Introducción
El glaucoma es una causa común de pérdida de visión que ocurre cuando las células ganglionares de la retina (CGR) –las células nerviosas que conectan el ojo con el cerebro– mueren gradualmente. Como señala una revisión, el glaucoma se “caracteriza por la degeneración de las CGR y la pérdida del campo visual” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En otras palabras, los pacientes pierden lentamente la visión lateral y, eventualmente, la visión central. Los medicamentos actuales para el glaucoma reducen la presión ocular, pero los médicos buscan activamente formas de proteger directamente las células del nervio óptico. Una idea es utilizar el factor de crecimiento nervioso (NGF), una proteína natural que ayuda a las neuronas a sobrevivir y crecer. El NGF es como un fertilizante para ciertas células nerviosas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En ojos sanos, apoya la supervivencia de las CGR; en el glaucoma, los niveles de NGF pueden disminuir, por lo que añadir NGF adicional podría ralentizar la pérdida de CGR.
NGF y Neuroprotección
El NGF es una pequeña proteína (una neurotrofina) que se une a receptores en las neuronas y les dice “crece y vive”. Estudios en animales y laboratorio muestran que el NGF “juega un papel crucial en la supervivencia, diferenciación y crecimiento neuronal” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En el ojo, las células ganglionares de la retina tienen receptores de NGF, lo que significa que pueden responder cuando el NGF está presente. La idea es que suministrar más NGF podría neuroproteger estas células. En otras palabras, el NGF podría bloquear las señales de muerte celular en el glaucoma y mantener vivas las CGR durante más tiempo.
Es importante señalar que ya existen medicamentos basados en NGF para otras afecciones oculares. En 2018, la FDA aprobó una gota oftálmica tópica de NGF (nombre comercial Oxervate, genérico cenegermina) para tratar la queratitis neurotrófica, una enfermedad corneal (superficial) donde la córnea no cicatriza bien. Esta gota oftálmica NO está aprobada para el glaucoma. Usarla para el glaucoma sería un uso fuera de indicación, lo que significa que los médicos podrían probarla legalmente, pero las aseguradoras generalmente no pagarán y los científicos aún no saben si funciona para ese uso (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hasta ahora, cualquier tratamiento con NGF para pacientes con glaucoma es experimental y se realiza fuera de las directrices oficiales.
NGF en Estudios de Glaucoma en Animales
Varios experimentos en animales sugieren que el NGF añadido puede proteger el nervio óptico. En un estudio con ratas (glaucoma inducido por alta presión), los ojos no tratados perdieron aproximadamente el 40% de sus CGR en 7 semanas. Las ratas que recibieron gotas oftálmicas de NGF perdieron muchas menos células nerviosas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). De hecho, los investigadores informaron que el tratamiento con NGF “inhibió significativamente” la muerte programada de las CGR (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Otro estudio con ratas encontró resultados similares: la alta presión ocular causó daño retiniano grave, pero las gotas oftálmicas diarias de NGF “redujeron significativamente el déficit” de CGR en comparación con los ojos no tratados (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). En resumen, en múltiples modelos de roedores, el NGF tópico ralentizó la pérdida de células nerviosas en lo profundo de la retina.
En un modelo de glaucoma en conejos (presión elevada por un gel en el ojo), los investigadores inyectaron NGF alrededor del ojo (retrobulbar) antes del daño. Esos conejos también tuvieron menos daño en el nervio óptico, mientras que bloquear el NGF al mismo tiempo empeoró el daño (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En conjunto, estos resultados en animales apoyan la idea de que el NGF puede rescatar las CGR de lesiones similares al glaucoma (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
NGF y Estudios Clínicos (Informes Humanos Pequeños)
La evidencia clínica en humanos es todavía muy limitada. En un informe abierto, a tres pacientes con glaucoma grave y progresivo se les administraron gotas oftálmicas de NGF (junto con sus medicamentos habituales para la presión) durante tres meses (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Eran pacientes cuya visión empeoraba a pesar de un buen control de la presión. Después del tratamiento, los tres mostraron “mejoras duraderas” en varias pruebas de visión (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Específicamente, sus resultados en las pruebas de campo visual mejoraron, sus señales eléctricas del nervio óptico (ERG de patrón) mejoraron, e incluso la sensibilidad al contraste y la agudeza visual aumentaron (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto es convincente pero muy preliminar. No hubo grupo de control, y una serie tan pequeña no puede probar la efectividad.
Aún no se han realizado grandes ensayos clínicos de NGF en glaucoma. (La mayoría del trabajo clínico con NGF se ha centrado en enfermedades de la córnea y la retina.) Pero estos informes de casos sugieren que las gotas oftálmicas de NGF podrían ayudar a la visión en el glaucoma. Los médicos medirían el éxito en un ensayo real mediante la medición del grosor de la capa de fibras nerviosas de la OCT (para ver si los tejidos nerviosos se conservan) y las pruebas estándar de campo visual (para ver si la pérdida de visión se ralentiza). En el pequeño estudio, se observaron mejoras en las puntuaciones del campo visual y en las mediciones eléctricas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), lo que sugiere un beneficio funcional real.
Péptidos derivados de NGF y Terapias Futuras
Dado que el NGF es una proteína grande que puede ser difícil de administrar, los investigadores también están explorando péptidos que imitan el NGF. Estas son cadenas cortas de aminoácidos diseñadas para actuar como el NGF activando el mismo receptor (TrkA) en las neuronas. Por ejemplo, un grupo diseñó pequeños péptidos correspondientes a dos bucles de la molécula de NGF. Estos péptidos se unieron a TrkA y desencadenaron las mismas señales de crecimiento que el NGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En experimentos de lesión nerviosa en ratas, el péptido más efectivo (llamado L1L4) redujo el daño nervioso y el dolor, de manera similar a como lo hizo el NGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aunque este trabajo se realizó en nervios periféricos (no en el ojo), demuestra una prueba de concepto: los péptidos similares al NGF pueden proteger las neuronas. En el futuro, péptidos similares podrían probarse para el nervio óptico. Tales fármacos peptídicos podrían ser más baratos y estables que el NGF completo, pero todavía se encuentran en etapas iniciales de laboratorio.
Dosis y Administración: Gotas vs Inyecciones
El fármaco NGF aprobado (cenegermina) se administra en forma de gotas oftálmicas –una gota en el ojo afectado seis veces al día durante ocho semanas (www.ncbi.nlm.nih.gov). Este régimen fue probado en ensayos de enfermedades corneales, y parece que el NGF puede llegar a la parte posterior del ojo de esa manera. En los estudios de glaucoma anteriores, los investigadores generalmente también utilizaron gotas tópicas.
En contraste, las inyecciones directas de NGF en o cerca del globo ocular no se utilizan en personas (porque el NGF sistémico causa dolor severo y la inyección en el ojo conlleva riesgos de complicaciones). Sin embargo, los animales a veces reciben inyecciones locales: a los conejos se les administró una aguja detrás del ojo (retrobulbar) con NGF antes de la lesión de glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), y esto ayudó a proteger sus nervios. Se cree que las inyecciones podrían administrar más NGF en la región del nervio óptico. Pero por ahora, la forma probada más segura es la gota oftálmica.
Cabe destacar los problemas prácticos: las gotas de cenegermina (Oxervate) deben mantenerse congeladas y luego refrigerarse una vez abiertas (www.ncbi.nlm.nih.gov). Se envasan en viales congelados con hielo seco, y una vez descongeladas deben refrigerarse y usarse en un plazo de dos semanas (www.ncbi.nlm.nih.gov). Esto lo hace un poco engorroso de usar. Cualquier terapia con NGF o péptidos para el glaucoma requeriría un manejo especial similar.
Medición del Éxito: Pruebas de Campo e Imágenes
En cualquier estudio de tratamientos para el glaucoma, se utilizan dos resultados principales:
- Pruebas de campo visual – estas mapean la cantidad de visión periférica que tiene un paciente; un campo que empeora significa que se pierde más visión. (Las pruebas informan una puntuación de “desviación media”.)
- Tomografía de Coherencia Óptica (OCT) – un escaneo no invasivo que mide el grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina (las fibras de las células ganglionares). El adelgazamiento en la OCT muestra pérdida de CGR.
El pequeño ensayo de NGF en glaucoma informó mejores puntuaciones de campo visual después del tratamiento (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Futuros estudios también analizarían las exploraciones de OCT: si el NGF realmente protege las células nerviosas, la pérdida de grosor de la capa en la OCT debería ralentizarse en comparación con la progresión normal del glaucoma.
Otras medidas incluyen la agudeza visual, la sensibilidad al contraste y la electrofisiología (como el ERG de patrón o el PEV). En esa serie de casos no controlada, todos estos parámetros mostraron mejora (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aunque prometedores, estos hallazgos deben confirmarse en ensayos controlados utilizando las medidas estándar anteriores.
Seguridad y Efectos Secundarios
Los datos disponibles sugieren que el NGF tópico es bastante seguro para usar en el ojo. Los principales efectos secundarios son la irritación local. En la información de prescripción oficial y en los estudios de cenegermina, aproximadamente entre el 15 y el 16% de los pacientes informaron dolor ocular al usar las gotas (www.ncbi.nlm.nih.gov). Algunas personas también presentan enrojecimiento, inflamación o lagrimeo (www.rxlist.com). Estos efectos suelen ser leves y se resuelven después de suspender el tratamiento. No se han reportado efectos secundarios sistémicos graves con el NGF ocular; la proteína no entra fácilmente en el torrente sanguíneo desde el ojo. De hecho, una revisión señaló que la absorción sistémica es baja y la mayoría de los pacientes no presentan reacciones adversas (www.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Esto contrasta con la administración de NGF mediante inyecciones o infusiones en el cuerpo: hace décadas, los ensayos clínicos de NGF inyectable para enfermedades neurológicas encontraron dolor severo y dolores musculares en los pacientes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), lo que detuvo esos estudios. La buena noticia es que el uso de NGF en el ojo parece evitar esos problemas. Hasta ahora, aparte de la irritación ocular, las gotas de NGF no han presentado problemas de seguridad importantes en pequeños estudios de glaucoma (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Es probable que los miméticos peptídicos compartan esta ventaja de seguridad si se usan tópicamente (son pequeños y no tóxicos), pero aún no se dispone de datos específicos. En cualquier caso, el tratamiento ocular evita el riesgo de efectos secundarios generalizados. Los pacientes deben seguir atentos al enrojecimiento ocular, el empeoramiento del dolor o los signos alérgicos e informarlos a su médico de inmediato.
Costo y Disponibilidad
Un obstáculo importante para la terapia con NGF es el costo y el acceso. La Cenegermina (Oxervate) es muy cara. Un estudio reciente encontró que ocho semanas de tratamiento (el curso estándar) pueden costar del orden de decenas de miles de dólares por paciente. Por ejemplo, los datos de Medicare de 2019–2020 muestran que el gasto total en cenegermina fue de aproximadamente 287 millones de dólares para 2410 pacientes (www.sciencedirect.com). Esto se traduce en un costo promedio (bruto) de aproximadamente $120,000 por paciente por curso. Los copagos de bolsillo fueron típicamente de varios miles de dólares (mediana de aproximadamente $5,800) (www.sciencedirect.com).
Debido al precio, la cenegermina generalmente solo está cubierta por el seguro cuando se usa para la enfermedad corneal aprobada, no para el glaucoma fuera de indicación. Los pacientes y los médicos deben pasar por una aprobación especial o financiar el costo de forma privada. Las gotas deben pedirse a farmacias especializadas y mantenerse congeladas, lo que añade complejidad (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Las terapias peptídicas (si alguna vez se aprueban) probablemente también serían costosas al principio, ya que son fármacos biológicos. No existen versiones genéricas de cenegermina. En resumen, los tratamientos basados en NGF no están ampliamente disponibles y siguen siendo accesibles principalmente en grandes centros oftalmológicos o a través de programas de investigación. Cualquier discusión sobre el uso de NGF para el glaucoma debe considerar estos problemas de costo y acceso.
Conclusión
En resumen, las estrategias basadas en factores de crecimiento son prometedoras para salvar células nerviosas dañadas en el glaucoma, pero aún no están listas para su uso rutinario. Los datos de laboratorio y clínicos tempranos sugieren que el NGF puede proteger las células ganglionares de la retina e incluso mejorar la visión en algunos pacientes (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Se están diseñando nuevos péptidos similares al NGF para imitar este efecto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sin embargo, la única gota oftálmica de NGF aprobada (cenegermina) es para una enfermedad corneal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Su uso en glaucoma sería fuera de indicación. Aunque esto ha generado interés fuera de indicación, también significa que las aseguradoras generalmente no lo cubren. Hasta ahora, la seguridad ha sido aceptable (principalmente dolor ocular leve) (www.ncbi.nlm.nih.gov), pero el costo es muy alto (www.sciencedirect.com).
Para los pacientes: es emocionante que la investigación esté explorando formas de preservar el nervio óptico, pero hasta ahora ninguna terapia con NGF ha demostrado ser efectiva o segura para el glaucoma. Los médicos y los pacientes deben ser cautelosos. Si un clínico ofrece gotas de NGF para el glaucoma, tenga en cuenta que es un uso experimental — el médico tendrá que obtener el medicamento de forma especial y explicar que la evidencia es preliminar. Se necesita más investigación (ensayos más grandes) para saber si el NGF o sus péptidos pueden realmente ralentizar la pérdida de visión. Mientras tanto, los tratamientos estándar para el glaucoma (reducción de la presión ocular) siguen siendo la estrategia mejor probada, mientras que las terapias con NGF siguen siendo una adición esperanzadora pero no probada.