ricos plantean la pregunta: ¿podemos resumir el riesgo heredado de un individuo en una sola puntuación que prediga de manera significativa el glaucoma futuro?
Puntuaciones de Riesgo Poligénico para el Glaucoma
Una puntuación de riesgo poligénico (PRS) hace exactamente eso: suma los pequeños efectos de miles de variantes genéticas comunes en un solo número (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). En términos simples, una PRS estima cómo el ADN de una persona influye en su probabilidad de desarrollar una enfermedad. Es importante destacar que una PRS no es un diagnóstico, es una estimación de riesgo probabilística (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Para el glaucoma, los investigadores han construido ahora PRS utilizando variantes de riesgo bien establecidas y las han probado en grandes cohortes. Los resultados son alentadores: las personas en los percentiles más altos de la PRS de glaucoma tienen un riesgo sustancialmente mayor de la enfermedad que aquellas con puntuaciones promedio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Por ejemplo, un estudio en una población australiana utilizó cientos de variantes relacionadas con la presión ocular y la forma del nervio óptico. Los individuos en el decil superior de PRS tenían aproximadamente 5-6 veces más probabilidades de desarrollar glaucoma en comparación con aquellos en el decil inferior (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Otra PRS completa (que utiliza miles de SNP para el glaucoma y sus rasgos relacionados) mostró un efecto aún mayor: el decil superior tenía aproximadamente 10-20 veces el riesgo de glaucoma en relación con el decil inferior (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En términos prácticos, añadir una PRS a los factores de riesgo convencionales aumenta la precisión de la predicción de quién desarrollará glaucoma. Por ejemplo, un análisis reciente de cuatro grandes cohortes de ascendencia europea encontró que un modelo con edad, sexo, presión ocular alta y antecedentes familiares tenía una concordancia (estadística C) de aproximadamente 0.75. Añadir la PRS de glaucoma elevó esto a ~0.82 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) – una mejora sustancial. En el mismo estudio, los pacientes en el quintil más alto de PRS tenían ~4-5 veces más probabilidades de desarrollar glaucoma que aquellos en el quintil medio (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). En particular, las puntuaciones PRS más altas también se correlacionaron con una enfermedad más grave: los individuos de mayor riesgo fueron diagnosticados más jóvenes, tenían nervios ópticos más grandes y eran más propensos a necesitar cirugía de glaucoma (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
En resumen, los modelos actuales de PRS para el glaucoma pueden estratificar el riesgo. Aquellos en el percentil superior de PRS tienen probabilidades de enfermedad muchas veces mayores que el promedio. Estos hallazgos han sido reproducidos por grupos independientes: por ejemplo, MacGregor y col. encontraron un riesgo de ~5.6× para los individuos del decil superior (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), y Gao y col. reportaron un riesgo de 10-20× para los deciles extremos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La adición de PRS a factores clínicos simples mejora consistentemente los modelos de predicción de riesgo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En la práctica, esto significa que algún día podríamos examinar el ADN de una persona para decidir con qué agresividad buscar el glaucoma.
Rendimiento entre poblaciones
La mayoría del desarrollo de PRS hasta la fecha se ha realizado en personas de ascendencia europea, lo que plantea desafíos para un uso más amplio. Cuando se prueban en otros grupos, las puntuaciones basadas en europeos aún detectan cierto riesgo, pero con una precisión reducida. Por ejemplo, una PRS derivada de datos del Biobanco del Reino Unido arrojó un AUC de ~0.79 en europeos, pero solo ~0.76 en asiáticos del sur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Es decir, funcionó, pero ligeramente peor. En poblaciones de ascendencia africana, las PRS publicadas muestran un rendimiento aún más limitado. Un análisis reciente de JAMA Ophthalmology de casi 80.000 sujetos de África y Europa encontró que el quintil más alto de PRS en grupos de ascendencia africana sí tenía un mayor riesgo de glaucoma, pero el poder predictivo general (AUC) fue mucho menor que en los europeos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En resumen, las PRS se transfieren entre ancestros, pero de forma incompleta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto subraya la necesidad de estudios genéticos más grandes y diversos. Se están realizando esfuerzos (por ejemplo, consorcios globales, colaboraciones de biobancos) para incluir a asiáticos, africanos, latinos y otros, lo que debería producir puntuaciones mejoradas para todos.
IA y Predicción Integrada
Más allá de la genética por sí sola, muchos grupos están utilizando la inteligencia artificial (IA) y el aprendizaje automático (ML) para construir herramientas más ricas de riesgo de glaucoma. La IA puede digerir datos complejos (información clínica, imágenes y genética) y detectar patrones que los humanos no pueden. Revisiones recientes señalan que los modelos de ML que incorporan factores de riesgo convencionales (edad, presión intraocular, mediciones del nervio óptico/capa de fibras nerviosas de la retina, antecedentes familiares) junto con datos de imágenes y genómicos logran una gran precisión (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por ejemplo, algoritmos de aprendizaje profundo han sido entrenados con exámenes oculares estándar (como fotografías de fondo de ojo a color o tomografías de coherencia óptica) para predecir el glaucoma futuro. Un estudio notable utilizó fotografías de fondo de ojo basales de personas con hipertensión ocular y logró una precisión de aproximadamente 0.88 en la predicción de quién desarrollaría glaucoma 1-3 años después (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Una validación externa informó un AUC de ~0.88-0.89 para dichas predicciones (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estos modelos incluso aprendieron a estimar el grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina a partir de fotos; los ojos con una capa de fibras nerviosas predicha más delgada al inicio tuvieron un riesgo futuro significativamente mayor (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Mientras tanto, el ML en expedientes médicos electrónicos (EME) también es prometedor. En un gran estudio multicéntrico, algoritmos que utilizaron diagnósticos, medicamentos, valores de laboratorio y datos demográficos identificaron pacientes con alto riesgo de glaucoma 1 año antes de su aparición con un AUC ≥0.81 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Otro modelo de aprendizaje profundo (Ha et al.) combinó imágenes de fondo de ojo con datos clínicos y logró AUCs de 0.98-0.99 para predecir el desarrollo de glaucoma de tensión normal entre pacientes en riesgo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Es importante destacar que estas herramientas de IA a menudo señalan características de riesgo conocidas (por ejemplo, presión ocular basal más alta o capas de fibras nerviosas más delgadas) como los insumos más predictivos.
Hasta la fecha, la mayoría de las predicciones de IA se han centrado en imágenes del globo ocular y datos clínicos en lugar de genética pura. Pero los modelos futuros podrían integrar la PRS de una persona como otra entrada más. En otros campos (como la cardiología y el cáncer), los modelos híbridos que combinan PRS, estilo de vida e imágenes muestran los mejores resultados. En el glaucoma, este enfoque apenas está comenzando. Una revisión narrativa reciente destaca el potencial del ML, señalando que los algoritmos modernos (bosques aleatorios, máquinas de vectores de soporte, etc.) pueden manejar entradas multimodales tanto para evaluaciones de riesgo a nivel poblacional como para predicciones personalizadas (www.sciencedirect.com). Dichas herramientas podrían eventualmente adaptar la intensidad del cribado, los intervalos de seguimiento o incluso los tratamientos preventivos basándose en el perfil de riesgo general de una persona.
Hacia el Uso Clínico: Detección e Intervención Temprana
Si las puntuaciones de riesgo genético (y las herramientas de IA) son tan prometedoras, ¿cuándo entrarán en la clínica? Actualmente, la detección genética rutinaria de glaucoma no es una práctica estándar. Los sistemas de salud generalmente no examinan al público en general para detectar glaucoma por ningún método (ni siquiera exámenes clínicos) porque el cribado universal no ha demostrado ser rentable (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En cambio, muchos programas se centran en grupos de alto riesgo: por ejemplo, personas de ascendencia africana o aquellas con antecedentes familiares, de quienes se sabe que tienen una mayor prevalencia de glaucoma. En Australia, las directrices actuales recomiendan que los parientes de primer grado de pacientes con glaucoma comiencen los exámenes oculares 5-10 años antes de la edad de aparición de la enfermedad en el pariente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Se aconseja a las personas de ascendencia africana que comiencen el cribado alrededor de los 40 años, en comparación con los 50 años para la ascendencia europea (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Existen directrices similares de cribado dirigido en otros lugares.
La introducción del cribado genético (como una prueba de PRS) en la atención rutinaria requerirá que varias piezas encajen. El costo es un factor. La tecnología de genotipado se está volviendo muy asequible (microarrays de SNP baratos o secuenciación), pero un programa de cribado general todavía tiene costos: procesamiento de laboratorio, análisis de datos y visitas de seguimiento. Los modelos económico-sanitarios preliminares sugieren que la idea podría ser rentable. Por ejemplo, Liu y col. (2022) modelaron el cribado basado en PRS en el Reino Unido y Australia y estimaron ratios de coste-efectividad incrementales cercanos a £25.000–Ott$34.000 por año de vida ajustado por calidad, dentro de los umbrales típicos de disposición a pagar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En su simulación, el programa dirigido que utilizaba PRS tenía una probabilidad de aproximadamente 60-80% de ser considerado rentable en esos países. Análisis similares en otras enfermedades también han llegado a conclusiones optimistas. Dicho esto, estos modelos dependen de suposiciones (costo de la prueba, prevalencia del glaucoma, eficacia del tratamiento) que deben validarse en el mundo real.
La viabilidad y el flujo de trabajo son otros obstáculos. Las clínicas oftalmológicas y la atención primaria necesitarían recolectar muestras de ADN (por ejemplo, saliva o sangre), realizar el genotipado, calcular la PRS y luego interpretarla. Esto requiere infraestructura (laboratorios, software) y personal capacitado (consejeros genéticos, oftalmólogos con conocimientos de genómica). Es importante destacar que los médicos necesitarían directrices claras sobre cómo actuar con la información de la PRS. Por ejemplo, ¿a partir de qué umbral de riesgo genético se debe derivar a un paciente para exámenes oculares más frecuentes? Estudios tempranos han demostrado que los informes de riesgo personalizados ayudan a los pacientes a comprender su resultado de PRS y sus implicaciones (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Un estudio incluso diseñó formatos de informe gráficos y encontró que las personas no expertas prefieren visuales de riesgo absoluto con consejos de acción de seguimiento (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (bmcmedgenomics.biomedcentral.com). Este trabajo en comunicación de riesgos será vital antes de una adopción generalizada.
Quizás la mayor necesidad es la evidencia de que el cribado basado en PRS realmente mejora los resultados. Sabemos por ensayos anteriores que tratar a personas con presión ocular alta reduce la progresión. Por ejemplo, el clásico Estudio de Tratamiento de la Hipertensión Ocular mostró que la reducción de la presión en individuos de alto riesgo redujo el desarrollo de glaucoma aproximadamente a la mitad. Sin embargo, ese estudio se centró en factores de riesgo clínicos (presión ocular), no en genética. Todavía necesitamos pruebas de que informar a alguien que tiene un alto riesgo genético – y la intervención posterior – previene la pérdida de visión. Esto probablemente requeriría estudios controlados: por ejemplo, aleatorizar a individuos con alta PRS a un tratamiento más temprano frente a la atención estándar y seguir los resultados de la visión. Estos ensayos toman años.
Estudios en Curso y Esfuerzos de Implementación
Afortunadamente, los grupos de investigación ya están abordando muchas de estas preguntas. En Australia, el estudio GRADE (Evaluación del Riesgo Genético de Enfermedades Oculares Degenerativas) es un ensayo prospectivo que comenzó a reclutar participantes alrededor de 2023 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aproximadamente 1.000 adultos no seleccionados mayores de 50 años tendrán su ADN genotipado. Se calcularán sus PRS de glaucoma y DMAE, y luego los investigadores compararán la prevalencia de la enfermedad en los deciles superior, medio e inferior de PRS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Si el grupo de PRS alta realmente muestra significativamente más glaucoma no diagnosticado en comparación con los grupos de PRS más baja, eso sería una sólida prueba de concepto para la validez clínica y para el cribado dirigido. Un estudio complementario (el ensayo INSiGHT) está evaluando el impacto psicológico de dar a las personas sus resultados de PRS de glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Investigadores del estudio GRADE invitarán a participantes de los grupos de PRS muy alta, muy baja y promedio a recibir su resultado de riesgo y luego los seguirán con cuestionarios. Esto informará sobre cómo reaccionan los pacientes a la información de riesgo genético, con la esperanza de proporcionar orientación sobre el asesoramiento y el consentimiento antes de su implementación más amplia.
Más allá de Australia, varios grupos internacionales están activos. El Estudio de Salud de Trøndelag (HUNT) en Noruega está evaluando las PRS en su población. El Biobanco del Reino Unido y otras cohortes han generado modelos de PRS (como se ve en los estudios anteriores). Empresas privadas y clínicas en algunos países ofrecen paneles genéticos para enfermedades oculares (generalmente centrándose en genes monogénicos), y algunas pueden incluir PRS para enfermedades oculares comunes como un complemento experimental. Sin embargo, hasta donde sabemos, ningún organismo profesional recomienda actualmente las pruebas rutinarias de PRS para el glaucoma en individuos asintomáticos.
Lo que los Pacientes y los Proveedores de Atención Ocular Necesitan Saber
Para los pacientes con antecedentes familiares de glaucoma, el consejo actual y útil sigue siendo: informe a su oftalmólogo y considere exámenes oculares más tempranos y frecuentes. El hecho de que el GPAA sea hereditario significa que su riesgo está elevado, pero la genética es solo una pieza del rompecabezas. Ninguna prueba genética individual puede decirle definitivamente si desarrollará glaucoma. En casos de glaucoma de aparición muy temprana, las pruebas genéticas para genes mendelianos (por ejemplo, mutaciones de MYOC) están disponibles y pueden ser recomendadas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Para el glaucoma típico de aparición en adultos, las pruebas de PRS probablemente estarán disponibles (algunas pruebas genéticas directas al consumidor ahora informan una puntuación de glaucoma), pero tenga en cuenta que estas puntuaciones aún son experimentales. Si las utiliza, hágalo bajo la guía de un médico o un consejero genético. Una PRS alta debería conducir a la acción; normalmente, eso significa un cribado ocular más vigilante y un control de los factores de riesgo (dirigirse a una presión ocular aún más baja, revisar cuidadosamente los nervios ópticos). Para aquellos con PRS baja, es tentador relajarse, pero los factores de riesgo clínicos siguen siendo importantes. Un bajo riesgo genético no garantiza que no desarrollará glaucoma si, por ejemplo, tiene presión ocular alta u otros factores de riesgo. Por lo tanto, la PRS debe complementar, no reemplazar, la atención estándar.
Para investigadores y clínicos, la hoja de ruta es clara pero desafiante. Las áreas clave de enfoque incluyen:
- Diversificar los datos. Debemos construir grandes conjuntos de datos de GWAS y biobancos que incluyan poblaciones no europeas para que las PRS puedan ser equitativas.
- Refinar las puntuaciones. Los métodos de rasgos múltiples y ancestros múltiples (como el reciente GWAS de Nature Genetics (www.nature.com)) pueden producir puntuaciones más potentes. También pueden surgir puntuaciones especializadas (por ejemplo, centrándose en el glaucoma de tensión normal frente al de tensión alta).
- Validar en clínicas. Necesitamos ensayos o estudios observacionales (como GRADE) que demuestren que las intervenciones guiadas por PRS realmente mejoran los resultados de los pacientes (mejor preservación de la visión) en comparación con la atención habitual.
- Integrar con otras tecnologías. La combinación de PRS con modelos de IA basados en escáneres oculares o datos de EME podría producir herramientas de riesgo de próxima generación.
- Abordar cuestiones éticas y económicas. Determinar la mejor manera de ofrecer las pruebas de PRS (reparto de costes, consentimiento, devolución de resultados) y confirmar que el cribado dirigido es realmente rentable en sistemas de salud reales.
En resumen, la puntuación de riesgo poligénico para el glaucoma es un campo en maduración. Estudios genéticos recientes a gran escala han descubierto cientos de variantes de riesgo (www.nature.com). Los métodos de IA entrenados en imágenes oculares y registros de salud están ampliando los límites de la predicción del glaucoma años antes de que ocurra la pérdida de visión (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los datos iniciales muestran que las PRS pueden identificar grupos con un riesgo de glaucoma 4-20 veces mayor (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pero para aprovechar todo su potencial – convertir las puntuaciones de riesgo en mejores resultados para los pacientes – se necesitará más evidencia y una implementación cuidadosa. Ensayos en curso como GRADE e INSiGHT proporcionarán información crucial (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Conclusión: Nos estamos acercando a poder predecir el glaucoma antes de que comience, pero aún no hemos llegado del todo. Los modelos actuales de PRS pueden señalar quién está genéticamente predispuesto al glaucoma, y la IA está ayudando a utilizar esta información. Sin embargo, para que estas herramientas realmente cambien la atención al paciente, necesitamos demostrar en la práctica que identificar a individuos de alto riesgo (a través de la genética o la IA) nos permite intervenir antes y reducir la pérdida de visión. Esto probablemente se logrará paso a paso: estudios de validación más grandes, seguidos de programas piloto de cribado y, finalmente, la integración en las directrices de oftalmología. Mientras tanto, los pacientes con antecedentes familiares deben continuar con sus revisiones oculares periódicas y discutir cualquier prueba genética o ensayo con sus médicos. Aunque no es rutinario hoy en día, la puntuación de riesgo genético para el glaucoma es una posibilidad real en nuestro futuro cercano, una que finalmente puede inclinar la balanza hacia la detección temprana y la prevención de esta enfermedad que amenaza la vista.