ROCK-Inhibitoren jenseits des IOD: Axonales Nachwachsen, Perfusion und Neuroprotektion
Glaukom ist eine Erkrankung des Sehnervs, gekennzeichnet durch den Verlust von Netzhautnervenzellen (retinalen Ganglienzellen, oder RGCs) und Sehverlust. Die Senkung des intraokularen Drucks (IOD) ist die einzig erwiesene Methode, Glaukom zu verlangsamen, doch Nervenzellen sterben auch durch andere Belastungen ab (schlechte Durchblutung, Toxine usw.). Rho-Kinase (ROCK)-Inhibitoren sind eine neue Klasse von Glaukom-Augentropfen (z.B. Netarsudil, Ripasudil), die die Drainagekanäle des Auges entspannen, um den IOD zu senken. Erfreulicherweise deuten Laborstudien darauf hin, dass diese Medikamente auch Sehnervenfasern schützen und beim Nachwachsen helfen können (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mit anderen Worten, neben der Drucksenkung könnten ROCK-Inhibitoren das Axonwachstum fördern, die Durchblutung des Sehnervs verbessern und RGCs direkt schützen. Im Folgenden fassen wir die Labor- und frühen klinischen Ergebnisse zu diesen Effekten zusammen, vergleichen Netarsudil mit Ripasudil und erörtern, wie klinische Studien ihre nicht-IOD-bezogenen Vorteile testen könnten.
Neuritenwachstum und Axonale Regeneration
In Labormodellen von Nervenverletzungen haben ROCK-Inhibitoren wiederholt die Fähigkeit gezeigt, das Nervenwachstum zu stimulieren. Beispielsweise erhöhte bei Nagetieren mit Sehnervquetschung tägliches topisches Ripasudil die Anzahl der regenerierenden RGC-Axone im Vergleich zu keiner Behandlung erheblich (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tatsächlich erstreckten sich bei den mit Ripasudil behandelten Mäusen dreimal so viele Nervenfasern über 250 µm hinaus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eine andere Studie zeigte, dass Netarsudil (ein ROCK/NE-Transporter-Blocker) den TNF-induzierten Axonverlust in Ratten-Sehnerven blockierte, indem es zelluläre „Reinigungs“-Pfade (Autophagie) aktivierte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Im Wesentlichen bewahrte Netarsudil Axone unter toxischer Verletzung.
Ebenso kann eine allgemeine ROCK-Hemmung (mit anderen Wirkstoffen wie Y-27632) die Neuritenverlängerung fördern, wenn Wachstumsfaktoren vorhanden sind (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). In einer adulten Ratten-Netzhautkultur mit inhibitorischem Myelin ließ Y-27632 allein keine RGC-Neuriten wachsen – aber in Kombination mit einem Wachstumsfaktor (CNTF) führte es zu einer robusten Nervensprossung (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Diese Ergebnisse legen nahe, dass die ROCK-Blockade allein keine Magie ist, aber das Auswachsen freisetzen kann, wenn die Umgebung Unterstützung bietet.
Jüngst bestätigte eine umfassende Mausstudie, dass Ripasudil-Augentropfen RGCs nach einer Verletzung dramatisch retteten. Sechs Wochen nach der IOD-Erhöhung im Glaukommodell gingen in Ripasudil-behandelten Augen nur ~6,6% der RGCs verloren, verglichen mit 36% Verlust ohne Medikament (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nach einer Sehnervquetschung hielt Ripasudil ~68,6% der RGCs am Leben, verglichen mit nur ~51% in den Kontrollen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kurz gesagt, die ROCK-Hemmung verdoppelte oder verdreifachte buchstäblich die überlebenden Nervenzellen unter diesen Belastungen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tierstudien wie diese untermauern die These, dass ROCK-Inhibitoren das Nachwachsen von Nervenfasern und das Überleben von RGCs nach einer Verletzung unterstützen können.
Perfusion des Sehnervenkopfes
Der Sehnerv benötigt eine konstante Blutversorgung. ROCK-Inhibitoren können Blutgefäße entspannen und die Zirkulation verbessern. Theoretisch könnte ein Medikament, das die Durchblutung des Sehnervenkopfes verbessert, RGCs schützen. Tatsächlich zeigen Experimente, dass ROCK-Blocker genau das bewirken. Eine Übersichtsarbeit stellt fest, dass die Anwendung eines ROCK-Inhibitors die vaskuläre Tonusregulation über Endothelin-1-Signalwege erhöhen könnte, „wodurch die Perfusion des Sehnervenkopfes verbessert und folglich der RGC-Verlust reduziert wird“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Tiermodelle bestätigen dies. Bei Kaninchen erhöhte ein ROCK-Inhibitor (namens SNJ-1656) nach Augentropfen die Durchblutung des Sehnervenkopfes erheblich (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In anderen Tests konnten Toxine, die Gefäße verengten und die Sehnervperfusion reduzierten (wie Endothelin-1 oder Phenylephrin), durch Fasudil- oder Ripasudil-Augentropfen neutralisiert werden. Bei Anwendung von ROCK-Blockern erholte sich die Durchblutung, und die Papillenexkavation (ein Glaukom-Schadenszeichen) sowie der RGC-Verlust wurden reduziert (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bemerkenswerterweise zeigte eine Studie, dass die Durchblutungsverbesserung durch Ripasudil zeitlich nicht mit seiner IOD-Senkung zusammenfiel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), was darauf hindeutet, dass der vaskuläre Effekt druckunabhängig sein kann.
Frühe klinische Daten deuten auf einen Nutzen für den Menschen hin. Bei Glaukompatienten verglich eine kleine OCT-Angiographie-Studie die Wirkungen von Ripasudil versus einem Alpha-Agonisten auf peripapilläre Blutgefäße. Nach der Behandlung zeigten Ripasudil-Augen einen signifikanten Anstieg (~12,5%) der oberflächlichen retinalen Kapillardichte, während die Kontrollgruppe keine Veränderung zeigte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dies deutet darauf hin, dass niedrig dosiertes Ripasudil die retinale Blutperfusion in menschlichen Augen verbessern kann (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Wichtig ist, dass die Messungen der tiefen Sehnervendurchblutung in dieser kurzen Studie keine Veränderung zeigten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Insgesamt deuten Tier- und frühe Humandaten darauf hin, dass die ROCK-Hemmung die Perfusion des Sehnervenkopfes und der Netzhaut steigern kann, was dazu beitragen könnte, RGCs vor ischämischen Schäden zu schützen.
Neuroprotektion von RGCs
Laborstudien zeigen konsistent, dass ROCK-Inhibitoren RGCs direkt schützen können, jenseits jeglicher Blutflusseffekte. Beispielsweise weisen glaukomatöse Augen oft hohe Spiegel aktiver RhoA-Signalgebung auf. Bei Ratten schützten Rho-Kinase-Blocker RGCs sowohl vor chemischer (NMDA-) Toxizität als auch vor Schäden, die durch ein Ischämie-Reperfusionsereignis verursacht wurden (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mit anderen Worten, RGCs, die normalerweise durch glutamatähnliche Toxine oder kurzen Blutverlust gestresst waren, blieben verschont, wenn ROCK gehemmt wurde.
Weitere Belege stammen aus Zell- und Tiermodellen von oxidativem Stress. Eine japanische Studie aus dem Jahr 2025 setzte Ratten-RGCs in Kultur oxidativem Stress aus und injizierte NMDA (ein Exzitotoxin) in Mäuse. Ripasudil hemmte den RGC-Tod signifikant: In der Zellkultur verhinderte es den Verlust lebender RGCs und unterdrückte destruktive Enzymaktivität, und bei Mäusen verringerte es die Ausdünnung der Netzhaut und den RGC-Verlust, der durch NMDA verursacht wurde (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Die Autoren schlussfolgerten, dass der Nutzen von Ripasudil auf antioxidativen Mechanismen beruhte, was zeigt, dass es Nervenzellen vor oxidativen Schäden schützen kann (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Zusammenfassend deuten diese Erkenntnisse – in Ratten-, Maus-, Kaninchen- und Zellmodellen – darauf hin, dass ROCK-Inhibitoren RGCs und Axone unter feindseligen Bedingungen stabilisieren können. Sie scheinen toxische Signalgebung und entzündliche Glia-Reaktionen zu neutralisieren, wodurch RGCs länger am Leben bleiben (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Wenn sich solche Effekte auf den Menschen übertragen lassen, könnten Patienten selbst bei kontrolliertem Druck länger mehr Sehkraft behalten.
Vergleich von Netarsudil und Ripasudil
Netarsudil und Ripasudil sind beides ROCK-Inhibitoren, weisen jedoch einige Unterschiede auf. Netarsudil (Rhopressa, 0,02%) wurde als erstes in den USA zugelassen; es blockiert nicht nur ROCK, sondern hemmt auch den Noradrenalin-Transporter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dieser NE-Effekt hilft, episklerale Venen zu dilatieren und den Abflusswiderstand zu senken (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ripasudil (0,4%) wird in Japan und Teilen Asiens verwendet; es hat ein sehr geringes Molekulargewicht und entspannt potent das konventionelle Abflusssystem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Netarsudil kann aufgrund seiner venösen Wirkung mehr konjunktivale Blutungen (kleine Blutergüsse) verursachen, während Ripasudil häufig Rötungen (Hyperämie) hervorruft (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Die Dosierung unterscheidet sich ebenfalls: Netarsudil wird einmal täglich verabreicht (oft zur Schlafenszeit, um Rötungen zu minimieren) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); Ripasudil wird typischerweise zweimal täglich (morgens und abends) gegeben. Ob der Dosierungsplan die Neuroprotektion beeinflusst, ist nicht erwiesen. In Tierstudien könnten höhere Konzentrationen oder eine kontinuierliche Exposition für Nerveneffekte erforderlich sein (z.B. verwendete eine Mausstudie täglich 2%ige Ripasudil-Tropfen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Bisherige Humanstudien konzentrierten sich auf die IOD-Senkung und verwendeten die zugelassenen Schemata. Es bleibt offen, ob eine Erhöhung der Dosierungshäufigkeit oder -zeit die Neuroprotektion ohne unannehmbare Nebenwirkungen verbessern könnte.
Wichtig ist, dass nicht alle ROCK-Inhibitoren gleich wirken. In Sehnervverletzungsmodellen förderte Fasudil (ein weniger potenter ROCKi) keine Regeneration, während Y-27632 dies tat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ebenso zeigten SNJ-1656 und Ripasudil jeweils axon-schützende Wirkungen bei Tieren (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Direkte Vergleiche von Netarsudil versus Ripasudil hinsichtlich ihrer Nervenwirkungen wurden am Menschen nicht durchgeführt. Basierend auf den verfügbaren Daten scheinen beide in der Lage zu sein, in Laborumgebungen Neuroprotektion zu bieten, doch ihre Wirksamkeiten können variieren. In der Praxis könnte die zusätzliche NE-blockierende Wirkung von Netarsudil einen vaskulären Nutzen bringen, während die stärkere ROCK-Hemmung von Ripasudil eine potentere Wirkung auf die Zellen haben könnte. Weitere Direktvergleichsstudien sind erforderlich.
Frühe klinische Anzeichen einer funktionellen Erholung
Klinische Beweise für nicht-IOD-bezogene Vorteile bei Patienten sind noch im Entstehen. Wie bereits erwähnt, deutet der Anstieg der retinalen Kapillardichte mit Ripasudil in Glaukom-Augen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) auf einen Nutzen für die okuläre Perfusion hin, der sich in eine Funktion übersetzen könnte. Jenseits der Bildgebung könnte man nach einer verbesserten Sehkraft oder Gesichtsfeldstabilität suchen. Bisher haben jedoch keine großen Studien gezeigt, dass ein ROCK-Inhibitor den Sehverlust rückgängig macht. Gesichtsfeldtests und Sehnervenbildgebung in den Zulassungsstudien erfassten hauptsächlich Sicherheit und IOD, nicht Neuroprotektion. Allerdings beschreiben einige Fallberichte eine verbesserte Perimetrie oder Kontrastempfindlichkeit mit ROCK-Inhibitoren, doch dies sind anekdotische Berichte.
Ein vielversprechendes Zeichen ist der Blutflusseffekt: Da eine reduzierte Durchblutung ein Risikofaktor beim Normaldruckglaukom ist, könnte ein Medikament, das die okuläre Perfusion steigert, diesen Patienten besonders helfen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Der OCT-A-Befund mit Ripasudil legt nahe, dass eine reale, messbare Veränderung der Augenblutversorgung möglich ist. Um dies mit einer „funktionellen Erholung“ zu verbinden, müssen zukünftige Studien zeigen, dass solche vaskulären Verbesserungen den Sehverlust verlangsamen oder die Nervenfunktion wiederherstellen (zum Beispiel verbesserte Muster-ERG oder Sehschärfe). Bis dahin geben die Laborergebnisse Anlass zur Hoffnung, dass es tatsächlich IOD-unabhängige Vorteile gibt, die in der klinischen Praxis genutzt werden können.
Studiendesign zur Prüfung neuroprotektiver Effekte
Die Isolierung von nicht-IOD-bezogenen Vorteilen bei Patienten erfordert ein sorgfältiges Studiendesign. Eine Strategie besteht darin, IOD-Unterschiede zu minimieren, sodass jede Veränderung der Nervenfunktion den anderen Wirkungen des Medikaments zugeschrieben werden kann. Beispielsweise könnte eine Studie Patienten mit maximaler IOD-senkender Therapie (oder mit Normaldruckglaukom) einschließen und Netarsudil oder Placebo hinzufügen. Wenn beide Arme einen ähnlichen Druck beibehalten, könnte jeder langsamere Gesichtsfeldverlust oder eine verbesserte Durchblutung des Sehnervs in der Bildgebung dem ROCK-Inhibitor zugeschrieben werden. Eine weitere Idee ist ein Crossover-Design: Patienten wechseln von einem rein drucksenkenden Tropfen (wie einem Prostaglandin) zu einem, der einen ROCK-Inhibitor enthält, wobei die IOD-Ziele gleich bleiben.
Endpunkte sollten sich auf die Nervengesundheit konzentrieren, nicht nur auf den Druck. Gesichtsfeldprogression, Kontrastempfindlichkeit oder Niedrigkontrast-Sehtests könnten subtile funktionelle Veränderungen erkennen. Bildgebende Biomarker wie die OCT-Angiographie (Gefäßdichte) oder die OCT-basierte Nervenfaserschichtdicke können über die Zeit gemessen werden. Elektrophysiologische Tests (Muster-Elektroretinogramm) messen direkt die RGC-Funktion und könnten Verbesserungen aufzeigen, bevor Seh- oder Gesichtsfeldtests dies tun. Die Studiendauer muss lang genug sein, um Unterschiede in der Progression zu erkennen. Schließlich könnten Kombinationsstrategien (ROCK-Inhibitor plus Standardtropfen versus Standardtropfen allein) angewendet werden, wobei alle Patienten auf den mittleren Druck abgestimmt werden.
In allen Fällen ist es entscheidend, den IOD-Effekt zu „klammern“. Wenn beispielsweise ein Arm Netarsudil zusätzlich zu einem Prostaglandin erhält und der andere Arm ein Placebo zusätzlich zum Prostaglandin, sollten beide den gleichen IOD beibehalten (durch Anpassung anderer Medikamente nach Bedarf). Anschließend vergleichen die Prüfärzte nicht-druckbezogene Ergebnisse. Als Präzedenzfall könnte eine Studie wie die LoGTS-Studie (die zwei Medikamente mit ähnlicher IOD-Senkung, aber unterschiedlichen neuroprotektiven Effekten verglich) als Modell dienen. Letztendlich werden gut kontrollierte randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) mit nervenspezifischen Endpunkten erforderlich sein, um die sehbewahrenden Vorteile von ROCK-Inhibitoren jenseits der Drucksenkung zu beweisen.
Fazit
Zusammenfassend zeigen ROCK-Inhibitoren vielversprechende Wirkungen weit über die IOD-Senkung hinaus. In Laborstudien fördern sie das Axonwachstum und stabilisieren RGCs unter Stress, und sie verbessern die Durchblutung des Sehnervs. Sowohl Netarsudil als auch Ripasudil können diese schützenden Effekte bei Tieren auslösen. Frühe Humandaten deuten auf eine bessere retinale Perfusion mit Ripasudil hin und legen nahe, dass dieser Weg verfolgenswert ist. Für Patienten bedeutet dies, dass ROCK-Inhibitoren eines Tages dazu beitragen könnten, das Sehvermögen nicht nur durch die Verdünnung der Augenflüssigkeit zu erhalten. Laufende Forschung und geschickt konzipierte klinische Studien werden uns zeigen, ob diese druckunabhängigen Vorteile zu einem langsameren Sehverlust oder sogar zu einer gewissen Funktionserholung führen. Wenn dies der Fall ist, könnten ROCK-Inhibitoren zu einer Dual-Action-Therapie werden: Drucksenkung und aktiver Schutz des Sehnervs.