مثبطات ROCK أبعد من ضغط العين: إعادة نمو المحاور العصبية، التروية الدموية، والحماية العصبية
الجلوكوما (الزرق) هي مرض يصيب العصب البصري يتميز بفقدان خلايا عصب الشبكية (خلايا العقدة الشبكية، أو RGCs) وفقدان البصر. يعتبر خفض ضغط العين (IOP) الطريقة الوحيدة المثبتة لإبطاء تطور الجلوكوما، ولكن الخلايا العصبية تموت أيضًا بسبب ضغوط أخرى (ضعف تدفق الدم، السموم، إلخ). مثبطات Rho kinase (ROCK) هي فئة جديدة من قطرات الجلوكوما (مثل netarsudil, ripasudil) تعمل على إرخاء قنوات تصريف العين لخفض ضغط العين. ومن المثير أن الدراسات المخبرية تشير إلى أن هذه الأدوية قد تعمل أيضًا على حماية ومساعدة إعادة نمو ألياف العصب البصري (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). بعبارة أخرى، بالإضافة إلى تقليل الضغط، قد تعزز مثبطات ROCK نمو المحاور العصبية، وتحسن تدفق الدم في العصب البصري، وتحمي خلايا العقدة الشبكية مباشرة. نلخص أدناه النتائج المخبرية والسريرية المبكرة لهذه التأثيرات، ونقارن بين netarsudil و ripasudil، ونناقش كيف يمكن للتجارب السريرية اختبار فوائدها غير المتعلقة بضغط العين.
نمو النيوريتات وتجديد المحاور العصبية
في النماذج المخبرية لإصابات الأعصاب، أظهرت مثبطات ROCK مرارًا قدرتها على تحفيز إعادة نمو الأعصاب. على سبيل المثال، في القوارض التي تعاني من سحق العصب البصري، أدت قطرات ripasudil الموضعية اليومية إلى زيادة كبيرة في عدد محاور خلايا العقدة الشبكية المتجددة مقارنة بعدم العلاج (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في الواقع، امتدت الألياف العصبية بثلاثة أضعاف لمسافة تزيد عن 250 ميكرومتر في الفئران المعالجة بالريباسوديل (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وجدت دراسة أخرى أن netarsudil (حاصرة ROCK/NE) منعت فقدان المحاور العصبية الناجم عن عامل نخر الورم (TNF) في أعصاب الفئران البصرية عن طريق تنشيط مسارات “التنظيف” الخلوي (الالتهام الذاتي) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). باختصار، حافظ netarsudil على المحاور العصبية تحت الإصابة السامة.
وبالمثل، يمكن أن يشجع التثبيط العام لـ ROCK (بواسطة عوامل أخرى مثل Y-27632) على تمدد النيوريتات عند وجود عوامل النمو (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). في مزرعة شبكية لفأر بالغ تحتوي على المايلين المثبط، لم ينمِ Y-27632 وحده نيوريتات خلايا العقدة الشبكية – ولكن عندما تم دمجه مع عامل نمو (CNTF)، أنتج نموًا عصبيًا قويًا (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). تشير هذه النتائج إلى أن حجب ROCK وحده ليس سحريًا، ولكنه يمكن أن يطلق العنان للنمو إذا كانت البيئة داعمة.
مؤخرًا، أكدت دراسة شاملة على الفئران أن قطرات العين ripasudil حافظت بشكل كبير على خلايا العقدة الشبكية بعد الإصابة. بعد ستة أسابيع من ارتفاع ضغط العين في نموذج الجلوكوما، فُقد حوالي 6.6% فقط من خلايا العقدة الشبكية في العيون المعالجة بالريباسوديل مقابل 36% فقدان بدون دواء (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). بعد سحق العصب البصري، أبقى الريباسوديل حوالي 68.6% من خلايا العقدة الشبكية حية مقابل حوالي 51% فقط في المجموعات الضابطة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). باختصار، تثبيط ROCK ضاعف أو ثلاث مرات حرفيًا عدد الخلايا العصبية الباقية تحت هذه الإهانات (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تشكل الدراسات الحيوانية مثل هذه حجة قوية على أن مثبطات ROCK يمكن أن تدعم إعادة نمو الألياف العصبية وبقاء خلايا العقدة الشبكية بعد الإصابة.
تروية رأس العصب البصري
يحتاج العصب البصري إلى تدفق دم ثابت. يمكن لمثبطات ROCK إرخاء الأوعية الدموية وتحسين الدورة الدموية. نظريًا، يمكن لدواء يحسن تدفق الدم في رأس العصب البصري أن يحمي خلايا العقدة الشبكية. في الواقع، تظهر التجارب أن حاصرات ROCK تفعل ذلك تمامًا. تشير مراجعة إلى أن تطبيق مثبط ROCK قد يزيد من تنظيم توتر الأوعية الدموية عبر مسارات الإندوثيلين-1، "مما يحسن تروية رأس العصب البصري وبالتالي يقلل من فقدان خلايا العقدة الشبكية" (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
وتدعم الأدلة الحيوانية ذلك. في الأرانب، زاد مثبط ROCK (يسمى SNJ-1656) بشكل كبير تدفق الدم في رأس العصب البصري بعد قطرات العين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في اختبارات أخرى، يمكن أن تقاوم السموم التي تضيق الأوعية وتقلل تروية العصب البصري (مثل الإندوثيلين-1 أو الفينيليفرين) بواسطة قطرات العين fasudil أو ripasudil. عندما طُبقت حاصرات ROCK، تعافى تدفق الدم وقل تقعر القرص البصري (علامة تلف الجلوكوما) وفقدان خلايا العقدة الشبكية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). والجدير بالذكر أن إحدى الدراسات وجدت أن تحسن التدفق من الريباسوديل لم يتزامن مع انخفاض ضغط العين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، مما يعني أن التأثير الوعائي يمكن أن يكون مستقلاً عن الضغط.
تشير البيانات السريرية المبكرة إلى فائدة بشرية. في مرضى الجلوكوما، قارنت تجربة صغيرة باستخدام تصوير الأوعية بالتماسك البصري (OCT-angiography) تأثيرات الريباسوديل مقابل ناهض ألفا على الأوعية الدموية حول حليمة العصب البصري. بعد العلاج، أظهرت العيون المعالجة بالريباسوديل زيادة كبيرة (~12.5%) في كثافة الشعيرات الدموية الشبكية السطحية، بينما لم تظهر المجموعة الضابطة أي تغيير (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يشير هذا إلى أن الريباسوديل بجرعة منخفضة يمكن أن يعزز تروية الدم في شبكية العين البشرية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (الأهم من ذلك، لم تتغير قياسات الدورة الدموية العميقة للعصب البصري في تلك الدراسة القصيرة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) بشكل عام، تشير البيانات الحيوانية والبشرية المبكرة إلى أن تثبيط ROCK يمكن أن يعزز تروية رأس العصب البصري والشبكية، مما قد يساعد في حماية خلايا العقدة الشبكية من التلف الإقفاري.
الحماية العصبية لخلايا العقدة الشبكية
تظهر الدراسات المخبرية باستمرار أن مثبطات ROCK يمكن أن تحمي خلايا العقدة الشبكية مباشرة، بما يتجاوز أي تأثير على تدفق الدم. على سبيل المثال، غالبًا ما تحتوي العيون المصابة بالجلوكوما على مستويات عالية من إشارات RhoA النشطة. في الفئران، حمت حاصرات Rho kinase خلايا العقدة الشبكية من كل من السمية الكيميائية (NMDA) ومن التلف الناتج عن حدث نقص التروية وإعادة التروية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). بعبارة أخرى، تم إنقاذ خلايا العقدة الشبكية التي تتعرض عادةً لضغط من السموم الشبيهة بالجلوتامات أو فقدان الدم لفترة وجيزة عندما تم تثبيط ROCK.
تأتي المزيد من الأدلة من نماذج الخلايا والحيوانات للضغط التأكسدي. في دراسة يابانية عام 2025، عُرضت خلايا العقدة الشبكية للفئران لضغط تأكسدي في المزرعة وحُقنت NMDA (مثير للسمية) في الفئران. الريباسوديل ثبط بشكل كبير موت خلايا العقدة الشبكية: في مزرعة الخلايا منع فقدان خلايا العقدة الشبكية الحية وقمع نشاط الإنزيمات المدمرة، وفي الفئران قلل بشكل كبير من ترقق الشبكية وفقدان خلايا العقدة الشبكية الناتج عن NMDA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وخلص المؤلفون إلى أن فائدة الريباسوديل جاءت من آليات مضادة للأكسدة، مما يدل على قدرته على حماية الخلايا العصبية من الإصابة التأكسدية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
بشكل عام، تشير هذه النتائج - في نماذج الفئران والجرذان والأرانب والخلايا - إلى أن مثبطات ROCK يمكن أن تثبت خلايا العقدة الشبكية والمحاور العصبية في الظروف العدائية. ويبدو أنها تقاوم الإشارات السامة والتفاعلات الدبقية الالتهابية، مما يحافظ على خلايا العقدة الشبكية حية لفترة أطول (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). إذا ترجمت هذه التأثيرات إلى البشر، فقد يحافظ المرضى على المزيد من البصر لفترة أطول حتى عندما يكون الضغط تحت السيطرة.
مقارنة بين Netarsudil و Ripasudil
كل من Netarsudil و ripasudil هما مثبطان لـ ROCK ولكنهما يختلفان في بعض الجوانب. Netarsudil (Rhopressa, 0.02%) كان أول من تمت الموافقة عليه في الولايات المتحدة؛ فهو لا يحجب ROCK فحسب، بل يثبط أيضًا ناقل النورإبينفرين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يساعد هذا التأثير على توسيع الأوردة فوق الصلبة ويقلل من مقاومة التدفق الخارج (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). أما Ripasudil (0.4%) فيُستخدم في اليابان وأجزاء من آسيا؛ وله وزن جزيئي منخفض جدًا ويرخي الأنسجة التقليدية للتدفق الخارج بفعالية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يمكن أن يتسبب Netarsudil في المزيد من النزوف الملتحمية (نزيف صغير) بسبب تأثيره الوريدي، بينما يسبب Ripasudil عادة احمرارًا (احتقانًا) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
تختلف الجرعات أيضًا: يُعطى netarsudil مرة واحدة يوميًا (غالبًا عند النوم لتقليل الاحمرار) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)؛ بينما يُعطى ripasudil عادة مرتين يوميًا (صباحًا ومساءً). لم يثبت بعد ما إذا كان جدول الجرعات يؤثر على الحماية العصبية. في الدراسات الحيوانية، قد تكون هناك حاجة لتركيزات أعلى أو تعرض مستمر للحصول على التأثيرات العصبية (على سبيل المثال، استخدمت إحدى دراسات الفئران قطرات ريباسوديل بتركيز 2% يوميًا (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). ركزت التجارب البشرية حتى الآن على خفض ضغط العين واستخدمت الأنظمة المعتمدة. يبقى السؤال مفتوحًا عما إذا كانت زيادة وتيرة الجرعات أو توقيتها يمكن أن تعزز الحماية العصبية دون آثار جانبية غير مقبولة.
من المهم أن نلاحظ أن ليست كل مثبطات ROCK تعمل بنفس الطريقة. في نماذج إصابات العصب البصري، لم يحفز الفاسوديل (مثبط ROCK أقل قوة) التجديد، بينما فعل Y-27632 ذلك (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وبالمثل، أظهر كل من SNJ-1656 و ripasudil تأثيرات حامية للمحاور العصبية في الحيوانات (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). لم تُجر مقارنات مباشرة بين netarsudil و ripasudil لتأثيرات الأعصاب في البشر. بناءً على البيانات المتاحة، يبدو أن كلاهما قادر على الحماية العصبية في البيئات المخبرية، ولكن قد تختلف فعاليتها. من الناحية العملية، قد يضيف عمل netarsudil الإضافي لحجب النورإبينفرين فائدة وعائية، بينما قد يكون تثبيط ripasudil الأقوى لـ ROCK أكثر فعالية على الخلايا. هناك حاجة لمزيد من الدراسات المباشرة.
الإشارات السريرية المبكرة للتعافي الوظيفي
لا تزال الأدلة السريرية على فوائد غير مرتبطة بضغط العين تظهر. كما ذكرنا، تشير الزيادة في كثافة الشعيرات الدموية الشبكية مع الريباسوديل في عيون الجلوكوما (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) إلى فائدة تروية العين التي يمكن أن تترجم إلى وظيفة. أبعد من التصوير، يمكن البحث عن تحسن في الرؤية أو استقرار المجال البصري. ومع ذلك، لم تُظهر أي تجارب كبيرة حتى الآن أن أي مثبط ROCK يعكس فقدان البصر. ركزت اختبارات المجال البصري وتصوير العصب البصري في التجارب المحورية بشكل أساسي على السلامة وضغط العين، وليس الحماية العصبية. ومع ذلك، تصف بعض التقارير حالات تحسن في قياس المجال البصري أو حساسية التباين مع مثبطات ROCK، ولكن هذه تقارير فردية.
إحدى العلامات الواعدة هي تأثير تدفق الدم: بما أن انخفاض تدفق الدم هو عامل خطر في الجلوكوما ذات الضغط الطبيعي، فإن دواءً يعزز تروية العين قد يساعد هؤلاء المرضى بشكل خاص (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يشير اكتشاف OCT-A مع الريباسوديل إلى أن تغييرًا حقيقيًا وقابلاً للقياس في تدفق الدم في العين ممكن. لربط هذا بـ "التعافي الوظيفي"، ستحتاج الدراسات المستقبلية إلى إظهار أن مثل هذه التحسينات الوعائية تبطئ فقدان البصر أو تستعيد وظيفة الأعصاب (على سبيل المثال، تحسن مخطط الشبكية الكهربائي النمطي أو حدة البصر). حتى ذلك الحين، تقدم النتائج المخبرية الأمل في أن هناك فوائد مستقلة عن ضغط العين يمكن الاستفادة منها في الممارسة السريرية.
تصميم التجارب لاختبار التأثيرات الحامية للأعصاب
يتطلب عزل الفوائد غير المتعلقة بضغط العين لدى المرضى تصميمًا دقيقًا للتجارب. تتمثل إحدى الاستراتيجيات في تقليل الاختلافات في ضغط العين، بحيث يمكن عزو أي تغيير في الوظيفة العصبية إلى التأثيرات الأخرى للدواء. على سبيل المثال، يمكن أن تسجل التجربة مرضى يتلقون أقصى علاج لخفض ضغط العين (أو يعانون من الجلوكوما ذات الضغط الطبيعي) ويُضاف لهم netarsudil أو دواء وهمي. إذا حافظ كلا الطرفين على ضغط مماثل، يمكن حينئذٍ عزو أي تباطؤ في فقدان المجال البصري أو تحسن في تدفق الدم في العصب البصري في التصوير إلى مثبط ROCK. فكرة أخرى هي تصميم التبادل: حيث ينتقل المرضى من قطرة خفض الضغط البحتة (مثل البروستاجلاندين) إلى قطرة تحتوي على مثبط ROCK، مع الحفاظ على أهداف ضغط العين كما هي.
يجب أن تركز نقاط النهاية على صحة الأعصاب، وليس فقط الضغط. يمكن لاختبارات تقدم المجال البصري، أو حساسية التباين، أو الرؤية منخفضة التباين اكتشاف التغيرات الوظيفية الدقيقة. يمكن قياس المؤشرات الحيوية التصويرية مثل تصوير الأوعية بالتماسك البصري (OCT angiography) (كثافة الأوعية) أو سمك طبقة الألياف العصبية المعتمد على OCT بمرور الوقت. تقيس الاختبارات الفيزيولوجية الكهربائية (مخطط الشبكية الكهربائي النمطي) وظيفة خلايا العقدة الشبكية مباشرة وقد تكشف عن تحسينات قبل أن تفعل اختبارات الرؤية أو المجال البصري. يجب أن تكون مدة التجربة طويلة بما يكفي لرؤية اختلافات في التقدم. أخيرًا، يمكن استخدام استراتيجيات التوليف (مثبط ROCK بالإضافة إلى قطرة قياسية مقابل قطرة قياسية وحدها)، مع مطابقة جميع المرضى لمتوسط الضغط.
في جميع الحالات، المفتاح هو "تحييد" تأثير ضغط العين. على سبيل المثال، إذا كان أحد الأذرع يتلقى netarsudil بالإضافة إلى البروستاجلاندين والذراع الآخر يتلقى دواءً وهميًا بالإضافة إلى البروستاجلاندين، فيجب أن يحافظ كلاهما على نفس ضغط العين (عن طريق تعديل الأدوية الأخرى حسب الحاجة). ثم يقارن المحققون النتائج غير المتعلقة بالضغط. كسابقة، يمكن أن تكون دراسة مثل تجربة LoGTS (التي قارنت دوائين لهما خفض مماثل لضغط العين ولكن تأثيرات عصبية مختلفة) نموذجًا. في نهاية المطاف، ستكون هناك حاجة إلى تجارب عشوائية مضبوطة جيدًا بنقاط نهاية عصبية محددة لإثبات أي فوائد لمثبطات ROCK في الحفاظ على الرؤية تتجاوز خفض الضغط.
الخلاصة
باختصار، تُظهر مثبطات ROCK واعدة تتجاوز بكثير خفض ضغط العين. في الدراسات المخبرية، تعزز نمو المحاور العصبية وتثبت خلايا العقدة الشبكية تحت الضغط، كما أنها تحسن تدفق الدم في العصب البصري. يمكن لكل من netarsudil و ripasudil أن يطلقا هذه التأثيرات الوقائية في الحيوانات. تشير البيانات البشرية المبكرة إلى تحسن تروية الشبكية مع الريباسوديل وتشير إلى أن المسار يستحق المتابعة. بالنسبة للمرضى، هذا يعني أن مثبطات ROCK قد تساعد يومًا ما في الحفاظ على الرؤية بأكثر من مجرد ترقيق سائل العين. ستخبرنا الأبحاث الجارية والتجارب السريرية المصممة بذكاء ما إذا كانت هذه الفوائد غير المتعلقة بالضغط تترجم إلى تباطؤ في فقدان البصر أو حتى بعض التعافي الوظيفي. إذا كان الأمر كذلك، يمكن أن تصبح مثبطات ROCK علاجًا مزدوج المفعول: خفض الضغط وحماية العصب البصري بنشاط.