محللات الخلايا الهرمة وخصوصية الجلوكوما: إزالة الخلايا القديمة لإشارات حياة أطول

مقدمة

الجلوكوما هو مرض عيني مرتبط بالعمر، حيث يؤدي ارتفاع الضغط داخل العين (ضغط العين IOP) إلى تلف الخلايا العصبية الشبكية وفقدان البصر. يعتبر التقدم في العمر هو عامل الخطر الأكبر الوحيد للإصابة بالجلوكوما، وتشير الأبحاث الجديدة إلى أن هذا قد يكون بسبب تراكم الخلايا الهرمة في العيون المتقدمة في العمر – وهي خلايا توقفت بشكل دائم عن الانقسام وتفرز إشارات التهابية. يعد هرم الخلايا استجابة طبيعية للضرر أو الإجهاد، ولكن عندما تتراكم هذه الخلايا القديمة، فإنها تطلق مزيجًا من الجزيئات يُطلق عليها النمط الإفرازي المرتبط بالشيخوخة (SASP). تشمل عوامل SASP السيتوكينات الالتهابية (مثل إنترلوكين-6)، وعوامل النمو (مثل TGF-β)، والإنزيمات التي تعيد تشكيل الأنسجة. في أنسجة العين مثل الشبكة التربيقية (TM) (قناة التصريف التي تتحكم في ضغط العين) ورأس العصب البصري (ONH) (حيث تخرج محاور الخلايا العقدية الشبكية من العين)، يبدو أن الخلايا الهرمة وعوامل SASP الخاصة بها تساهم في الالتهاب المزمن والتليف. على سبيل المثال، لاحظت مراجعة حديثة أن خلايا الشبكة التربيقية (TM) والخلايا العقدية الشبكية في العيون المتقدمة في العمر تظهر علامات الهرم، وأن إزالة تلك الخلايا القديمة حسّنت بقاء الخلايا العقدية الشبكية في النماذج الحيوانية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.nature.com). تستعرض هذه المقالة الأدلة التي تشير إلى مساهمة الهرم في الجلوكوما، وتستكشف كيف يمكن أن تساعد العلاجات المحللة للخلايا الهرمة – وهي أدوية تقتل الخلايا الهرمة على وجه التحديد – في حماية العين.

الهرم في خصوصية الجلوكوما

هرم الشبكة التربيقية

الشبكة التربيقية (TM) هي نسيج إسفنجي يقوم بتصريف السائل من العين. مع التقدم الطبيعي في العمر، تتناقص أعداد خلايا الشبكة التربيقية تدريجياً، ويتطور في الشبكة مادة خارج الخلوية سميكة وصلبة. تظهر الدراسات النسيجية أن العيون الأكبر سناً تحتوي على عدد أقل بكثير من خلايا الشبكة التربيقية مقارنة بالعيون الشابة، وهذا الفقد يكون أكبر بكثير لدى مرضى الجلوكوما (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). عندما تموت خلايا الشبكة التربيقية أو تهرم وتحل محلها مصفوفة شبيهة بالندبة، تضيق قناة التصريف ويرتفع ضغط العين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في الواقع، يصف تشانغ وزملاؤه كيف أن “غياب خلايا الشبكة التربيقية، يليه استبدالها بمصفوفة خارج الخلوية، يؤدي إلى زيادة مقاومة تدفق السائل” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يتوافق هذا مع الملاحظات السريرية التي تفيد بأن مسار التدفق الخارجي المتقدم في العمر يصبح ليفيًا (على سبيل المثال، يلاحظ تراكم الكولاجين من النوع السادس في الشبكة التربيقية المصابة بالجلوكوما) ويرفع ضغط العين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

كشفت الدراسات المخبرية لخلايا الشبكة التربيقية عن سمات كلاسيكية للهرم في الخلايا المتقدمة في العمر أو المجهدة: شكل متضخم، توقف دورة الخلية، وتعبير عن واسمات مثل p16^INK4a. الأهم من ذلك، أن خلايا الشبكة التربيقية الهرمة تطلق عوامل SASP المسببة للالتهابات. على سبيل المثال، تبين أن خلايا الشبكة التربيقية الهرمة تنتج بكميات زائدة إنترلوكين-6 (IL-6)، وIL-8، والكيموكينات (CCL2، CXCL3) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يمكن لهذه السيتوكينات أن تجذب الخلايا المناعية وتدفع إشارات التليف (الجدير بالذكر أن TGF-β هو أيضاً جزء من SASP العيني). ومن المرجح أن يؤدي هذا الالتهاب المزمن إلى تصلب الشبكة التربيقية. باختصار، تتراكم الخلايا الهرمة في أنسجة الشبكة التربيقية المتقدمة في العمر والمريضة، والتي تفرز إشارات محفزة للتليف، مما يساهم في انسداد التدفق وارتفاع ضغط العين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

هرم رأس العصب البصري والشبكية

تسبب الجلوكوما أيضاً تلفاً في رأس العصب البصري (ONH) والخلايا العقدية الشبكية (RGCs) التي ترسل الإشارات من العين إلى الدماغ. يؤثر التقدم في العمر على هذه الأنسجة أيضاً. تظهر الخلايا العقدية الشبكية في العيون الأكبر سناً ضرراً تأكسدياً أكبر وتكون أقل قدرة على تحمل الإجهاد (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وبالمثل، تفرز الخلايا الهرمة في الشبكية (الخلايا العصبية أو الخلايا الداعمة للشبكية) عوامل SASP التي يمكن أن تضر الخلايا العصبية المجاورة. على سبيل المثال، في النماذج التجريبية لارتفاع ضغط العين، تظهر الشبكية المصابة زيادة في IL-1β وIL-6 وIL-8 وسيتوكينات SASP الأخرى (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تغذي هذه العوامل الالتهابية حلقة مفرغة من التلف: فهي تعزز الهرم في الخلايا المجاورة وتثير التهاباً مزمناً في منطقة رأس العصب البصري.

في الواقع، وجدت دراسات متعددة علامات الهرم في الخلايا العقدية الشبكية (RGCs) ونسيج العصب البصري في نماذج الجلوكوما. والجدير بالذكر أن إزالة تلك الخلايا العقدية الشبكية القديمة كانت وقائية للأعصاب. في نموذج فرط ضغط العين لدى الفئران، أدى استهداف الخلايا العقدية الشبكية الهرمة لإزالتها (نهج “محلل للخلايا الهرمة”) إلى الحفاظ على الخلايا العقدية الشبكية السليمة والحفاظ على الرؤية (www.nature.com). وبالمثل، في نموذج إصابة العصب البصري بالهرس، قلل داساتينيب + كيرسيتين (مجموعة دوائية محللة للخلايا الهرمة) بشكل كبير من انكماش تفرعات الخلايا العقدية الشبكية بل وعزز تجديد المحاور العصبية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تشير هذه النتائج إلى أن الخلايا العقدية الشبكية الهرمة تساهم بنشاط في التدهور وأن إزالتها تحمي الخلايا العصبية المتبقية. بشكل عام، تشكل الشبكة التربيقية (TM) ورأس العصب البصري (ONH) في الجلوكوما بيئة من الإجهاد المزمن المسبب للالتهابات – وهو إجهاد يرجع جزء منه على الأقل إلى تراكم الخلايا الهرمة وعوامل SASP الخاصة بها.

العلاجات المحللة للخلايا الهرمة في نماذج العين

بدأ الباحثون في اختبار العوامل المحللة للخلايا الهرمة المعروفة في نماذج أمراض العين لمعرفة ما إذا كانت إزالة الخلايا الهرمة يمكن أن تحسن صحة العين. تشمل محللات الخلايا الهرمة الرئيسية داساتينيب (مثبط كيناز) + كيرسيتين (فلافونويد)، وفيستين (فلافونول نباتي)، ونافيتوكلاكس (مثبط عائلة BCL-2). معظم الدراسات حتى الآن هي ما قبل السريرية (نماذج حيوانية أو خلوية).

داساتينيب + كيرسيتين (D+Q): هذا “المزيج المحلل للخلايا الهرمة” المكون من دوائين هو الأكثر دراسة. في الفئران المصابة بإصابة العصب البصري، أظهرت إحدى الدراسات أن علاج D+Q حافظ على بنية ووظيفة الخلايا العقدية الشبكية: كان لدى الفئران المعالجة انكماش أقل في تفرعات الخلايا العقدية الشبكية لديها وأظهرت ميلاً نحو إعادة نمو المحاور العصبية، مما يشير إلى إصلاح عصبي (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في نموذج لتكون الأوعية الدموية المشيمية الجديدة الناتج عن الليزر (مرض شبكي)، أدت الحقن داخل الجسم الزجاجي المباشرة لـ D+Q في العين إلى تقليل كبير في علامات الهرم وشدة المرض. كان لدى الفئران المعالجة عدد أقل بكثير من الخلايا الإيجابية لـ p16^INK4a في الشبكية وآفات وعائية جديدة أصغر – في الواقع، كان التأثير مماثلاً للعلاج القياسي المضاد لعامل النمو البطاني الوعائي (anti-VEGF) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). هذا يسلط الضوء على أن محللات الخلايا الهرمة الموصلة محلياً يمكن أن تعمل داخل العين: الحقن داخل الجسم الزجاجي لـ D+Q قلل من أمراض الشبكية عن طريق إزالة الخلايا الهرمة.

في التجارب الخاصة بالجلوكوما، أظهر D+Q تأثيرات وقائية عصبية. لم تجد دراسة شبكية العين البشرية لمرضى الجلوكوما (تحليل استعادي لأولئك الذين تعرضوا لأدوية محللة للخلايا الهرمة) أي ضرر – المرضى الذين تناولوا محللات الخلايا الهرمة لم يعانوا من تدهور في الرؤية أو ارتفاع في ضغط العين أكثر من مجموعات التحكم (www.nature.com) – مما يمهد الطريق لتقييم السلامة. وفي الوقت نفسه، تشير نماذج الجلوكوما الحيوانية إلى فائدة. بالإضافة إلى دراسة إصابة العصب البصري المذكورة أعلاه، كان لدى سلالة الفئران الكلاسيكية المعرضة للجلوكوما (DBA/2J) التي عولجت بـ D+Q أو بالكيرسيتين وحده تحسن في مخطط كهربية الشبكية النمطي (PERG) والإمكانات البصرية المستثارة، مما يشير إلى وظيفة صحية أفضل للخلايا العقدية الشبكية (Li et al., 2019). كما احتفظت تلك العيون المعالجة بالمزيد من الخلايا العقدية الشبكية وكان لديها التهاب ميكروغلوي أقل من مجموعات التحكم غير المعالجة. باختصار، أدت إزالة الخلايا الهرمة بـ D+Q إلى الحفاظ على الرؤية في نماذج الجلوكوما (بينما كانت الخلايا العصبية لا تزال حية) (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – وهو مؤشر قوي على تأثير وقائي للأعصاب.

فيستين: الفيستين هو فلافونول غذائي ذو خصائص محللة للخلايا الهرمة. في الفئران المسنة، قتل بفعالية الخلايا الهرمة في أعضاء متعددة وأطال العمر الافتراضي (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). كما قلل من علامات الالتهاب المرتبطة في الأنسجة. في نموذج تجريبي للجلوكوما، أظهر الفيستين واعدة: فئران DBA/2J التي أعطيت الفيستين كان لديها ضغط عين أقل وإشارات شبكية أفضل من الفئران غير المعالجة (Li et al., 2019). على الرغم من أن التفاصيل لا تزال تظهر، فإن هذه النتائج تشير إلى أن الفيستين يمكن أن يحمي الخلايا العقدية الشبكية – على الأرجح عن طريق تخفيف بيئة SASP الالتهابية في العين.

نافيتوكلاكس: نافيتوكلاكس (ABT-263) هو دواء للسرطان يقتل الخلايا الهرمة عن طريق منع بروتينات بقاء BCL-2. يعمل في العديد من أنواع الخلايا المخبرية، بما في ذلك الخلايا الوعائية والعصبية، ولكنه يمتلك آثاراً جانبية خطيرة. في النماذج قبل السريرية، أزال نافيتوكلاكس بفعالية الخلايا الهرمة من القلب والدماغ (مبطئاً تصلب الشرايين أو التنكس العصبي)، ولكن استخدامه محدود بسبب سمية الدم (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). على وجه التحديد، يسبب نافيتوكلاكس نقصاً حاداً في الصفائح الدموية (قلة الصفائح)، وقلة العدلات والنزيف (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). لقد حالت هذه المخاطر الدموية حتى الآن دون إجراء تجارب سريرية للشيخوخة. لا توجد تقارير منشورة حتى الآن عن نافيتوكلاكس في نماذج العين. من حيث المبدأ، يمكن أن يزيل الخلايا الهرمة للشبكة التربيقية أو الشبكية، ولكن خطر النزيف مثير للقلق إذا أعطي بشكل جهازي.

باختصار، تشير البيانات الحيوانية إلى أن محللات الخلايا الهرمة يمكن أن تفيد العين. يأتي معظم الأدلة حتى الآن من D+Q (وعوامل مماثلة) في نماذج إصابة الشبكية والعصب البصري (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تشير هذه الدراسات إلى تحسن في بقاء الخلايا العقدية الشبكية وبنية/وظيفة الشبكية عند إزالة الخلايا الهرمة. لم يتم إثبات تأثيرات محللات الخلايا الهرمة المباشرة على ضغط العين بعد؛ ليس لدينا دراسة تظهر أن إزالة هرم الشبكة التربيقية يقلل الضغط فعلاً. ومع ذلك، بما أن إزالة خلايا الشبكة التربيقية أظهرت أنها ترفع ضغط العين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، فمن المعقول التكهن بأن إزالة خلايا الشبكة التربيقية القديمة (أو منع SASP المسبب للتليف) قد يستعيد بعض التدفق ويخفف من ضغط العين.

محللات الخلايا الهرمة والشيخوخة الشاملة للجسم

حظيت محللات الخلايا الهرمة باهتمام لتمديد فترة الحياة الصحية. في الفئران، أدت علاجات متقطعة بـ D+Q أو الفيستين في أواخر العمر إلى إزالة الخلايا الهرمة من أعضاء متعددة، وتقليل علامات الأمراض المرتبطة بالعمر، وتمديد العمر الافتراضي. على سبيل المثال، وجد يوسف زاده وزملاؤه أن إعطاء الفيستين للفئران المسنة الصحية “أعاد توازن الأنسجة، وقلل من الأمراض المرتبطة بالعمر، ومدد متوسط العمر الافتراضي وأقصاه” (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). وبالمثل، أظهر Xu وزملاؤه (مختبر كيركلاند) أن العلاج الدوري بـ D+Q في الفئران المسنة حسن من القدرة على التحمل البدني وزاد بشكل كبير من معدل البقاء على قيد الحياة مقارنة بمجموعات التحكم (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). كما أدى العلاج بمحللات الخلايا الهرمة إلى تحسين أيض الجلوكوز ووظيفة القلب ونقاط نهاية أخرى للشيخوخة في دراسات الأنسجة.

تشير هذه الفوائد الكائنية إلى أنه إذا كانت محللات الخلايا الهرمة تحمي الجسم بشكل عام، فقد تحمي العين أيضاً. بعبارة أخرى، غالباً ما يتزامن الحفاظ على الفئران “أصغر سناً” على مستوى الجهاز مع عيون أكثر صحة. على سبيل المثال، الفئران التي عولجت بالفيستين أو D+Q في وقت لاحق من حياتها لديها تليف كبدي أقل، ووظيفة رئة أفضل، والتهاب مفاصل أقل – وعلى الأرجح بنية دقيقة أفضل للعين، على الرغم من أن قياسات العين لم تكن محور تلك الأوراق البحثية. بالمثل، قد يؤدي إزالة الخلايا الهرمة الجهازية إلى إبطاء التدهور المرتبط بالعمر في الشبكة التربيقية (TM) والشبكية أيضاً. غالباً ما يُطلق على العين “نافذة للشيخوخة”، لذا فإن التحسينات في شيخوخة الجسم قد تنعكس في الحفاظ على الرؤية.

طرق الإيصال والسلامة والاعتبارات السريرية

أحد الأسئلة الرئيسية هو كيفية إيصال محللات الخلايا الهرمة بأمان إلى العين. يعتبر الإيصال الجهازي (حبوب عن طريق الفم أو حقن) هو المسار الأبسط، لكنه يعرض الجسم كله للدواء. ومن المشجع أن دراسة استعادية وجدت أن مرضى الجلوكوما الذين تناولوا محللات الخلايا الهرمة لأسباب أخرى لم يعانوا من تفاقم في الرؤية أو ضغط العين (www.nature.com). في التجارب السريرية للشيخوخة، كانت حبوب D+Q تتحمل عموماً بشكل جيد: لاحظ هيكسون وزملاؤه (2019) عدم وجود آثار جانبية خطيرة (مثل فشل الأعضاء أو الوفاة) لدى الأفراد الذين تناولوا جرعات داساتينيب+كيرسيتين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). الفيستين أكثر أماناً – فهو مركب نباتي موجود في الفراولة ولم يسبب أي آثار جانبية كبيرة في الدراسات البشرية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في المقابل، تشكل مخاطر نافيتوكلاكس (النزيف، كبت نخاع العظم) مصدر قلق كبير (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). إذا استخدم بشكل جهازي، فإن المراقبة المنتظمة للدم ستكون ضرورية.

يمكن للاستراتيجية المحلية (العينية) أن تتجنب السمية الجهازية. على سبيل المثال، تُحقن أدوية مضادات عامل النمو البطاني الوعائي (anti-VEGF) بشكل روتيني في الجسم الزجاجي لعلاج أمراض الشبكية. وبالمثل، يمكن حقن عامل محلل للخلايا الهرمة في العين: تم ذلك في نموذج CNV للفئران الموصوف أعلاه. قلل D+Q داخل الجسم الزجاجي بشكل ملحوظ من عبء الخلايا الهرمة وآفات المرض (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). نظرياً، يمكن للحقن داخل الغرفة الأمامية (في الجزء الأمامي من العين) أن يستهدف خلايا الشبكة التربيقية (TM) على وجه التحديد. بدلاً من ذلك، قد تحمل قطرات العين المصممة خصيصاً أو الجسيمات النانوية بطيئة الإطلاق محللات الخلايا الهرمة إلى الشبكة التربيقية. سيحد الإيصال المحلي من التعرض للأعضاء الأخرى وقد يسمح بجرعات أعلى في العين. ومع ذلك، تحمل حقن العين مخاطر (العدوى، انفصال الشبكية) وقد تكون الحقن المتكررة غير عملية. غالباً ما تخترق القطرات الموضعية الأنسجة العميقة بشكل سيء. لم تختبر أي دراسات منشورة حتى الآن محللات الخلايا الهرمة في قطرات العين أو الحقن داخل الغرفة الأمامية.

خلاصة القول، كل من النهجين الجهازي والمحلي لهما إيجابيات وسلبيات. محللات الخلايا الهرمة الجهازية أسهل في الإعطاء (حبة بحبة) وقد تفيد الجسم كله (والعين)، ولكنها تنطوي على خطر الآثار الجانبية العامة. الإيصال المحلي سيركز الدواء في العين (ربما يكون أكثر أماناً جهازياً) ولكنه قد يخطئ الخلايا ذات الصلة (على سبيل المثال، الخلايا المناعية الهرمة المشتقة من الدم) ويتطلب إجراءات جراحية. قد تستخدم استراتيجية مدمجة يوماً ما: على سبيل المثال، محللات الخلايا الهرمة عن طريق الفم “لتنشيط” الجسم ومحفظة عدسة العين، بالإضافة إلى علاج عيني محلي للأنسجة الخلفية. هناك حاجة إلى المزيد من الأبحاث للعثور على تركيبات آمنة وجداول جرعات تقضي على الخلايا الهرمة دون الإضرار بالخلايا الطبيعية.

الخلاصة

لا يزال الجلوكوما مرضاً غير قابل للشفاء بالعلاجات الحالية، التي تقتصر على خفض ضغط العين. يمثل استهداف هرم الخلايا نهجاً جديداً يهدف إلى تعديل المرض على مستوى أعمق. تتزايد الأدلة على أن الخلايا الهرمة في الشبكة التربيقية ورأس العصب البصري تغذي الالتهاب المزمن والتليف وموت الخلايا العصبية الشبكية في الجلوكوما. تظهر الدراسات قبل السريرية أن الأدوية المحللة للخلايا الهرمة – وخاصة داساتينيب + كيرسيتين والفيستين – يمكن أن تحمي الخلايا العقدية الشبكية وتحافظ على الرؤية في النماذج الحيوانية (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). هناك أيضاً سبب للأمل في أن تتوازى الفوائد العينية مع التحسينات الصحية العامة التي تُرى عندما تمدد هذه العوامل العمر الافتراضي في الفئران (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). بينما لا تزال البيانات البشرية محدودة حتى الآن، تشير التقارير المبكرة إلى عدم وجود ضرر واضح للعيون من محللات الخلايا الهرمة (www.nature.com). للمضي قدماً، هناك حاجة إلى اختبار دقيق للعلاج بمحللات الخلايا الهرمة في نماذج الجلوكوما (وفي نهاية المطاف المرضى). ستكون القضايا الرئيسية هي ضمان السلامة (تجنب السمية غير المستهدفة) وإيجاد طرق إيصال عملية. إذا نجح العلاج بمحللات الخلايا الهرمة، فقد يضيف أداة لتعديل المرض لحماية العصب البصري ونظام التدفق المتقدم في العمر – وبفعالية “إزالة الخلايا القديمة” لاستعادة إشارات عين أكثر صحة والحفاظ على الرؤية بشكل أفضل.