Péptidos de colágeno y la malla trabecular: Vínculos mecánicos con la presión intraocular

Glaucoma y presión intraocular: El papel de la vía de salida

El glaucoma es un grupo de enfermedades oculares que pueden causar pérdida de visión al dañar el nervio óptico. La presión intraocular (PIO) alta –la presión del fluido dentro del ojo– es un factor de riesgo importante para el glaucoma. Normalmente, el fluido producido dentro del ojo (humor acuoso) drena a través de la malla trabecular (MT) y el canal de Schlemm (CS) en la parte frontal (segmento anterior) del ojo. Cuando este drenaje se bloquea o restringe, el fluido se acumula y la presión aumenta. En muchas formas de glaucoma, los médicos observan una acumulación extra de matriz extracelular (MEC) –la red de proteínas y componentes estructurales fuera de las células– en la MT y el CS. Esta MEC engrosada actúa como “escombros” adicionales en los canales de drenaje, dificultando la salida del fluido. Con el tiempo, esta mayor resistencia a la salida hace que la PIO aumente, lo que puede dañar el nervio óptico y provocar la pérdida de visión (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

En un ojo sano, la MT y el CS trabajan juntos como un sistema de fontanería. La MT es un tejido esponjoso y poroso revestido por células endoteliales, y se encuentra justo delante del canal de Schlemm (ver ilustración a continuación). El fluido sale a través de los poros de la MT y la pared interna del CS hacia un canal similar a un vaso sanguíneo (canal de Schlemm) para salir del ojo. Las investigaciones muestran que la mayor parte de la resistencia normal a la salida del fluido proviene de la región yuxtacanalicular de la MT (la parte más profunda de la MT justo al lado del canal de Schlemm) y de la membrana basal de la pared interna del canal de Schlemm (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En el glaucoma, la membrana basal de la MT y el CS se vuelve anormalmente gruesa y rígida, llena de colágeno extra, fibronectina y otras proteínas de la MEC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estos cambios estrechan las vías de salida, como al obstruir un desagüe, lo que aumenta la PIO.

(pmc.ncbi.nlm.nih.gov) Figura: El fluido drena desde la cámara anterior a través de la malla trabecular (MT) y la pared interna del canal de Schlemm (CS). La mayor parte de la resistencia a la salida –el “cuello de botella”– se encuentra en la MT profunda y la pared interna del CS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Remodelación de la MEC en la malla trabecular

En el glaucoma, las células de la MT (que se comportan de manera similar a los fibroblastos, las células del tejido conectivo que se encuentran en la piel y otros órganos) producen matriz extra y no logran degradarla correctamente. El equilibrio de las metaloproteinasas de matriz (MMPs) y sus inhibidores (TIMPs) se altera, de modo que se deposita más MEC. Al mismo tiempo, están en juego potentes proteínas de señalización. Un culpable clave es el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β). Tanto el TGF-β1 como el TGF-β2 son factores de crecimiento que normalmente ayudan a los tejidos a curarse y a regular la MEC, pero en el glaucoma el nivel de TGF-β2 en el fluido del ojo (humor acuoso) es anormalmente alto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los experimentos muestran que el TGF-β2 estimula a las células de la MT a producir más colágeno y otras moléculas de la matriz, y a reticular las fibras (a través de las enzimas lisil oxidasa) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto crea un fenotipo fibrótico (como una cicatriz) donde la MT se llena de matriz sólida y se vuelve más rígida.

Otro factor importante es el factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF), también llamado CCN2. El CTGF es inducido por el TGF-β y promueve aún más la producción de matriz. Estudios en células de MT humanas encontraron que el TGF-β aumenta el CTGF, y que la adición de CTGF a las células de MT hace que depositen mucha más MEC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). El bloqueo del CTGF (por ejemplo, con un anticuerpo) previene estos cambios similares a la fibrosis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En pacientes con glaucoma, los niveles de CTGF están elevados en la MT, y la investigación sugiere que el CTGF puede crear un ciclo de retroalimentación positiva: a medida que el colágeno se acumula, el CTGF impulsa la producción de aún más colágeno (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En otras palabras, la MT más delgada y normal se vuelve más gruesa y cicatrizada.

Las integrinas son receptores de superficie que permiten a las células de la MT detectar y unirse a la MEC que las rodea. Cuando las integrinas se unen a colágenos o fibronectina, envían señales dentro de la célula que afectan su forma, supervivencia y función. En las células de la MT y del canal de Schlemm, muchas integrinas se conectan a proteínas de la MEC como el colágeno y la laminina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esta señalización “de fuera hacia dentro” puede, por ejemplo, activar enzimas como la FAK (quinasa de adhesión focal) que influyen en el citoesqueleto de actina. La MEC anormal (como la fibronectina o el colágeno extra) puede, por lo tanto, desencadenar también señales “de dentro hacia fuera”. Por ejemplo, cuando la fibronectina es alta en el glaucoma, puede unirse a las integrinas que reconocen RGD en las células de la MT, alterando su comportamiento (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sin embargo, aún se está estudiando cómo los fragmentos o péptidos de colágeno podrían afectar directamente a las integrinas en las células oculares específicamente.

En general, la MT y el canal de Schlemm se vuelven más fibróticos en el glaucoma debido a una combinación de exceso de MEC, mayor reticulación y señales profibróticas (TGF-β, CTGF, citoquinas) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esta remodelación fibrótica aumenta la resistencia a la salida y la PIO. (Para más detalles sobre la fisiopatología de la MT, véanse las revisiones de Vranka et al. y otros (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Péptidos de colágeno: Efectos sobre los fibroblastos y la MEC

Los péptidos de colágeno son cadenas cortas de aminoácidos (pequeños fragmentos de proteínas) derivados del colágeno. Se toman comúnmente como suplementos dietéticos para la salud de la piel, las articulaciones o los huesos. En el laboratorio, los científicos han probado péptidos de colágeno en varios tipos de células (especialmente fibroblastos de la piel) para ver qué hacen a nivel molecular. Estudios recientes sugieren que los péptidos de colágeno pueden estimular los fibroblastos e influir en vías clave como las integrinas, TGF-β, CTGF y MMPs. Si bien los datos sobre células oculares son limitados, los hallazgos de la piel y otros tejidos proporcionan pistas.

Proliferación de fibroblastos y producción de matriz. Múltiples estudios han encontrado que los péptidos de colágeno pueden hacer que los fibroblastos de la piel se multipliquen y produzcan más colágeno. Por ejemplo, Brandão-Rangel et al. (2022) demostraron que la adición de péptidos de colágeno a fibroblastos dérmicos humanos causó un aumento significativo en la proliferación celular y en la expresión de pro-colágeno tipo I (el principal colágeno de la piel) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De manera similar, otro estudio in vitro encontró que los péptidos de colágeno en concentraciones moderadas aumentaron los genes para el colágeno tipo I (COL1A1), la elastina (ELN) y el proteoglicano versicán (VCAN) en fibroblastos dérmicos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En ambos casos, los fibroblastos produjeron más de los componentes básicos de la matriz del tejido conectivo. Una revisión sistemática de estudios sobre colágeno hidrolizado informó que dosis de aproximadamente 50–500 µg/mL de péptidos de colágeno son suficientes para estimular la actividad de los fibroblastos y la síntesis de colágeno en células humanas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En resumen, los péptidos de colágeno parecen ayudar a reconstruir y fortalecer el andamiaje extracelular al impulsar el crecimiento de los fibroblastos y la producción de más matriz.
Efectos antiinflamatorios y TGF-β. Sorprendentemente, los péptidos de colágeno también tienen acciones antiinflamatorias. En el estudio de Brandão-Rangel, los péptidos de colágeno no solo estimularon la producción de colágeno, sino que también suprimieron los marcadores inflamatorios. Cuando las células de la piel fueron expuestas a una toxina bacteriana (LPS), la adición de péptidos de colágeno redujo en gran medida los niveles inducidos de citoquinas IL-6, IL-8, TNF-α y otras (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Al mismo tiempo, los péptidos aumentaron los niveles de TGF-β (y VEGF) en los fibroblastos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En otras palabras, los péptidos de colágeno actuaron como una señal para calmar la inflamación y hacer que las células entraran en un modo de crecimiento/reparación. Dado que el TGF-β es tanto antiinflamatorio como profibrótico, esto podría ser un arma de doble filo: más TGF-β puede ayudar a la curación, pero también podría impulsar la fibrosis si no se controla. De hecho, en el mismo estudio, la dosis más alta de péptidos de colágeno (10 mg/mL) fue necesaria para regular al alza el pro-colágeno y el TGF-β (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Otro informe en células de la piel encontró que ciertos dipéptidos derivados del colágeno (como la ile-hidroxiprolina) activaron la vía TGF-β/Smad, promoviendo la síntesis de colágeno (documentsdelivered.com). Así, los péptidos de colágeno pueden activar las mismas vías (señalización TGF-β, Smad) que normalmente controlan la producción de MEC.
Señalización de integrinas. El colágeno es un ligando natural para ciertas integrinas (notablemente la integrina α2β1 se une al colágeno). Trabajos recientes en modelos de piel muestran que los péptidos de colágeno pueden aumentar la expresión de integrinas que se unen al colágeno y activar señales asociadas. Mistry et al. (2024) encontraron que los péptidos de colágeno porcino aplicados a células de la piel aumentaron significativamente los niveles de integrina α2β1 y desencadenaron la señalización posterior a través de las vías ERK y FAK (eprints.ncl.ac.uk). (Estas vías normalmente responden a la unión de la célula a la MEC.) En esos experimentos, el bloqueo de la subunidad integrina β1 impidió los efectos de los péptidos de colágeno en los queratinocitos, aunque los fibroblastos aún respondieron, lo que sugiere múltiples rutas de activación (eprints.ncl.ac.uk). La conclusión es que los péptidos de colágeno pueden “preparar” las células para detectar y adherirse al colágeno. En el contexto de la malla trabecular, la integrina α2β1 está presente y media la unión al colágeno (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Si los péptidos de colágeno de manera similar aumentan la α2β1 en las células de la MT, eso podría aumentar la adhesión a la matriz circundante, influyendo potencialmente en la salida.
MMPs y TIMPs (remodelación de la matriz). Las metaloproteinasas de matriz (MMPs) y sus inhibidores (TIMPs) controlan la velocidad a la que se degrada la MEC. El exceso de actividad de las MMPs conduce a la degradación de la MEC, mientras que un exceso de TIMPs puede preservar la MEC y conducir a la fibrosis. En modelos de piel, los péptidos de colágeno parecen reducir la expresión de algunas MMPs. Liu et al. (2019) mostraron que ciertos metabolitos de péptidos de colágeno en cultivo suprimieron la activación de AP-1, redujeron los niveles de proteínas de MMP-1 y MMP-3, y de este modo deprimieron la degradación del colágeno (documentsdelivered.com). Otro estudio señaló que el aumento de la acumulación de colágeno en los fibroblastos estaba relacionado no solo con una mayor síntesis de colágeno, sino también con una menor degradación, ya que los péptidos de colágeno inhibieron la actividad de MMP-1 y MMP-2 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). En resumen, los péptidos de colágeno tienden a inclinar la balanza hacia la acumulación de matriz al degradar menos colágeno. Si los TIMPs también se vieran afectados, la investigación es limitada, pero uno podría imaginar que los péptidos también podrían influir en la producción o actividad de los TIMPs como parte de la regulación de la matriz.

Comparando células oculares con modelos de fibrosis de piel, tendón y pulmón

¿Cómo se comparan estos efectos de los péptidos de colágeno entre las células oculares y otros tejidos fibróticos? En todos estos tejidos, el TGF-β y el CTGF son conocidos impulsores de la fibrosis. Por ejemplo, en la piel y el pulmón, la lesión crónica desencadena una señalización persistente de TGF-β, activando los fibroblastos (o miofibroblastos) para producir exceso de colágeno y MEC (como revisaron Grafanaki et al.) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En enfermedades pulmonares como la fibrosis pulmonar idiopática, las células alveolares y los fibroblastos productores de colágeno aumentan la producción de colágeno I y III bajo la influencia del TGF-β. En los trastornos tendinosos, el TGF-β y el CTGF de manera similar inician la deposición de matriz fibrótica (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En estos sistemas, a menudo se acumulan fragmentos y enlaces cruzados de colágeno, y la rigidez del tejido aumenta.

Hasta la fecha, no existen estudios directos sobre los péptidos de colágeno dietéticos en las células de la malla trabecular. Pero podemos establecer paralelismos: Los fibroblastos dérmicos de la piel y las células de la MT son células mesenquimales que responden al TGF-β. En ambos, el TGF-β induce genes de colágeno, fibronectina y proteoglicanos. El CTGF es igualmente un mediador común. Por ejemplo, un estudio de fibroblastos corneales (un tipo de célula ocular relacionada con las células de la MT) mostró que el TGF-β indujo mucha más producción de CTGF+colágeno cuando las células se cultivaron en una matriz de colágeno (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto sugiere que los entornos ricos en colágeno preparan los fibroblastos oculares para la fibrosis, de forma similar a la piel. Del mismo modo, los fibroblastos tendinosos secretan CTGF y colágeno bajo la señalización de TGF-β (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), y los fibroblastos pulmonares hacen lo mismo (la fibrosis pulmonar se trata con anti-TGF-β en modelos experimentales).

En resumen, las vías de lesión fibrótica se conservan: el TGF-β y el CTGF regulan al alza los genes de la matriz y a la baja las MMPs (a menudo a través de la vía AP-1), mientras que la señalización de integrinas puede activar aún más el TGF-β y la producción de matriz (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los péptidos de colágeno en modelos de piel y otros tejidos tienden a reforzar estas señales pro-curación/pro-fibróticas (más TGF-β, más colágeno, menos MMPs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Esto sugiere que lo que los péptidos de colágeno hacen en la piel (promover la acumulación de MEC) podría ser similar en otros tejidos conectivos. Sin embargo, la MT/CS del ojo tiene una dinámica de fluidos única, por lo que debemos ser cautelosos al extrapolar.

¿Podrían los péptidos de colágeno aumentar o disminuir la PIO?

Dada esta información, ¿podría la ingesta de suplementos de péptidos de colágeno afectar la presión ocular? Podemos esbozar dos hipótesis opuestas:

Aumentar la resistencia a la salida (elevar la PIO): Los péptidos de colágeno impulsan claramente la producción de colágeno y la proliferación de fibroblastos en otros tejidos. Si las células de la MT respondieran de manera similar, podrían producir MEC extra en la malla, obstruyéndola aún más. La señalización de TGF-β inducida por péptptidos y la liberación de CTGF (como se observa en las células de la piel) podrían empeorar los cambios fibróticos de la MT ya presentes en el glaucoma. Además, al suprimir las MMPs (como muestran algunos estudios), los péptidos de colágeno podrían reducir el recambio de la matriz, permitiendo que la MEC se acumule. En contextos de cicatrización de heridas en la piel, el CTGF causa cicatrización; por analogía, más CTGF en la MT podría aumentar la “cicatrización” de la vía de salida. Por lo tanto, un resultado plausible es que los suplementos de colágeno podrían aumentar la resistencia a la salida al engrosar la matriz de la MT/CS, elevando así la PIO. Esto podría ser especialmente relevante para personas predispuestas al glaucoma o a la hipertensión ocular.
Disminuir la resistencia a la salida (disminuir la PIO): Por otro lado, los péptidos de colágeno tienen efectos antiinflamatorios y podrían promover una remodelación saludable del tejido. Si los péptidos de colágeno ayudaran a las células de la MT a mantener una MEC normal (por ejemplo, mejorando la regeneración de una matriz correctamente organizada), podrían mejorar la salida. El aumento de la señalización de integrinas (α2β1) podría ayudar potencialmente a las células de la MT a reorganizar las fibrillas de colágeno de una manera que facilite el flujo (ya que la adhesión célula-matriz y la tensión citoesquelética pueden afectar el tamaño de los poros). Además, al potenciar el VEGF y las vías de curación, existe una posibilidad teórica de que los péptidos mejoren la reparación de la MT y el aclaramiento de fluidos. Finalmente, los péptidos de colágeno a veces transportan pequeños fragmentos que pueden unirse y neutralizar el TGF-β o el CTGF (algunas investigaciones sobre péptidos de endostatina muestran efectos antifibróticos). En modelos de tendón, por ejemplo, la administración controlada de CTGF (con colágeno) mejoró la curación sin cicatrización excesiva (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Si los suplementos de colágeno en el ojo condujeran a una estructura de MT más normal o contrarrestaran la fibrosis patológica, podrían disminuir la resistencia.

De manera realista, el efecto neto de los péptidos de colágeno en el ojo no se conoce y podría ser complejo. Ningún ensayo clínico ha probado los suplementos de colágeno para la presión ocular. La evidencia de otros tejidos se inclina hacia una acción profibrótica (más matriz, más colágeno), lo que sugeriría que los péptidos de colágeno podrían tender a elevar la PIO en ojos susceptibles. Pero debido a que los péptidos también modulan la inflamación y las señales de crecimiento, el resultado podría variar. Podría depender de la dosis, el tamaño del péptido y la condición ocular individual.

En conclusión, la evidencia científica muestra que los péptidos derivados del colágeno influyen en los fibroblastos para proliferar y producir más matriz (a través de la señalización de integrinas, TGF-β, CTGF) mientras que al mismo tiempo reducen la actividad inflamatoria de las MMP. En el glaucoma, donde la fibrosis de la MT ya eleva la PIO, tales acciones podrían exacerbar el bloqueo de la salida. Sin embargo, una visión equilibrada debe considerar también los aspectos antiinflamatorios y reparadores de estos péptidos. Hasta que se realicen estudios directos en células oculares o en pacientes, solo podemos plantear hipótesis. Por ahora, cualquier persona preocupada por el glaucoma debe tener precaución y consultar a un oftalmólogo antes de tomar suplementos destinados a afectar el tejido conectivo, ya que teóricamente podrían impactar la presión ocular.