التحفيز الكهربائي للزرق: تعزيز للإشارة أم استعادة عصبية حقيقية؟

الزرق هو السبب الرئيسي لفقدان البصر الذي لا رجعة فيه (يصيب أكثر من 70 مليون شخص حول العالم) ويتميز بفقدان خلايا العقدة الشبكية وتلف العصب البصري (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). حاليًا، العلاج الوحيد المثبت يبطئ التلف عن طريق خفض ضغط العين (IOP) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)؛ لا يوجد علاج يمكنه استعادة البصر المفقود فعليًا. وقد أثار هذا اهتمامًا بالعلاجات التحفيزية العصبية بهدف حماية أو حتى إحياء الخلايا العصبية الشبكية. هناك طريقتان رئيسيتان قيد الدراسة: التحفيز الكهربائي عبر القرنية (TES، عبر أقطاب كهربائية قرنية) والتحفيز بالتيار المتردد عبر الحجاج أو عبر الجمجمة (ACS، عبر أقطاب كهربائية بالقرب من العينين). نستعرض الدراسات المضبوطة بالوهم لهذه الطرق في الزرق، وآلياتها المقترحة، ومعلمات التحفيز النموذجية، والتأثيرات الملحوظة على الرؤية (المجال البصري وحساسية التباين)، بالإضافة إلى المسائل العملية المتعلقة بالسلامة والتوافر.

كيف قد يساعد التحفيز الكهربائي؟

تشير الأعمال التجريبية إلى عدة طرق يمكن من خلالها لـالتيارات القصيرة أن تعزز بقاء الخلايا العصبية ومرونتها. أحد أنواع التأثيرات هو تنظيم العوامل الغذائية العصبية صعودًا: يحفز التحفيز الشبكية والعصب البصري على إنتاج عوامل نمو تغذي الخلايا العصبية. على سبيل المثال، في النماذج الحيوانية لإصابة العصب البصري، يزيد TES أو ACS من مستويات العوامل الغذائية العصبية مثل العامل العصبي التغذوي المشتق من الدماغ (BDNF)، والعامل العصبي التغذوي الهدبي (CNTF)، وعامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGF-1) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). BDNF بشكل خاص ضروري لبقاء خلايا العقدة الشبكية (RGC) ومرونة التشابكات العصبية، لذا فإن تنظيمه الصاعد قد يساعد في “إحياء” الخلايا المختلة ولكن الحية. في إحدى الدراسات، أدت التيارات المترددة المطبقة على الجرذان المصابة إلى زيادة BDNF و CNTF في العين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

يبدو أن التحفيز الكهربائي يؤدي أيضًا إلى إطلاق إشارات مضادة لموت الخلايا (مضادة للاستماتة). أظهرت تحليلات الجينات في شبكية عين القوارض بعد TES خفضًا في عوامل الاستماتة ورفعًا في بروتينات بقاء الخلايا (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). على سبيل المثال، يمكن لـ TES أن يزيد من Bcl-2 (بروتين مضاد للاستماتة) ويقلل من Bax (بروتين مؤيد للاستماتة) في خلايا الشبكية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). عمليًا، ترتبط هذه التحولات الجزيئية ببقاء أكبر للخلايا العصبية: في نموذج إصابة الزرق، كان للعيون المعالجة بـ TES عدد أكبر بكثير من خلايا العقدة الشبكية (RGCs) الباقية بعد شهر واحد من الإصابة مقارنة بالعيون غير المعالجة، إلى جانب مستويات أعلى من IL-10 المضاد للالتهابات ونشاط أقل لعامل NF-κB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). بعبارة أخرى، تعمل النبضات الكهربائية على قمع الالتهاب الضار ومسارات موت الخلايا، مما يساعد على الحفاظ على خلايا العقدة الشبكية (RGCs) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

أخيرًا، قد يشغل التحفيز الكهربائي مرونة القشرة الدماغية. يحرم الزرق الدماغ من المدخلات القادمة من العصب البصري التالف، ولكن بعض المسارات البصرية تبقى سليمة (“الرؤية المتبقية”). عن طريق إرسال تيارات إيقاعية إلى العينين، قد يؤدي rtACS إلى إحداث تزامُن في موجات الدماغ (خاصة تذبذبات النطاق ألفا) في القشرة البصرية، مما قد يعيد تنشيط الدوائر غير المستغلة. في إحدى التجارب المضبوطة، أشار مؤلفو الدراسة إلى أن مكاسب الرؤية المُعلن عنها من التحفيز بالتيار المتردد بتردد 10 هرتز نُسبت إلى “زيادة التزامن العصبي والنشاط التذبذبي المتماسك عبر إحداث تزامُن لترددات ألفا” في القشرة القذالية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). هذا النوع من الأفكار المستوحاة من التعديل العصبي – تعزيز الاتصال الدماغي بالمدخلات الباقية – يخضع للدراسة النشطة، على الرغم من أن الأدلة لدى مرضى الزرق لا تزال غير مباشرة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

باختصار، تشير البيانات المختبرية إلى أن التحفيز الكهربائي يمكن أن يعزز الحماية العصبية عن طريق (1) رفع عوامل النمو مثل BDNF، (2) حجب إشارات موت الخلايا (مثل رفع مستوى Bcl-2)، (3) تقليل الالتهاب، و (4) استغلال مرونة الدماغ. هذه التأثيرات افتراضية في البشر، ولكنها توفر أساسًا منطقيًا للتجارب السريرية.

الدراسات السريرية

التحفيز الكهربائي عبر القرنية (TES)

في TES، يقوم ملامس موصل (مثل قطب عدسة قرنية) بتوصيل نبضات قصيرة أو تيارات جيبية عبر القرنية إلى الشبكية. في حالة الزرق، كانت معظم دراسات TES صغيرة ومبدئية. في سلسلة حالات تجريبية يابانية، عُولجت خمس عيون (أربعة رجال) مصابة بالزرق مفتوح الزاوية بجلسات TES ربع سنوية مدتها 30 دقيقة على مدى عدة سنوات (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في تلك الدراسة غير المضبوطة، ارتبط مقدار التحفيز التراكمي ارتباطًا وثيقًا بتحسن المجالات البصرية: أظهرت العيون التي تلقت جلسات أكثر تحسنًا أكبر في متوسط الخلل (MD) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ومع ذلك، بدون مجموعة ضابطة، قد يعكس هذا تغيرات جوهرية بطيئة أو تأثيرات التعلم. في المقابل، وجدت تجربة عشوائية مضبوطة بالوهم (RCT) لـ TES في 14 مريضًا بالزرق عدم وجود فائدة كبيرة في المجال البصري (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). في تلك التجربة، كانت “جرعة” TES عبارة عن جلسات أسبوعية مدتها 30 دقيقة لمدة 6 أسابيع عند 66% أو 150% من عتبة الفوسفين، ولم تختلف النتائج (حدة البصر ومجال همفري) عن العلاج الوهمي (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). لم تحدث أحداث جانبية خطيرة، وباستثناء نزيف قرص بصري تلقائي واحد (في عين التحكم)، لم تظهر أي إشارات تتعلق بالسلامة (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

سلسلة صغيرة أخرى (K. Ota 2018) تابعت خمس عيون باستخدام TES فوق العتبة ربع سنويًا على مدى حوالي 4 سنوات؛ أظهرت هذه العيون تحسنًا تدريجيًا في متوسط الخلل (MD) يتناسب مع عدد العلاجات (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). حتى الآن، الأدلة على TES في الزرق متباينة: تشير بعض دراسات الحالات الصغيرة إلى استقرار أو مكسب متواضع في المجال مع الجلسات المتكررة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، لكن التجربة العشوائية المضبوطة (RCT) الوحيدة المنشورة لم تؤكد وجود تأثير (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). من المهم الإشارة إلى أنه لا توجد دراسة TES قارنت ما بعد بضعة أشهر أو اختبرت الاحتفاظ بالفوائد على المدى الطويل.

كانت معلمات TES النموذجية في تجارب الزرق تتراوح حوالي 20-30 دقيقة لكل جلسة، وغالبًا ما يتم تقديمها أسبوعيًا أو شهريًا، مع تعديل التيارات لتحفيز الفوسفينات. (على سبيل المثال، استخدم أحد البروتوكولات نبضات ثنائية الطور بتردد 20 هرتز عند مستوى عتبة الفوسفين لكل مريض لمدة 30 دقيقة مرة واحدة أسبوعيًا (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).) لم يتم وضع معيار للجرعة والاستجابة، وتختلف الأجهزة. اعتبارًا من عام 2025، لا يزال TES للزرق تجريبيًا ويقدم فقط ضمن التجارب أو العيادات المتخصصة.

التحفيز بالتيار المتردد عبر الحجاج/الجمجمة (rtACS)

نهج بديل هو التحفيز بالتيار المتردد عبر الحجاج (ACS) غير الجراحي: توضع أقطاب كهربائية على الجلد حول العين (غالبًا في إطار يشبه النظارات الواقية) لإرسال تيارات مترددة ضعيفة إلى المسار البصري. على مدى العقد الماضي، درست عدة تجارب مضبوطة بالوهم التحفيز بالتيار المتردد عبر الحجاج (rtACS) في اعتلالات الأعصاب البصرية (عادة تشخيصات مختلطة)، بما في ذلك عدد قليل ركز على الزرق.

سجلت تجربة عشوائية بارزة (Gall وآخرون، 2016) 82 مريضًا يعانون من اعتلالات عصبية بصرية مختلفة أدت إلى فقدان جزئي للبصر، وطبقت التحفيز بالتيار المتردد عبر الحجاج (rtACS) يوميًا لمدة 10 أيام عمل متتالية. أظهرت المجموعة المعالجة تحسنًا متوسطًا بنسبة 24% في حساسية المجال البصري (متوسط الخلل) مقارنة بالخط الأساسي، استمر لمدة شهرين على الأقل (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). كان هذا أفضل بكثير من العلاج الوهمي. (شملت هذه الدراسة بعض مرضى الزرق، ولكن أيضًا أسباب أخرى لفقدان المجال البصري.) وجد تحليل لاحق طويل الأجل بأثر رجعي للعديد من المرضى أيضًا أن ما يقرب من ثلثي العيون المعالجة “أوقفت” التقدم لمدة عام تقريبًا بعد مسار مماثل من rtACS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov): تحسن متوسط الخلل (MD) من 14.0 إلى 13.4 ديسيبل (p<0.01) على مدى عام واحد، مع حوالي 63% من العيون التي أظهرت متوسط خلل مستقر أو أفضل (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). بالمقارنة، يتدهور مرضى الزرق النموذجيون بحوالي 0.5 ديسيبل سنويًا في المتوسط، لذا فإن هذا الاستقرار جدير بالذكر.

ومع ذلك، خففت دراسات أخرى من الحماس. طبقت تجربة عشوائية مضبوطة (RCT) أصغر (Ramos-Cadena وآخرون، 2024) على 16 مريضًا بالزرق المتقدم 10 جلسات rtACS على مدى أسبوعين (موجة جيبية بتردد 10 هرتز عند 0.45-1.5 مللي أمبير عبر أقطاب الجبين/الخد) وتمت المتابعة لمدة تصل إلى شهر واحد (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). لم تجد تلك التجربة أي تغييرات كبيرة في اختبارات الرؤية الموضوعية – لم تتحسن حدة البصر، أو حساسية التباين، أو متوسط الخلل في مجال همفري بما يتجاوز العلاج الوهمي (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (أظهرت مجموعة العلاج الوهمي بالفعل مكسبًا طفيفًا مبكرًا في المجال البصري ثم تراجع لاحقًا، مما يشير إلى تأثير الممارسة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) أبلغت المجموعة المعالجة عن جودة حياة أعلى أبلغ عنها المريض متعلقة بالرؤية (الأنشطة القريبة، الاعتماد، الصحة العقلية) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، ولكن بدون مكاسب وظيفية مصاحبة. من الجدير بالذكر أنه لم تحدث آثار جانبية خطيرة لهؤلاء المرضى، وتم الإبلاغ فقط عن إحساس خفيف بالوخز أو الفوسفين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

باختصار، كان حجم الفائدة في تجارب rtACS متواضعًا وغير متسق. تبدو زيادة 24% في المجال البصري في دراسة غال كبيرة، لكنها تمثل تحسنًا نسبيًا متوسطًا استمر لبضعة أشهر فقط (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في المقابل، لم تلاحظ تجربة راموس-كادينا مزدوجة التعمية أي فائدة كبيرة في المجال البصري أو التباين على مدى 1-4 أسابيع (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وبالمثل، أشارت دراسة ألمانية لعام 2021 في “الحياة الواقعية” إلى استقرار (لا يوجد تدهور متوسط) على مدى عام واحد (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، ولكن بدون مجموعة تحكم، يمكن أن يعكس هذا جزئيًا التباين المتوقع. عمليًا، أي مكاسب في المجال البصري يتم الإبلاغ عنها مع rtACS تكون صغيرة (بضعة ديسيبل) وقصيرة الأجل، وغالبًا ما تختفي بعد أسابيع إذا لم يتكرر العلاج. كانت التغييرات في حساسية التباين أقل وضوحًا: في التجربة العشوائية المضبوطة لعام 2024، لم تُظهر أي من المجموعتين تحسينات قابلة للقياس في عتبة التباين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

قضية رئيسية هي تأثير الدواء الوهمي/الممارسة. يمكن أن يؤدي إجراء اختبارات قياس المجال البصري المتكررة بحد ذاته إلى تحسينات “تعلمية” صغيرة. في دراسة راموس-كادينا، حققت مجموعة العلاج الوهمي مكسبًا مؤقتًا في المجال البصري ثم تراجع، مما يوضح هذه الظاهرة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وبالتالي، يجب الحكم على أي مكسب متواضع في المجال البصري مع التحفيز الحقيقي بمقارنته بما يحدث في المجموعات الضابطة. حتى الآن، عدد قليل فقط من التجارب كبير بما يكفي للحكم على ذلك – ونتائجها متباينة. في المجمل، تدعي العلاجات تحسينات إحصائية مقارنة بالوهم في بعض الدراسات (على سبيل المثال غال 2016 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) وليس في دراسات أخرى (على سبيل المثال راموس 2024 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). لا تزال الأهمية السريرية (مدى تحسن رؤية المريض) للمكاسب المتواضعة المبلغ عنها غير مؤكدة.

كانت المعلمات النموذجية لـ rtACS في دراسات الزرق تقريبًا: 10 جلسات، مدة كل منها حوالي 25-40 دقيقة، من التيارات المترددة منخفضة الشدة (أقل من 2 مللي أمبير) بتردد يتراوح بين 5-20 هرتز. على سبيل المثال، استخدم راموس-كادينا موجة جيبية بتردد 10 هرتز مع سعة متزايدة تدريجياً (0.45-1.5 مللي أمبير) على مدى 5 أيام متتالية (30 دقيقة لكل منها)، ثم 5 أيام أخرى لمدة 40 دقيقة لكل منها (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). اختلفت البروتوكولات الأخرى في التردد (غالبًا حوالي 10 هرتز، وأحيانًا نطاقات متناوبة تصل إلى 37 هرتز) وموضع الأقطاب الكهربائية. عمليًا، يختار الباحثون تيارات قوية بما يكفي فقط لإحداث الفوسفينات (ومضات قصيرة) لدى المرضى.

السلامة

عبر التجارب، كان التحفيز الكهربائي جيد التحمل. في التجربة العشوائية المضبوطة لـ TES، لم تحدث أحداث جانبية خطيرة مرتبطة بالعلاج (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). الآثار الجانبية الرئيسية خفيفة: وخز أو ارتعاش في الجفن، يمكن لعدد قليل من المرضى الشعور بالتيار أو صداع خفيف أثناء التحفيز. أبلغت تجربة rtACS لعام 2024 عن عدم وجود أي أحداث جانبية خطيرة على الإطلاق (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في الواقع، تلقى أكثر من 1000 مريض في أوروبا بالفعل دورات rtACS لمدة 10 أيام (10×60 دقيقة) تحت إشراف طبي، مع صفر تقارير عن أضرار خطيرة (www.ophthalmologytimes.com). بشكل عام، يبدو أن الخطر على المرضى ضئيل بخلاف الانزعاج المؤقت – وهو أحد الأسباب التي تجعل هذه الطرق جذابة للمرضى المتشوقين للعلاجات الجديدة.

علاجات الجيل القادم

الأجهزة والتوافر: حاليًا، يعد التحفيز الكهربائي للزرق خدمة بحثية أو سريرية متخصصة في الغالب. أحد الأنظمة التجارية، Eyetronic Nextwave، يوفر التحفيز بالتيار المتردد عبر الحجاج (ACS) بواسطة نظارات واقية وهو حاصل على علامة CE في أوروبا لجميع اعتلالات الأعصاب البصرية (بما في ذلك الزرق) (ichgcp.net). يستخدم في ألمانيا وبعض الدول الأخرى، على الرغم من أنه غير مشمول بالتأمين، لذا يدفع المرضى عادة من جيوبهم الخاصة. في الولايات المتحدة، علاج Eyetronic متاح فقط في التجارب السريرية. الجدير بالذكر أن الدكتورة سونيتا رادهاكريشنان (مركز الزرق في سان فرانسيسكو) عالجت مؤخرًا أول مريض أمريكي في مثل هذه التجربة (www.ophthalmologytimes.com). تخطط تجربة Eyetronic المسجلة لـ 10 جلسات تحفيز مدتها ساعة واحدة (يوميًا) وستتابع حقول همفري لمدة عام (ichgcp.net).

تشمل مناهج البحث الأخرى “الجيل القادم” أجهزة التحفيز القابلة للزرع. على سبيل المثال، اختبرت دراسة حديثة قبل سريرية غرسة شبكية فوق المشيمية (مصفوفة أقطاب كهربائية توضع بين الشبكية والمشيمية) توصيل نبضات مستمرة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في القطط، لم ينتج عن التحفيز المزمن فوق العتبة عبر هذه الغرسة أي تلف في الشبكية أو مشاكل في السلامة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وبالتالي، قد يوفر جهاز قابل للزرع يومًا ما تيارات حماية عصبية مستمرة دون الحاجة إلى زيارات يومية للعيادة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في غضون ذلك، تستكشف تجارب مثل دراسة GREAT في هونغ كونغ أجهزة تحفيز عبر الجمجمة يمكن ارتداؤها على الرأس، مقترنة بتدريب الرؤية (التعلم الإدراكي) لتعزيز أي رؤية متبقية. باختصار، تبذل الجهود لجعل التحفيز العصبي أكثر تخصيصًا (على سبيل المثال، وضع الأقطاب الكهربائية المصمم حسب الرنين المغناطيسي (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) وسهل الاستخدام.

الخلاصة

تقدم علاجات التحفيز الكهربائي استراتيجية مثيرة للاهتمام لـتعزيز الإشارة في الزرق، ولكن لا يزال من غير المؤكد ما إذا كانت تحقق استعادة عصبية حقيقية. تظهر الدراسات المبكرة مكاسب صغيرة عرضية في المجالات البصرية والرؤية المبلغ عنها من قبل المرضى، لكن النتائج كانت غير متسقة، والمكاسب (إن وجدت) عادة ما تكون قصيرة الأجل. الأساس المنطقي العلمي (تنظيم BDNF صعودًا، مضادات الاستماتة، مرونة القشرة الدماغية) قوي في الحيوانات (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، لكن الأدلة في المرضى متواضعة حتى الآن. هناك حاجة إلى المزيد من التجارب الكبيرة المضبوطة بالوهم لتحديد مدى الفائدة الحقيقية لهذه العلاجات بما يتجاوز العلاج الوهمي. في الوقت الحالي، لا يزال التحفيز الكهربائي تجريبيًا – آمنًا ولكن غير مثبت – ويجب ألا يحل محل العلاج القياسي لخفض ضغط العين. يجب على الأطباء والمرضى متابعة التجارب الجارية (مثل دراسة VIRON) للحصول على أدلة أقوى. إذا تأكدت فعاليتها، يمكن أن يصبح التعديل العصبي غير الجراحي إضافة قيمة للحفاظ على الرؤية ما وراء التحكم في ضغط العين، مما يوفر أخيرًا لمرضى الزرق فرصة لتحسين الرؤية الفعلي.