Péptido Endotelina-1 y Glaucoma: Abordando una Vía Problemática
El glaucoma es una enfermedad ocular en la que el nervio óptico se daña, a menudo por una presión alta dentro del ojo. El tratamiento estándar se centra en reducir la presión intraocular (PIO). Sin embargo, los médicos reconocen cada vez más que el flujo sanguíneo deficiente y otros factores también contribuyen al daño nervioso. Una molécula bajo estudio es la endotelina-1 (ET-1). La ET-1 es un péptido natural (proteína pequeña) producido por las células de los vasos sanguíneos y los tejidos oculares que es el vasoconstrictor más potente del cuerpo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En otras palabras, estrecha fuertemente los vasos sanguíneos. Cuando los niveles de ET-1 son altos, los vasos sanguíneos retinianos y del nervio óptico pueden contraerse, reduciendo el oxígeno y los nutrientes al nervio óptico. De esta manera, un exceso de ET-1 puede “estresar” las fibras del nervio óptico y contribuir al daño del glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De hecho, muchos estudios encuentran que la ET-1 está elevada en la sangre y el fluido ocular de pacientes con glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aquí explicamos qué hace la ET-1 en el ojo, resumimos la evidencia que vincula la ET-1 con el daño del glaucoma y discutimos posibles tratamientos que bloquean su vía (en lugar de usar la ET-1 como medicamento).
¿Qué es la Endotelina-1 y Cómo Afecta al Ojo?
La Endotelina-1 (ET-1) es producida por células que recubren los vasos sanguíneos de todo el cuerpo y ayuda a regular la presión y el flujo sanguíneo normales. En el ojo, la ET-1 se produce en varios lugares: la retina, los vasos sanguíneos del ojo, el epitelio pigmentario de la retina, la cabeza del nervio óptico y las estructuras que producen y drenan el fluido (humor acuoso) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En condiciones normales, la ET-1 mantiene un equilibrio: contrae los vasos cuando es necesario y los relaja cuando llegan otras señales.
Sin embargo, la ET-1 es un constrictor muy potente. Rosenthal y Fromm describen la ET-1 como “el péptido vasoactivo más potente conocido hasta la fecha” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), lo que significa que ninguna de las sustancias químicas del cuerpo estrecha los vasos con mayor fuerza. En los diminutos vasos sanguíneos del ojo, una ET-1 hiperactiva puede reducir gravemente el flujo sanguíneo. Por ejemplo, si la ET-1 aumenta, provoca vasoconstricción (estrechamiento) de los vasos sanguíneos de la retina y la cabeza del nervio óptico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto puede desencadenar isquemia (bajo suministro de sangre) en el nervio óptico. Con el tiempo, esa falta de oxígeno y nutrientes puede dañar o matar las células ganglionares de la retina (las células nerviosas de la retina cuyas fibras forman el nervio óptico). Rosenthal et al. señalan que dicha isquemia “se asume que contribuye a la degeneración de las células ganglionares de la retina” en el glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
La ET-1 también afecta el drenaje de líquidos en el ojo. El humor acuoso (el líquido en el ojo) normalmente drena a través de un tejido esponjoso llamado la malla trabecular. La ET-1 hace que esas células de la malla se contraigan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), lo que puede reducir la salida y potencialmente aumentar la presión ocular. De hecho, la revisión de Rosenthal sugiere que la inhibición de la ET-1 puede reducir la PIO y proteger los nervios (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), aunque no todos los estudios concuerdan sobre los efectos de la ET-1 en la presión. En resumen, un exceso de ET-1 puede tanto aumentar ligeramente la presión ocular como pinzar el suministro de sangre del ojo, creando un “doble golpe” al nervio óptico.
Evidencia que Vincula la ET-1 con el Daño del Glaucoma
Muchos estudios clínicos encuentran que los niveles de ET-1 son más altos en el glaucoma. Por ejemplo, un metaanálisis reciente combinó datos de más de 1.000 pacientes con glaucoma y personas sanas. Encontró que la ET-1 plasmática era significativamente más alta en pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto, de tensión normal y de ángulo cerrado que en los controles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La diferencia fue lo suficientemente grande como para que un nivel alto de ET-1 pudiera considerarse un factor de riesgo para el glaucoma. Otra metarevisión, específicamente sobre el glaucoma de tensión normal y de ángulo abierto, informó la misma tendencia: los pacientes con GTN y GPAA tenían la ET-1 significativamente elevada en su sangre (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En términos sencillos, casi todos los tipos de pacientes con glaucoma (incluso aquellos con PIO “normal”) tienden a tener más ET-1 circulante que las personas sin glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Esta elevación se observa no solo en la sangre sino también dentro del ojo. La ET-1 en el fluido intraocular (humor acuoso) es igualmente más alta en el glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por ejemplo, Lampsas et al. encontraron que los pacientes con GPAA tenían una ET-1 mucho más alta en su fluido ocular en comparación con los controles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Una ET-1 más alta en el fluido ocular significa que incluso los tejidos oculares locales están expuestos a una señal vasoactiva mayor.) Estos hallazgos sugieren un patrón consistente: los pacientes con glaucoma a menudo tienen un sistema ET-1 hiperactivo.
Los experimentos con animales respaldan estos hallazgos humanos. En modelos de laboratorio, la adición de ET-1 al ojo causa daño nervioso. Por ejemplo, la inyección de ET-1 en los ojos de ratas provocó una pérdida de aproximadamente el 40% de las células ganglionares de la retina en cuestión de días (www.frontiersin.org). También se observó engrosamiento y lesión en el disco óptico. En ese estudio, las ratas a las que se administró el fármaco macitentan (un bloqueador del receptor de ET-1) antes de la inyección de ET-1 retuvieron casi todas sus CGR – como si estuvieran protegidas (www.frontiersin.org). En otro modelo de glaucoma en ratas (donde la PIO se elevó crónicamente), el tratamiento con macitentan después de la elevación de la presión aún rescató muchas células. (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En ese estudio, las ratas no tratadas perdieron una gran parte de sus CGR y fibras del nervio óptico, mientras que las ratas tratadas con macitentan mantuvieron muchas más vivas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Notablemente, esta protección ocurrió sin reducir la PIO (el macitentan no tuvo efecto sobre la PIO en el estudio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Esto implica que el macitentan actuó por efectos de flujo sanguíneo o neuroprotectores directos, no por la presión. En conjunto, estos resultados en animales confirman que la ET-1 puede dañar el nervio óptico y que bloquearla puede preservar las células de la visión en modelos.
¿Qué pasa con los estudios en humanos? Hasta ahora, ningún ensayo grande ha probado un bloqueador de ET-1 para preservar la visión en el glaucoma. Un pequeño estudio (Resch et al., 2009) examinó el flujo sanguíneo ocular. Administraron bosentán (un bloqueador dual del receptor de ET-1) por vía oral a 14 pacientes con glaucoma (y 14 personas sanas) durante 8 días (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). El bosentán se usa normalmente para la hipertensión pulmonar, pero aquí se utilizó para probar efectos oculares. Los resultados fueron sorprendentes: las arterias y venas retinianas se dilataron entre un 5% y un 8%, y el flujo sanguíneo retiniano aumentó hasta un 45% tanto en pacientes como en controles (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). El flujo coroideo (la capa detrás de la retina) también aumentó entre un 12% y un 17%, y el flujo de la cabeza del nervio óptico se incrementó entre un 11% y un 24% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). En resumen, el bosentán ensanchó los vasos sanguíneos del ojo y aumentó considerablemente la circulación. El equipo de Resch concluyó que la “inhibición dual de los receptores de endotelina aumenta el flujo sanguíneo ocular” en el glaucoma (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Esto apoya la idea de que los bloqueadores de ET-1 pueden revertir el estrechamiento de los vasos en humanos, aunque no midió ningún cambio en la visión o la PIO.
Otra evidencia indirecta vincula la ET-1 con el daño del glaucoma. Por ejemplo, se cree firmemente que el glaucoma de tensión normal (GTN) implica problemas vasculares. Múltiples estudios encontraron que los pacientes con GTN con los niveles más altos de ET-1 también tenían los peores defectos de perfusión alrededor del nervio óptico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Además, estudios genéticos han demostrado que las personas de ascendencia africana (quienes tienen un mayor riesgo de glaucoma) también tienen niveles basales más altos de ET-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), lo que sugiere que el papel de la ET-1 puede variar entre poblaciones. En conjunto, las correlaciones clínicas y los datos de laboratorio pintan una imagen consistente: la ET-1 parece estar vinculada al estrés del nervio óptico, especialmente en el glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Bloqueando la Vía de la ET-1: Posibles Tratamientos
Dado que la propia ET-1 estrecha los vasos y puede estresar los nervios retinianos, los investigadores están estudiando el bloqueo de su vía. (Es importante destacar que la ET-1 en sí misma no es una terapia, es parte del problema). Los fármacos llamados antagonistas del receptor de endotelina se unen a los receptores de ET-1 (ETA y/o ETB) y evitan que la ET-1 actúe. La idea es que bloquear la ET-1 podría mantener abiertos los vasos oculares y proteger las células nerviosas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org).
Varios fármacos hacen esto de forma sistémica. Por ejemplo, el bosentán (marca Tracleer) bloquea ambos receptores ETA y ETB. En el estudio de Resch, mejoró el flujo sanguíneo ocular (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). El macitentan (marca Opsumit) es otro bloqueador dual; en modelos animales de glaucoma protegió las CGR (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). También existen fármacos más selectivos (como el ambrisentán solo para ETA), pero comparten perfiles similares. Ninguno de estos está aprobado para uso ocular; todos están aprobados por la FDA solo para la hipertensión arterial pulmonar (HAP) o afecciones relacionadas.
Al considerar estos fármacos para el glaucoma, la seguridad es una preocupación importante. Por ejemplo, el bosentán puede causar daño hepático grave y defectos de nacimiento. El prospecto oficial advierte que el bosentán “puede causar daño hepático” y solo se dispensa bajo un programa estricto con pruebas mensuales de función hepática y de embarazo (medlineplus.gov). El macitentan es algo más seguro para el hígado, pero es fuertemente teratogénico. Solo se administra a través de un programa de gestión de riesgos que requiere que las mujeres utilicen métodos anticonceptivos (www.ncbi.nlm.nih.gov). En otras palabras, ambos fármacos requieren un seguimiento cuidadoso y son de Categoría X en el embarazo. Los efectos secundarios comunes incluyen retención de líquidos, dolor de cabeza y, en el caso del bosentán, enzimas hepáticas elevadas (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov). Debido a estos riesgos, ninguno de los fármacos tiene aprobación oficial relacionada con el ojo, y usarlos para el glaucoma sería de uso no autorizado y experimental.
Aun así, el concepto de bloquear la ET-1 sigue siendo atractivo. Los investigadores incluso están explorando la administración ocular localizada. En un experimento, los científicos aplicaron bosentán en forma de gotas oftálmicas a ratas diabéticas. El tratamiento previno la neurodegeneración retiniana en las retinas diabéticas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – lo que sugiere que el bloqueo tópico de ET-1 puede proteger los nervios retinianos en modelos de enfermedad. (Esto fue en investigación sobre diabetes, no sobre glaucoma, pero el principio es similar). Estos estudios insinúan que algún día podría desarrollarse una fórmula bloqueadora de ET para el ojo. Sin embargo, en la actualidad, no tenemos ningún bloqueador de ET-1 disponible comercialmente formulado para los ojos.
¿Qué hay de los resultados de visión y PIO? Hasta ahora, ningún ensayo en humanos sobre glaucoma ha probado los bloqueadores de ET-1 para preservar la visión o reducir la PIO. Los estudios en animales mencionados anteriormente muestran que estos fármacos protegen las células nerviosas, y un pequeño estudio en humanos mostró una mejora en el flujo sanguíneo. En esos estudios con ratas, las células nerviosas se salvaron a pesar de que la PIO se mantuvo alta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Esto sugiere que los bloqueadores de ET-1 podrían ser neuroprotectores sin necesariamente reducir la presión. El latanoprost y otras gotas de prostaglandinas para el glaucoma también podrían funcionar en parte reduciendo los efectos de la ET-1 en el drenaje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), pero los tratamientos clásicos para el glaucoma siguen centrándose en la presión. Por ahora, los antagonistas de la ET-1 se encuentran en la etapa de investigación. Los médicos no usan bosentán, macitentan o fármacos similares para tratar el glaucoma. Los pacientes preocupados por el flujo sanguíneo pueden mencionarlo a su oftalmólogo, pero la evidencia en humanos es limitada.
Conclusión
En resumen, la endotelina-1 es un potente vasoconstrictor que parece desempeñar un papel en el glaucoma. Se encuentran niveles altos de ET-1 en muchos pacientes con glaucoma, y los experimentos demuestran que la ET-1 puede tanto aumentar la presión ocular (hasta cierto punto) como reducir drásticamente el flujo sanguíneo retiniano, lo que lleva a daños en el nervio óptico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org). Estudios en animales sugieren que el bloqueo de los receptores de ET-1 puede proteger las células ganglionares de la retina incluso cuando la presión es alta (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un pequeño estudio en humanos también observó una mejora del flujo sanguíneo ocular con un bloqueador de ET-1 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Sin embargo, los bloqueadores de ET-1 aún no son tratamientos aprobados para el glaucoma. Los fármacos estudiados (bosentán, macitentan, etc.) se utilizan para enfermedades pulmonares y conllevan efectos secundarios graves (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov). Todavía no existe una formulación oftálmica ni un ensayo de resultados visuales. Por lo tanto, el bloqueo de la ET-1 es una idea experimental. Investigaciones futuras podrían desarrollar bloqueadores más seguros o específicos para el ojo. Hasta entonces, la atención estándar del glaucoma –gotas para reducir la PIO, láser o cirugía– sigue siendo el enfoque probado. Los pacientes deben continuar siguiendo las recomendaciones de su médico y considerar los tratamientos de la vía de la ET-1 como una estrategia futura potencial, en lugar de una terapia actual.
Fuentes: Revisiones y estudios recientes de ET-1 en glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); ensayos clínicos y experimentos de bloqueadores de ET-1 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); prospectos de medicamentos y datos de seguridad (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov); fisiología básica de la ET-1 y el ojo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).