Metformina, Rapamicina y Fármacos Gerociéntificos: Resultados Oculares

Introducción

La pérdida de visión relacionada con la edad debido a la degeneración macular (DMA), el glaucoma y la retinopatía diabética (RD), a menudo está ligada a la biología del envejecimiento. Los investigadores están explorando si los fármacos conocidos por afectar el envejecimiento –denominados geroprotectores– también podrían proteger el ojo. En particular, medicamentos como la metformina, la rapamicina (y los "rapálogos" relacionados), los inhibidores de SGLT2, la acarbosa y los nuevos senolíticos han captado la atención. Estos agentes influyen en vías clave del envejecimiento, como la red de señalización mTOR, la autofagia, la salud mitocondrial y la senescencia celular. Aquí revisamos lo que se sabe sobre estos fármacos gerociéntificos y su impacto en la DMA, el glaucoma y la RD, resumiendo estudios poblacionales, experimentos de laboratorio y ensayos tempranos. Luego contrastamos las señales observacionales con los datos de intervención y sugerimos prioridades para futuros ensayos centrados en el ojo.

Metformina y Salud Ocular

La metformina es un medicamento para la diabetes ampliamente utilizado que también activa la cinasa activada por AMP (AMPK), imita la restricción calórica y puede reducir el estrés celular. Influye en la autofagia (el proceso de limpieza de la célula), mejora la función mitocondrial, reduce la inflamación e incluso afecta a las células senescentes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estas acciones sugieren un beneficio potencial para las enfermedades oculares relacionadas con la edad.

Metformina y DMA

Estudios observacionales sugieren que los usuarios de metformina tienen tasas más bajas de DMA. Un metaanálisis reciente de más de 2.6 millones de personas encontró que el uso de metformina se asoció con una reducción de aproximadamente el 14% en las probabilidades de desarrollar DMA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). El beneficio apareció tanto en individuos diabéticos como no diabéticos. Por ejemplo, un gran estudio retrospectivo chino encontró que solo el 15.8% de los usuarios diabéticos de metformina a largo plazo tenían DMA, frente al 45.2% de los no usuarios (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En ratones con daño retiniano similar a la DMA, el tratamiento de la diabetes con metformina ralentizó la degeneración retiniana (similar a la rapamicina en ratas OXYS) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Sin embargo, un seguimiento tipo ensayo aleatorizado de un estudio de prevención de la diabetes no encontró ninguna diferencia en las tasas de DMA entre los grupos tratados con metformina y los grupos de control después de 16 años (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto demuestra que las señales observacionales pueden ser engañosas: los sesgos en quién recibe metformina (por ejemplo, diabéticos más jóvenes y saludables) podrían explicar parte del aparente beneficio. Por lo tanto, a pesar de que muchos estudios sugieren protección, los únicos datos de ensayos a largo plazo no confirman un efecto de la metformina sobre la DMA.

Metformina y Glaucoma

Varios estudios grandes han asociado la metformina con un menor riesgo de glaucoma. En un estudio poblacional holandés, los pacientes diabéticos que tomaban metformina tuvieron una incidencia de glaucoma de ángulo abierto mucho menor que los diabéticos no tratados (riesgo de por vida ~1.5% frente a 7.2% en sus pares no diabéticos) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En una cohorte estadounidense de 18,000 diabéticos, los usuarios de metformina tuvieron aproximadamente un tercio de las probabilidades de desarrollar glaucoma que los no usuarios (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La investigación mecanística lo respalda: en ratones con lesión retiniana, la metformina preservó las células ganglionares de la retina (que forman el nervio óptico) al estimular la autofagia y el control de calidad mitocondrial (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Clínicamente, los diabéticos con glaucoma que tomaban metformina no mostraron deterioro del campo visual durante 6 meses, mientras que aquellos con insulina sí se deterioraron (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sin embargo, no todos los estudios están de acuerdo. Un seguimiento de seis años de una cohorte ocular india no encontró diferencias en la incidencia de glaucoma entre los usuarios diabéticos de metformina y los no usuarios (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Las diferencias en las poblaciones, el control de la diabetes y la definición de glaucoma pueden explicar los resultados mixtos. En resumen, las acciones neuroprotectoras de la metformina (a través de AMPK y autofagia) la convierten en una terapia atractiva para el glaucoma, pero aún falta prueba clínica.

Metformina y Retinopatía Diabética

Los efectos reductores de glucosa y antiinflamatorios de la metformina podrían ralentizar la retinopatía diabética. El trabajo preclínico sugiere que reduce la inflamación retiniana y el estrés oxidativo. Observacionalmente, algunos estudios han encontrado que el uso de metformina se asocia con menos retinopatía entre los diabéticos, aunque la evidencia no es tan sólida como para la DMA o el glaucoma. Una revisión general reciente no encontró una relación clara entre la metformina y la reducción del riesgo de RD en la diabetes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sin embargo, la investigación básica muestra que la metformina puede atenuar el daño por alta glucosa en las células de la retina. Por ejemplo, en ratones diabéticos, la metformina previno parcialmente la fuga de la barrera hematorretiniana (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). En general, la metformina sigue siendo un candidato que vale la pena probar en ensayos de RD, pero los datos clínicos de alta calidad son escasos.

Rapamicina (Rapálogos) y Envejecimiento Ocular

La rapamicina y fármacos relacionados (everolimus, sirolimus) bloquean directamente mTOR, una quinasa clave sensible a los nutrientes. La inhibición de mTOR es un mecanismo clásico de longevidad: la rapamicina prolonga la vida útil en muchos animales y suprime la senescencia celular (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En el ojo, la actividad de mTOR tiende a aumentar con la edad y en estados de enfermedad (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). El bloqueo de mTOR con rapálogos estimula la autofagia, reduce el estrés oxidativo y puede disminuir las señales inflamatorias de senescencia (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Rapamicina y DMA

Estudios en animales sugieren que la rapamicina protege contra cambios similares a la DMA. En ratas con senescencia acelerada (un modelo de DMA seca), la rapamicina oral redujo significativamente el desarrollo y la gravedad de las lesiones retinianas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Eliminó células anormales en el epitelio pigmentario de la retina (EPR), preservó los fotorreceptores y previno la atrofia neuronal (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). En células EPR humanas cultivadas y estresadas por alta glucosa, la inhibición de mTOR redujo el daño oxidativo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sin embargo, los ensayos en humanos de rapálogos en la DMA aún no han mostrado beneficios. Un ensayo de Fase I/II que probó inyecciones subconjuntivales de sirolimus en la atrofia geográfica (DMA seca) encontró que el fármaco era seguro pero no produjo ninguna desaceleración del crecimiento de la lesión o la pérdida visual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los ensayos en curso están evaluando fármacos similares a la rapamicina para la DMA, pero hasta ahora no hay pruebas clínicas de beneficio. Podría ser que el bloqueo de mTOR por sí solo no sea suficiente, o que se necesite una entrega/tiempo diferente.

Rapamicina y Glaucoma

El glaucoma comparte características con las enfermedades neurodegenerativas e implica la muerte de CGR (células ganglionares de la retina) parcialmente impulsada por el estrés oxidativo. El trabajo experimental sugiere que la rapamicina podría proteger las CGR. En modelos de lesión retiniana diabética o isquémica, el bloqueo de mTOR redujo la apoptosis y la inflamación en la retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La rapamicina también inhibe los factores angiogénicos, lo que podría ayudar en ciertos glaucomas secundarios (como el glaucoma neovascular), aunque esto no está probado. No existe hasta la fecha ningún ensayo clínico de rapamicina para el glaucoma, pero la idea de los inhibidores de mTOR como neuroprotectores en el glaucoma está en discusión.

Rapamicina y Retinopatía Diabética

Dado que la RD implica hiperglucemia crónica e inflamación, mTOR está implicado en su patología. En animales diabéticos, los inhibidores de mTOR reducen la fuga vascular retiniana y la pérdida neuronal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un pequeño ensayo clínico administró rapamicina oral a pacientes con edema macular diabético (hinchazón) y encontró que era segura pero con eficacia incierta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En general, la evidencia aquí es muy preliminar. El mayor obstáculo para los rapálogos son sus efectos inmunosupresores; por ejemplo, algunos pacientes tratados con rapamicina desarrollan llagas en la boca o riesgo de infección, lo que limita la dosis. Futuros estudios podrían analizar la administración selectiva al ojo o nuevos agentes que ajusten con precisión mTOR.

Inhibidores de SGLT2 y Enfermedades Oculares

Los inhibidores de SGLT2 (como empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina) son fármacos para la diabetes que actúan sobre el riñón para reducir el azúcar en sangre y la presión arterial. También reducen las complicaciones cardíacas y renales de la diabetes. Trabajos recientes sugieren que los inhibidores de SGLT2 también pueden beneficiar al ojo.

Inhibidores de SGLT2 y Retinopatía Diabética

Grandes estudios observacionales muestran que el uso de inhibidores de SGLT2 está relacionado con menos RD. En una cohorte taiwanesa a nivel nacional (3.5 millones de personas), los pacientes que tomaban inhibidores de SGLT2 tuvieron tasas significativamente más bajas de RD que amenazaba la vista que aquellos que tomaban otros fármacos para la diabetes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Metaanálisis de estudios de "mundo real" también encontraron una reducción de hasta ~30% en la progresión de la RD y la RD que amenaza la visión con la terapia con SGLT2 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Sin embargo, los ensayos aleatorizados sobre los efectos de SGLT2 en la RD han sido inconclusos hasta ahora (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), en parte porque los ensayos existentes sobre la diabetes no se centraron en los ojos.

Es importante destacar que la investigación de laboratorio muestra que los inhibidores de SGLT2 pueden proteger la retina directamente. En ratones diabéticos, la dapagliflozina redujo el daño capilar y la pérdida neuronal en la retina (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). La dapagliflozina también elevó los niveles de FGF21, un factor conocido por sus efectos antienvejecimiento, en el ojo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Otro estudio encontró que SGLT2 está presente en los pericitos retinianos (células que sustentan los vasos sanguíneos), y que el bloqueo de SGLT2 redujo el estrés oxidativo y la inflamación en los vasos retinianos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En varios modelos animales de RD, los inhibidores de SGLT2 disminuyeron la producción de VEGF y la fuga vascular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Estos hallazgos sugieren que los fármacos SGLT2 funcionan más allá del control del azúcar, al mejorar el flujo sanguíneo retiniano, reducir las señales de estrés y estabilizar los capilares.

Un pequeño ensayo clínico (en curso en Egipto) está ahora aleatorizando a pacientes diabéticos con RD temprana para añadir un inhibidor de SGLT2 (dapagliflozina 10 mg) frente a la atención estándar (clinicaltrials.gov). Si son positivos, tales ensayos podrían demostrar que los iSGLT2 ralentizan la progresión de la RD, convirtiéndolos en fármacos verdaderamente "retinoprotectores".

Inhibidores de SGLT2 y DMA

Algunos estudios han investigado los inhibidores de SGLT2 para la DMA. En la misma base de datos taiwanesa, los nuevos usuarios de SGLT2 tuvieron aproximadamente un 30% menos de riesgo de desarrollar DMA que pacientes similares que no tomaban iSGLT2 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Un estudio de cohorte multinacional también informó que los pacientes diabéticos que tomaban inhibidores de SGLT2 tenían un riesgo significativamente menor de DMA que aquellos que tomaban inhibidores de DPP-4 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). El efecto protector pareció ser más fuerte para la DMA seca (probabilidades ~40% menores). La razón no está clara, pero podría relacionarse con mejoras metabólicas generales (menor flujo glucémico e inflamación), o con una mejor presión arterial y salud vascular.

Ningún ensayo clínico ha probado específicamente los inhibidores de SGLT2 para la prevención de la DMA. Sin embargo, la evidencia observacional acumulada es intrigante. Dado que los fármacos SGLT2 son generalmente seguros y las directrices de EE. UU. los recomiendan cada vez más para los diabéticos, su potencial protección contra la DMA es un motivador adicional para médicos y pacientes.

Inhibidores de SGLT2 y Glaucoma

Hay pocos datos sobre los iSGLT2 para el glaucoma. Se podría especular que sus efectos reductores de la presión arterial y diuréticos podrían disminuir modestamente la presión intraocular, pero ningún estudio lo ha confirmado. La investigación se ha centrado en la RD y la DMA en lugar del glaucoma para los fármacos SGLT2, por lo que esta área sigue abierta.

Acarbosa y el Envejecimiento Ocular Diabético

La acarbosa es un fármaco antiguo para la diabetes que ralentiza la absorción de carbohidratos en el intestino. Atenúa eficazmente los picos de azúcar en sangre después de las comidas, lo que en teoría debería reducir los productos finales de glicación avanzada (AGEs) y el estrés oxidativo en los vasos sanguíneos. La acarbosa se ha relacionado con la extensión de la vida en algunos estudios con ratones (considerada un mimético de la restricción calórica), pero los datos en humanos son limitados.

En la retina, el efecto principal de la acarbosa sería reducir la exposición a la glucosa. En experimentos con ratas diabéticas, la acarbosa previno el engrosamiento característico de la membrana basal capilar retiniana (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), un cambio estructural que conduce a fugas y daños. Otro estudio en ratas encontró que la acarbosa revirtió en gran medida el flujo sanguíneo anormal observado en la retinopatía diabética temprana (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Estos hallazgos muestran que la reducción de los picos de azúcar puede proteger los pequeños vasos del ojo.

Sin embargo, no existen grandes estudios clínicos en humanos que relacionen la acarbosa con resultados oculares. Debido a que la acarbosa funciona solo en el tracto digestivo y suele ser menos potente que los fármacos más nuevos, sus efectos oculares no han sido una prioridad de investigación. Aún podría ser valioso estudiar la acarbosa en pacientes diabéticos de alto riesgo (por ejemplo, combinándola con otros agentes) para ver si el daño microvascular puede retrasarse. Por ahora, la acarbosa es un adyuvante geroprotector plausible para la retina, principalmente a través de su acción antihiperglucémica.

Senolíticos y Envejecimiento Ocular

Las células senescentes son células envejecidas que ya no se dividen y que secretan señales inflamatorias (factores SASP). Se acumulan en tejidos envejecidos, incluido el ojo, y contribuyen a la enfermedad. Los fármacos senolíticos eliminan selectivamente las células senescentes, reduciendo ese entorno inflamatorio tóxico.

La investigación muestra que las células senescentes aparecen en el epitelio pigmentario de la retina (EPR) y la retina neural en la DMA, el glaucoma y la RD. Por ejemplo, el EPR humano envejecido y la retina de primates contienen marcadores de senescencia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En ratones con DMA acelerada por rayos X, las células EPR senescentes impulsan la degeneración. En un estudio innovador, la eliminación de esas células EPR senescentes con un senolítico dirigido (un inhibidor de MDM2–p53) permitió la regeneración retiniana y detuvo la pérdida de visión en ratones modelo de DMA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esto proporciona una fuerte prueba de concepto: la eliminación de células senescentes en la retina puede ralentizar o revertir parcialmente la degeneración.

En la enfermedad ocular diabética, la senescencia también desempeña un papel. La hiperglucemia y el estrés en la RD pueden desencadenar la senescencia prematura en las células vasculares retinianas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Una revisión de modelos de RD señaló que la eliminación de células retinianas senescentes (con senolíticos como dasatinib+quercetina o navitoclax) podría prevenir el daño capilar y la neovascularización anormal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De hecho, se está probando un nuevo agente, UBX-1325, que se dirige específicamente a las células senescentes: los datos iniciales en edema macular diabético y DMA húmeda mostraron una mejora de la visión después de la inyección de UBX-1325 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En modelos de laboratorio, UBX-1325 eliminó células senescentes, redujo la neovascularización y la fuga retiniana, y mejoró la respuesta a los bloqueadores de VEGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

El glaucoma también se ha relacionado con la senescencia. La alta presión intraocular puede inducir estrés y senescencia en las células ganglionares de la retina y la glía. En un modelo de glaucoma en ratones, la eliminación de células retinianas senescentes con dasatinib preservó las células ganglionares restantes y la función visual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En humanos, un pequeño estudio retrospectivo de pacientes con glaucoma que casualmente tomaban fármacos senolíticos (por otras razones) no encontró daño: su visión y presión ocular se mantuvieron estables, y la pérdida del campo visual no se aceleró en comparación con los controles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Este trabajo sugiere que los senolíticos son seguros para el ojo e incluso podrían ser protectores.

Varios compuestos senolíticos son de interés. Además de UBX-1325, otros incluyen dasatinib (un fármaco contra el cáncer) con quercetina (un flavonoide vegetal), fisetina, navitoclax y otros (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Algunos (como la fisetina) se están probando en ensayos en humanos para diversas afecciones relacionadas con la edad. Ninguno está aún aprobado para enfermedades oculares. Pero debido a que los senolíticos abordan una causa raíz de múltiples patologías del envejecimiento, existe un creciente entusiasmo por probarlos en la DMA, la RD y el glaucoma – utilizando criterios de valoración anatómicos y funcionales.

Evidencia Observacional vs. Intervencional

En general, los estudios observacionales a menudo sugieren que los fármacos geroprotectores podrían ralentizar la enfermedad ocular, pero los ensayos clínicos hasta ahora han sido equívocos. Por ejemplo:

• Metformina: Muchos grandes estudios de cohorte sugieren un menor riesgo de DMA y glaucoma con el uso de metformina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pero los únicos datos tipo ensayo en un estudio de prevención de la diabetes no mostraron beneficio para la DMA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Inhibidores de SGLT2: Un metaanálisis de ensayos no encontró una reducción significativa de la RD (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), sin embargo, grandes cohortes de "mundo real" encuentran una protección significativa (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un resultado de ensayo neutral o débil junto con un fuerte beneficio observacional es similar a la metformina en la DMA.

• Rapamicina: Los datos en animales son sólidos, pero los ensayos en humanos para la DMA y la RD aún no han sido favorables (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La toxicidad de los rapálogos también complica la interpretación.

• Acarbosa: Según nuestro conocimiento, no hay ensayos en humanos para resultados oculares, solo datos en animales.

• Senolíticos: Solo existen datos humanos muy tempranos (como los informes de UBX-1325 y el estudio retrospectivo de glaucoma), pero los resultados preclínicos son prometedores (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

En resumen, las señales son mixtas. Los datos observacionales pueden estar confundidos (pacientes más sanos reciben metformina, o aquellos con iSGLT2 podrían tener otras ventajas). Se necesitan ensayos rigurosos con criterios de valoración oculares para confirmar si alguno de estos fármacos realmente ralentiza el envejecimiento ocular.

Futuros Ensayos y Prioridades

Para probar rigurosamente la hipótesis "geroprotectora" en el ojo, se necesitan ensayos bien diseñados. Aquí hay ideas prioritarias:

• Ensayos con metformina: Aleatorizar a adultos mayores (con o sin diabetes) para recibir metformina o placebo, y hacer un seguimiento de los resultados oculares. Por ejemplo, un ensayo en personas con DMA temprana podría medir la progresión a DMA avanzada o el deterioro de la agudeza visual. De manera similar, un ensayo en sospechosos de glaucoma podría evaluar si la metformina ralentiza el daño del nervio óptico (por ejemplo, adelgazamiento de la capa de fibras nerviosas mediante OCT o pérdida del campo visual). El seguimiento del Programa de Prevención de la Diabetes sugiere que la metformina no reduce la DMA en ~15 años (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), pero ensayos más cortos y focalizados en pacientes de alto riesgo siguen siendo de interés.

• Ensayos con rapamicina/rapálogos: Pequeños estudios de Fase II de rapálogos orales o inyectables en DMA seca o glaucoma podrían medir cambios anatómicos o la progresión del campo visual. Por ejemplo, un ensayo de rapamicina oral a dosis bajas en DMA progresiva (temprana o intermedia) podría rastrear el tamaño de las drusas o el crecimiento de la AG mediante OCT. O un ensayo de glaucoma podría añadir rapamicina a la terapia estándar para reducir la presión y monitorear el campo visual. La administración al ojo (intravítrea, subconjuntival) también es posible; futuros sistemas de administración de fármacos (por ejemplo, rapálogos encapsulados) podrían permitir una liberación a largo plazo.

• Ensayos con inhibidores de SGLT2: Basándose en el ensayo de dapagliflozina en Egipto (clinicaltrials.gov), más estudios deberían utilizar criterios de valoración de RD. Los RCTs multicéntricos podrían comparar iSGLT2 con otro fármaco para la diabetes (o placebo además de la terapia de base) y medir la RD mediante la clasificación del fondo de ojo o OCT. Dado que los iSGLT2 ya son estándar para la protección cardíaca/renal en la diabetes, añadir exámenes oculares a esos ensayos (o realizar ensayos específicos para el ojo) aclararía su beneficio ocular.

• Acarbosa y otros modificadores glucémicos: Dados los datos en animales, se podría probar la acarbosa u otros fármacos que ralentizan la glucosa en pacientes diabéticos para criterios de valoración microvasculares. Por ejemplo, un estudio en diabéticos tipo 2 con retinopatía temprana podría evaluar si la adición de acarbosa a su régimen ralentiza la progresión de la lesión (utilizando fotografía de fondo de ojo) durante 1 a 2 años.

• Ensayos senolíticos: Estos son los más novedosos. UBX-1325 (ahora en fase 2) está avanzando, pero se podrían probar otros senolíticos como dasatinib+quercetina. Un posible diseño de ensayo es usar inyecciones oculares o dosificación sistémica de un senolítico conocido en pacientes con RD o DMA moderada, luego rastrear la estructura retiniana (OCT, fuga vascular) y la función (visión). Otro enfoque es aprovechar los ensayos senolíticos existentes: por ejemplo, probar fisetina o dasatinib para otras afecciones relacionadas con el envejecimiento, pero también midiendo exámenes oculares. La clave es seleccionar criterios de valoración apropiados: resultados tempranos como la reducción de marcadores de inflamación retiniana o pequeños cambios vasculares podrían allanar el camino para ensayos a más largo plazo sobre la visión.

En todos estos ensayos, los resultados deben incluir tanto medidas anatómicas (imágenes OCT de la retina, angiografía con fluoresceína, escaneos del nervio óptico) como pruebas funcionales (agudeza visual, campos visuales, sensibilidad al contraste). Los biomarcadores retinianos del envejecimiento (por ejemplo, acumulación de proteínas de drusas, cambios en el calibre de los vasos retinianos) y las evaluaciones de la calidad de vida pueden reforzar el caso. Es importante destacar que los diseños de los ensayos deben tener en cuenta la naturaleza lenta de estas enfermedades; pueden ser necesarios muchos años para ver diferencias claras, por lo que los marcadores sustitutos serán cruciales.

Conclusión

Los fármacos gerociéntificos como la metformina, la rapamicina, los inhibidores de SGLT2, la acarbosa y los senolíticos emergentes muestran una promesa intrigante para el envejecimiento ocular. Estudios de laboratorio revelan que estos agentes pueden potenciar la autofagia, mejorar la salud mitocondrial y eliminar células senescentes en la retina y el nervio óptico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Grandes estudios en pacientes sugieren que la metformina y los inhibidores de SGLT2 están relacionados con tasas más bajas de DMA y retinopatía (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Sin embargo, "señal" no es prueba: los datos de los ensayos clínicos apenas están empezando a aparecer, y hasta ahora no confirman completamente los beneficios sugeridos por el trabajo observacional. Por ahora, podemos decir que estos fármacos son generadores de hipótesis: se dirigen a las mismas vías de envejecimiento que afectan a las células oculares, pero necesitamos ensayos aleatorizados dedicados para saber si realmente ralentizan la pérdida de visión.

La máxima prioridad es incorporar criterios de valoración oculares en los ensayos de estos fármacos. Algunos ya están en marcha (por ejemplo, dapagliflozina para la retinopatía, UBX-1325 para el EMD/DMA). Otras ideas incluyen probar metformina en DMA o glaucoma, análogos de rapamicina en DMA temprana, y nuevos senolíticos en la enfermedad ocular diabética. Dado que el envejecimiento es un factor de riesgo importante para estas afecciones cegadoras, encontrar fármacos que "retrasen el reloj" de forma segura en la retina o el nervio óptico podría transformar la atención ocular en los ancianos. Por ahora, los pacientes y los médicos deben considerar estas vías terapéuticas como prometedoras pero aún no probadas. En los próximos años, los ensayos bien diseñados que utilicen resultados visuales serán esenciales para saber si los geroprotectores pueden proteger verdaderamente nuestra visión a medida que envejecemos.

Referencias: Estudios clínicos y preclínicos recientes han examinado estos vínculos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Los ensayos en curso están probando varias hipótesis mencionadas anteriormente.