الميتفورمين، الرابامايسين، وأدوية علوم الشيخوخة: النتائج العينية

مقدمة

غالبًا ما يرتبط فقدان البصر المرتبط بالعمر الناتج عن التنكس البقعي (AMD) والجلوكوما (الزرق) واعتلال الشبكية السكري (DR) ببيولوجيا الشيخوخة. يستكشف الباحثون الآن ما إذا كانت الأدوية المعروفة بتأثيرها على الشيخوخة – والتي تُعرف بـ "حماة الشيخوخة" (geroprotectors) – قد تحمي العين أيضًا. على وجه الخصوص، لفتت أدوية مثل الميتفورمين، والرابامايسين (وما يتصل به من "رابالوغات")، ومثبطات SGLT2، والأكاربوز، والمُحَلِّلات الخلوية الشيخوخية (senolytics) الجديدة الانتباه. تؤثر هذه العوامل على مسارات الشيخوخة الرئيسية مثل شبكة إشارات mTOR، والالتهام الذاتي (autophagy)، وصحة الميتوكوندريا، والشيخوخة الخلوية. نستعرض هنا ما هو معروف عن أدوية علوم الشيخوخة هذه وتأثيرها على التنكس البقعي والجلوكوما واعتلال الشبكية السكري – ملخصين الدراسات السكانية والتجارب المخبرية والتجارب الأولية. ثم نقارن الإشارات القائمة على الملاحظة ببيانات التدخل ونقترح الأولويات للتجارب المستقبلية التي تركز على العين.

الميتفورمين وصحة العين

الميتفورمين هو دواء شائع الاستخدام لمرض السكري ينشط أيضًا كيناز البروتين المنشط بـ AMP (AMPK)، ويحاكي تقييد السعرات الحرارية، ويمكن أن يقلل من الإجهاد الخلوي. يؤثر على الالتهام الذاتي (عملية تنظيف الخلية)، ويحسن وظيفة الميتوكوندريا، ويخفض الالتهاب، بل ويؤثر على الخلايا الهرمة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تشير هذه الإجراءات إلى فائدة محتملة لأمراض العيون المرتبطة بالعمر.

الميتفورمين والتنكس البقعي (AMD)

تشير الدراسات القائمة على الملاحظة إلى أن مستخدمي الميتفورمين لديهم معدلات أقل من التنكس البقعي. وجدت دراسة تحليلية حديثة لأكثر من 2.6 مليون شخص أن استخدام الميتفورمين كان مرتبطًا بانخفاض احتمالية الإصابة بالتهاب الملتحمة بنسبة 14% تقريبًا (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ظهرت الفائدة في كل من الأفراد المصابين بداء السكري وغير المصابين به. على سبيل المثال، وجدت دراسة استعادية صينية واسعة النطاق أن 15.8% فقط من مرضى السكري الذين استخدموا الميتفورمين لفترة طويلة كانوا مصابين بالتهاب الملتحمة، مقابل 45.2% من غير المستخدمين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في الفئران التي تعاني من تلف الشبكية الشبيه بالتهاب الملتحمة، أدى علاج السكري بالميتفورمين إلى إبطاء تنكس الشبكية (على غرار الرابامايسين في فئران OXYS) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

ومع ذلك، وجدت متابعة شبيهة بالتجربة العشوائية لدراسة الوقاية من السكري عدم وجود فرق في معدلات التهاب الملتحمة بين المجموعات المعالجة بالميتفورمين والمجموعات الضابطة بعد 16 عامًا (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يوضح هذا أن الإشارات القائمة على الملاحظة قد تكون مضللة: قد تفسر التحيزات في من يتلقى الميتفورمين (مثل مرضى السكري الأصغر سنًا والأكثر صحة) جزءًا من الفائدة الظاهرة. وهكذا، على الرغم من العديد من الدراسات التي تلمح إلى الحماية، فإن بيانات التجربة طويلة الأمد الوحيدة لا تؤكد تأثير الميتفورمين على التنكس البقعي.

الميتفورمين والجلوكوما (الزرق)

ربطت عدة دراسات واسعة النطاق الميتفورمين بانخفاض خطر الإصابة بالجلوكوما. في دراسة سكانية هولندية، كان لدى مرضى السكري الذين يتناولون الميتفورمين معدلات إصابة بالجلوكوما مفتوحة الزاوية أقل بكثير من مرضى السكري غير المعالجين (خطر الإصابة مدى الحياة حوالي 1.5% مقابل 7.2% لدى الأقران غير المصابين بالسكري) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في مجموعة أمريكية تضم 18000 مريض سكري، كان لدى مستخدمي الميتفورمين احتمالية الإصابة بالجلوكوما حوالي ثلث احتمالية غير المستخدمين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تدعم الأبحاث الميكانيكية ذلك: في الفئران التي تعاني من إصابة في الشبكية، حافظ الميتفورمين على خلايا العقدة الشبكية (التي تشكل العصب البصري) عن طريق تحفيز الالتهام الذاتي ومراقبة جودة الميتوكوندريا (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). سريريًا، لم يُظهر مرضى السكري المصابون بالجلوكوما الذين يتناولون الميتفورمين أي تدهور في المجال البصري على مدى 6 أشهر، بينما تدهورت حالة أولئك الذين يتناولون الأنسولين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

ومع ذلك، لا تتفق جميع الدراسات. لم تشهد متابعة لمدة ست سنوات لمجموعة هندية مصابة بأمراض العيون أي فرق في معدل الإصابة بالجلوكوما بين مرضى السكري الذين يستخدمون الميتفورمين وغير المستخدمين له (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). قد تفسر الاختلافات في السكان، والتحكم في مرض السكري، وتعريف الجلوكوما النتائج المختلطة. باختصار، تجعل الإجراءات الوقائية العصبية للميتفورمين (عبر AMPK والالتهام الذاتي) منه علاجًا جذابًا للجلوكوما، ولكن الدليل السريري لا يزال غير متوفر.

الميتفورمين واعتلال الشبكية السكري

يمكن أن تبطئ تأثيرات الميتفورمين الخافضة للجلوكوز والمضادة للالتهابات من اعتلال الشبكية السكري. تشير الأعمال ما قبل السريرية إلى أنه يقلل من التهاب الشبكية والإجهاد التأكسدي. من الناحية الملاحظية، وجدت بعض الدراسات أن استخدام الميتفورمين مرتبط بتقليل اعتلال الشبكية بين مرضى السكري، على الرغم من أن الأدلة ليست قوية كما هي الحال بالنسبة للـ AMD أو الجلوكوما. لم تجد مراجعة شاملة حديثة أي علاقة واضحة بين الميتفورمين وتقليل خطر اعتلال الشبكية السكري في مرضى السكري (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ومع ذلك، تظهر الأبحاث الأساسية أن الميتفورمين يمكن أن يخفف الضرر الناتج عن ارتفاع الجلوكوز في خلايا الشبكية. على سبيل المثال، في الفئران المصابة بالسكري، منع الميتفورمين جزئيًا تسرب الحاجز الدموي الشبكي (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). بشكل عام، يظل الميتفورمين مرشحًا يستحق الاختبار في تجارب اعتلال الشبكية السكري، لكن البيانات السريرية عالية الجودة نادرة.

الرابامايسين (الرابالوغ) وشيخوخة العين

الرابامايسين والأدوية ذات الصلة (إيفيروليموس، سيروليموس) تمنع بشكل مباشر mTOR، وهو كيناز رئيسي يستشعر المغذيات. يعد تثبيط mTOR آلية كلاسيكية لإطالة العمر: يطيل الرابامايسين العمر في العديد من الحيوانات ويقمع الشيخوخة الخلوية (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في العين، تميل نشاط mTOR إلى الارتفاع مع التقدم في العمر وفي حالات المرض (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يؤدي حجب mTOR باستخدام الرابالوغ إلى تعزيز الالتهام الذاتي، ويخفض الإجهاد التأكسدي، ويمكن أن يقلل من إشارات الشيخوخة الالتهابية (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

الرابامايسين والتنكس البقعي (AMD)

تشير الدراسات الحيوانية إلى أن الرابامايسين يحمي من التغيرات الشبيهة بالتهاب الملتحمة. في الفئران التي تعاني من تسارع الشيخوخة (نموذج للالتهاب البقعي الجاف)، قلل الرابامايسين الفموي بشكل كبير من تطور وشدة الآفات الشبكية (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). أزال الخلايا غير الطبيعية في ظهارة الشبكية الصبغية (RPE)، وحافظ على المستقبلات الضوئية، ومنع انكماش الخلايا العصبية (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). في خلايا RPE البشرية المستزرعة المعرضة لإجهاد الجلوكوز العالي، قلل تثبيط mTOR من الضرر التأكسدي (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

ومع ذلك، لم تُظهر التجارب البشرية للرابالوغ في التهاب الملتحمة أي فائدة بعد. وجدت تجربة المرحلة الأولى/الثانية التي اختبرت حقن السيروليموس تحت الملتحمة في الضمور الجغرافي (التهاب الملتحمة الجاف) أن الدواء آمن ولكنه لم ينتج أي تباطؤ في نمو الآفة أو فقدان البصر (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تقوم التجارب الجارية بتقييم الأدوية الشبيهة بالرابامايسين لعلاج التنكس البقعي، ولكن حتى الآن لا يوجد دليل سريري على الفائدة. قد يكون حجب mTOR وحده غير كافٍ، أو أن هناك حاجة إلى طريقة توصيل/توقيت مختلفة.

الرابامايسين والجلوكوما (الزرق)

تتشارك الجلوكوما في سمات مع الأمراض التنكسية العصبية وتتضمن موت خلايا العقدة الشبكية، والذي يحدث جزئيًا بسبب الإجهاد التأكسدي. تشير الأعمال التجريبية إلى أن الرابامايسين يمكن أن يحمي خلايا العقدة الشبكية. في نماذج إصابة الشبكية السكرية أو الإقفارية، قلل حجب mTOR من موت الخلايا المبرمج والالتهاب في الشبكية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يمنع الرابامايسين أيضًا العوامل المسببة لتكوين الأوعية الدموية، مما قد يساعد في بعض أنواع الجلوكوما الثانوية (مثل الجلوكوما الوعائية الجديدة)، على الرغم من أن هذا غير مثبت. لا توجد تجربة سريرية للرابامايسين لعلاج الجلوكوما حتى الآن، ولكن فكرة مثبطات mTOR كواقيات عصبية في الجلوكوما قيد المناقشة.

الرابامايسين واعتلال الشبكية السكري

نظرًا لأن اعتلال الشبكية السكري يتضمن ارتفاع السكر في الدم والالتهاب المزمن، فإن mTOR متورط في مسبباته. في الحيوانات المصابة بالسكري، تقلل مثبطات mTOR من تسرب الأوعية الدموية الشبكية وفقدان الخلايا العصبية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). أعطت تجربة سريرية صغيرة الرابامايسين عن طريق الفم لمرضى يعانون من وذمة بقعية سكرية (تورم) ووجدت أنه آمن ولكن بفعالية غير مؤكدة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). بشكل عام، الأدلة هنا أولية جدًا. أكبر عقبة أمام الرابالوغ هي تأثيراتها المثبطة للمناعة؛ على سبيل المثال، يصاب بعض المرضى المعالجين بالرابامايسين بتقرحات في الفم أو يتعرضون لخطر العدوى، مما يحد من الجرعة. قد تنظر الدراسات المستقبلية في التوصيل الانتقائي للعين أو العوامل الأحدث التي تضبط mTOR بدقة.

مثبطات SGLT2 وأمراض العين

مثبطات SGLT2 (مثل إمباجليفلوزين، كاناجليفلوزين، داباجليفلوزين) هي أدوية لمرض السكري تعمل على الكلى لخفض نسبة السكر في الدم وضغط الدم. كما أنها تقلل من مضاعفات السكري على القلب والكلى. تشير الأبحاث الحديثة إلى أن مثبطات SGLT2 قد تفيد العين أيضًا.

مثبطات SGLT2 واعتلال الشبكية السكري

تظهر الدراسات الرصدية الكبيرة أن استخدام مثبطات SGLT2 مرتبط بتقليل اعتلال الشبكية السكري. في دراسة جماعية تايوانية على مستوى البلاد (3.5 مليون شخص)، كان لدى المرضى الذين يتناولون مثبطات SGLT2 معدلات أقل بكثير من اعتلال الشبكية السكري المهدد للبصر مقارنة بأولئك الذين يتناولون أدوية السكري الأخرى (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وجدت التحليلات التلوية للدراسات الواقعية أيضًا انخفاضًا يصل إلى حوالي 30% في تقدم اعتلال الشبكية السكري واعتلال الشبكية السكري المهدد للبصر مع علاج SGLT2 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). ومع ذلك، كانت التجارب العشوائية لتأثيرات SGLT2 على اعتلال الشبكية السكري غير حاسمة حتى الآن (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)، جزئيًا لأن تجارب السكري الموجودة لم تركز على العيون.

الأهم من ذلك، تظهر الأبحاث المخبرية أن مثبطات SGLT2 قد تحمي الشبكية مباشرة. في الفئران المصابة بالسكري، قلل داباجليفلوزين من تلف الشعيرات الدموية وفقدان الخلايا العصبية في الشبكية (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). رفع داباجليفلوزين أيضًا مستويات FGF21، وهو عامل معروف بآثاره المضادة للشيخوخة، في العين (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). وجدت دراسة أخرى أن SGLT2 موجود في الخلايا المحيطية للشبكية (الخلايا التي تدعم الأوعية الدموية)، وأن حجب SGLT2 قلل من الإجهاد التأكسدي والالتهاب في الأوعية الدموية الشبكية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في نماذج حيوانية مختلفة لاعتلال الشبكية السكري، قللت مثبطات SGLT2 من إنتاج VEGF وتسرب الأوعية الدموية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تشير هذه النتائج إلى أن أدوية SGLT2 تعمل بما يتجاوز التحكم في السكر – عن طريق تحسين تدفق الدم في الشبكية، وتقليل إشارات الإجهاد، وتثبيت الشعيرات الدموية.

تقوم تجربة سريرية صغيرة (جارية في مصر) الآن بتوزيع مرضى السكري المصابين باعتلال الشبكية السكري المبكر عشوائيًا لإضافة مثبط SGLT2 (داباجليفلوزين 10 ملغ) مقابل الرعاية القياسية (clinicaltrials.gov). إذا كانت النتائج إيجابية، يمكن أن تثبت هذه التجارب أن مثبطات SGLT2 تبطئ تقدم اعتلال الشبكية السكري، مما يجعلها أدوية "واقية للشبكية" حقًا.

مثبطات SGLT2 والتنكس البقعي (AMD)

نظرت بعض الدراسات في مثبطات SGLT2 لعلاج التنكس البقعي. في نفس قاعدة البيانات التايوانية، كان لدى المستخدمين الجدد لـ SGLT2 خطر أقل بنحو 30% للإصابة بالتهاب الملتحمة مقارنة بالمرضى المماثلين الذين لا يتناولون مثبطات SGLT2 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). أفادت دراسة جماعية متعددة الجنسيات أيضًا أن مرضى السكري الذين يتناولون مثبطات SGLT2 لديهم خطر أقل بكثير للإصابة بالتهاب الملتحمة مقارنة بأولئك الذين يتناولون مثبطات DPP-4 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). بدا التأثير الوقائي أقوى بالنسبة لالتهاب الملتحمة الجاف (احتمالات أقل بنسبة ~40%). السبب غير واضح، لكنه قد يتعلق بالتحسينات الأيضية العامة (تدفق الجلوكوز والالتهاب الأقل)، أو بتحسين ضغط الدم وصحة الأوعية الدموية.

لم تختبر أي تجربة سريرية مثبطات SGLT2 بشكل خاص للوقاية من التنكس البقعي. ومع ذلك، فإن الأدلة الرصدية المتراكمة مثيرة للاهتمام. نظرًا لأن أدوية SGLT2 آمنة بشكل عام وتوصي بها الإرشادات الأمريكية بشكل متزايد لمرضى السكري، فإن حمايتها المحتملة ضد التنكس البقعي هي دافع إضافي للأطباء والمرضى.

مثبطات SGLT2 والجلوكوما (الزرق)

هناك القليل من البيانات حول مثبطات SGLT2 لعلاج الجلوكوما. يمكن للمرء أن يتكهن بأن تأثيراتها الخافضة لضغط الدم والمدرة للبول قد تقلل بشكل متواضع من ضغط العين الداخلي، ولكن لم تؤكد أي دراسة ذلك. ركزت الأبحاث على اعتلال الشبكية السكري والتنكس البقعي بدلاً من الجلوكوما لأدوية SGLT2، لذلك لا يزال هذا المجال مفتوحًا.

الأكاربوز وشيخوخة العين السكرية

الأكاربوز هو دواء قديم لمرض السكري يبطئ امتصاص الكربوهيدرات في الأمعاء. يخفف بشكل فعال من ارتفاعات سكر الدم بعد الوجبات، والذي من الناحية النظرية يجب أن يقلل من منتجات الجلكزة النهائية المتقدمة (AGEs) والإجهاد التأكسدي على الأوعية الدموية. تم ربط الأكاربوز بإطالة العمر في بعض الدراسات على الفئران (يُعتقد أنه مقلد لتقييد السعرات الحرارية)، لكن البيانات البشرية محدودة.

في الشبكية، سيكون التأثير الأساسي للأكاربوز هو تقليل التعرض للجلوكوز. في تجارب الفئران المصابة بالسكري، منع الأكاربوز التثخن المميز للغشاء القاعدي الشعيري للشبكية (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)، وهو تغيير هيكلي يؤدي إلى التسرب والضرر. وجدت دراسة أخرى على الفئران أن الأكاربوز عكس إلى حد كبير تدفق الدم غير الطبيعي الذي لوحظ في اعتلال الشبكية السكري المبكر (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). تظهر هذه النتائج أن خفض ارتفاعات السكر يمكن أن يحمي الأوعية الدموية الدقيقة في العين.

ومع ذلك، لا توجد دراسات سريرية كبيرة في البشر تربط الأكاربوز بنتائج العين. نظرًا لأن الأكاربوز يعمل فقط في الجهاز الهضمي وعادة ما يكون أقل قوة من الأدوية الأحدث، فإن تأثيراته على العين لم تكن أولوية بحثية. قد يظل من المفيد دراسة الأكاربوز في مرضى السكري المعرضين لخطر كبير (على سبيل المثال، دمجه مع عوامل أخرى) لمعرفة ما إذا كان يمكن تأخير تلف الأوعية الدموية الدقيقة. في الوقت الحالي، يعتبر الأكاربوز مساعدًا محتملًا لشيخوخة الشبكية بشكل رئيسي عن طريق عمله المضاد لارتفاع السكر في الدم.

المُحَلِّلات الخلوية الشيخوخية وشيخوخة العين

الخلايا الهرمة (Senescent cells) هي خلايا مسنة لم تعد تنقسم وتفرز إشارات التهابية (عوامل SASP). تتراكم هذه الخلايا في الأنسجة المسنة، بما في ذلك العين، وتساهم في الأمراض. الأدوية المُحَلِّلة للخلايا الشيخوخية (Senolytic drugs) تقتل الخلايا الهرمة بشكل انتقائي، مما يقلل من تلك البيئة الالتهابية السامة.

تظهر الأبحاث أن الخلايا الهرمة تظهر في ظهارة الشبكية الصبغية (RPE) والشبكية العصبية في التنكس البقعي، والجلوكوما، واعتلال الشبكية السكري. على سبيل المثال، تحتوي ظهارة الشبكية الصبغية البشرية المسنة وشبكية الرئيسيات على مؤشرات للشيخوخة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في الفئران المصابة بالتهاب الملتحمة المتسارع بالأشعة السينية، تؤدي خلايا RPE الهرمة إلى التنكس. في دراسة رائدة، أدى إزالة خلايا RPE الهرمة باستخدام مُحلِّل خلوي شيخوخي مستهدف (مثبط MDM2–p53) إلى تجديد الشبكية ووقف فقدان البصر في الفئران نموذج التنكس البقعي (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يوفر هذا دليلًا قويًا على المفهوم: إزالة الخلايا الهرمة في الشبكية يمكن أن يبطئ أو يعكس جزئيًا التنكس.

في أمراض العين السكرية، تلعب الشيخوخة أيضًا دورًا. يمكن أن يؤدي ارتفاع السكر في الدم والإجهاد في اعتلال الشبكية السكري إلى شيخوخة مبكرة في خلايا الأوعية الدموية الشبكية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). أشارت مراجعة لنماذج اعتلال الشبكية السكري إلى أن القضاء على الخلايا الشبكية الهرمة (باستخدام مُحلّلات الشيخوخة مثل داساتينيب+كيرسيتين أو نافيتوكلاكس) قد يمنع تلف الشعيرات الدموية وتكون الأوعية الدموية الجديدة غير الطبيعية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). بالفعل، يتم اختبار عامل جديد UBX-1325، يستهدف الخلايا الهرمة بشكل خاص: أظهرت البيانات المبكرة في الوذمة البقعية السكرية والتنكس البقعي الرطب تحسنًا في الرؤية بعد حقن UBX-1325 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في النماذج المخبرية، أزال UBX-1325 الخلايا الهرمة، وقلل من تكون الأوعية الدموية الجديدة وتسرب الشبكية، وعزز الاستجابة لمثبطات VEGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

كما تم ربط الجلوكوما بالشيخوخة. يمكن أن يؤدي ارتفاع ضغط العين الداخلي إلى الإجهاد والشيخوخة في خلايا العقدة الشبكية والخلايا الدبقية. في نموذج الجلوكوما على الفئران، أدى قتل الخلايا الشبكية الهرمة باستخدام الداساتينيب إلى الحفاظ على خلايا العقدة المتبقية ووظيفة البصر (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في البشر، لم تجد دراسة استعادية صغيرة لمرضى الجلوكوما الذين تصادف أن تناولوا أدوية مُحلّلة للشيخوخة (لأسباب أخرى) أي ضرر: ظل بصرهم وضغط العين مستقرين، ولم يتسارع فقدان المجال البصري مقارنة بالمجموعات الضابطة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يشير هذا العمل إلى أن المُحلّلات الخلوية الشيخوخية آمنة للعين وقد تكون حتى واقية.

هناك العديد من المركبات المُحلّلة للخلايا الشيخوخية التي تثير الاهتمام. بالإضافة إلى UBX-1325، تشمل المركبات الأخرى داساتينيب (دواء للسرطان) مع الكيرسيتين (فلافونويد نباتي)، الفيسيتين، نافيتوكلاكس، وغيرها (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يتم اختبار بعضها (مثل الفيسيتين) في تجارب بشرية لحالات مختلفة مرتبطة بالعمر. لم يتم اعتماد أي منها بعد لأمراض العين. ولكن نظرًا لأن المُحلّلات الخلوية الشيخوخية تستهدف سببًا جذريًا للعديد من أمراض الشيخوخة، هناك حماس متزايد لاختبارها في التنكس البقعي، واعتلال الشبكية السكري، والجلوكوما – باستخدام نقاط نهاية تشريحية ووظيفية.

الأدلة الرصدية مقابل الأدلة التدخلية

بشكل عام، غالبًا ما تلمح الدراسات الرصدية إلى أن الأدوية الواقية من الشيخوخة قد تبطئ أمراض العين، لكن التجارب السريرية كانت حتى الآن غامضة. على سبيل المثال:

• الميتفورمين: تشير العديد من الدراسات الجماعية الكبيرة إلى انخفاض خطر الإصابة بالتنكس البقعي والجلوكوما مع استخدام الميتفورمين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). لكن البيانات الوحيدة الشبيهة بالتجربة في دراسة للوقاية من السكري لم تُظهر أي فائدة للتنكس البقعي (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• مثبطات SGLT2: لم تجد التحليلات التلوية للتجارب أي انخفاض كبير في اعتلال الشبكية السكري (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)، ومع ذلك، وجدت المجموعات الكبيرة في "العالم الحقيقي" حماية كبيرة (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تشبه نتيجة التجربة المحايدة أو الضعيفة جنبًا إلى جنب مع فائدة رصدية قوية حالة الميتفورمين في التنكس البقعي.

• الرابامايسين: بيانات الحيوانات قوية، لكن التجارب البشرية في التنكس البقعي واعتلال الشبكية السكري لم تكن مواتية بعد (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). كما أن سمية الرابالوغ تعقد التفسير.

• الأكاربوز: على حد علمنا، لا توجد تجارب بشرية لنتائج العين، فقط بيانات حيوانية.

• المُحلّلات الخلوية الشيخوخية: توجد بيانات بشرية مبكرة جدًا فقط (مثل تقارير UBX-1325 والدراسة الاستعادية للجلوكوما)، لكن النتائج ما قبل السريرية واعدة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

باختصار، الإشارات مختلطة. يمكن أن تكون البيانات الرصدية مشوشة (يتلقى المرضى الأكثر صحة الميتفورمين، أو قد يكون لدى أولئك الذين يتناولون مثبطات SGLT2i مزايا أخرى). هناك حاجة إلى تجارب صارمة مع نقاط نهاية عينية لتأكيد ما إذا كانت أي من هذه الأدوية تبطئ شيخوخة العين حقًا.

التجارب المستقبلية والأولويات

لاختبار فرضية "الحماية من الشيخوخة" في العين بدقة، هناك حاجة إلى تجارب مصممة جيدًا. فيما يلي أفكار ذات أولوية:

• تجارب الميتفورمين: توزيع البالغين الأكبر سنًا (مع أو بدون مرض السكري) عشوائيًا على الميتفورمين مقابل العلاج الوهمي، ومتابعتهم لنتائج العين. على سبيل المثال، يمكن لتجربة على الأشخاص المصابين بالتهاب الملتحمة المبكر قياس التقدم إلى التهاب الملتحمة المتأخر أو تدهور حدة البصر. وبالمثل، يمكن لتجربة على المشتبه في إصابتهم بالجلوكوما تقييم ما إذا كان الميتفورمين يبطئ تلف العصب البصري (على سبيل المثال، ترقق طبقة الألياف العصبية بواسطة OCT أو فقدان المجال البصري). تشير متابعة برنامج الوقاية من السكري إلى أن الميتفورمين لا يقلل من التنكس البقعي على مدى حوالي 15 عامًا (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، لكن التجارب المركزة الأقصر في المرضى المعرضين لخطر كبير لا تزال تثير الاهتمام.

• تجارب الرابامايسين/الرابالوغ: يمكن لدراسات المرحلة الثانية الصغيرة للرابالوغ الفموي أو القابل للحقن في التنكس البقعي الجاف أو الجلوكوما قياس التغيرات التشريحية أو تقدم المجال البصري. على سبيل المثال، قد تتعقب تجربة للرابامايسين الفموي بجرعة منخفضة في التنكس البقعي المتقدم (المبكر أو المتوسط) حجم الدروسن أو نمو الضمور الجغرافي على التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT). أو قد تضيف تجربة جلوكوما الرابامايسين إلى العلاج القياسي لخفض الضغط وتراقب المجال البصري. التوصيل إلى العين (داخل الزجاجية، تحت الملتحمة) ممكن أيضًا – قد تمكن أنظمة توصيل الأدوية المستقبلية (مثل الرابالوغ المغلف) من الإفراز طويل الأمد.

• تجارب مثبطات SGLT2: بناءً على التجربة المصرية لداباجليفلوزين (clinicaltrials.gov)، يجب أن تستخدم المزيد من الدراسات نقاط نهاية اعتلال الشبكية السكري. يمكن للتجارب السريرية العشوائية متعددة المراكز مقارنة مثبطات SGLT2i مقابل دواء سكري آخر (أو العلاج الوهمي بالإضافة إلى العلاج الأساسي) وقياس اعتلال الشبكية السكري عن طريق تصنيف قاع العين أو OCT. نظرًا لأن مثبطات SGLT2i هي بالفعل معيار للحماية القلبية/الكلوية لمرضى السكري، فإن إضافة فحوصات العين إلى تلك التجارب (أو إجراء تجارب خاصة بالعين) من شأنه أن يوضح فائدتها العينية.

• الأكاربوز ومعدلات السكر الأخرى: بالنظر إلى البيانات الحيوانية، يمكن اختبار الأكاربوز أو غيره من الأدوية المبطئة للجلوكوز في مرضى السكري لنقاط نهاية الأوعية الدموية الدقيقة. على سبيل المثال، يمكن لدراسة في مرضى السكري من النوع 2 المصابين باعتلال الشبكية المبكر تقييم ما إذا كان إضافة الأكاربوز إلى نظامهم يبطئ تقدم الآفة (باستخدام تصوير قاع العين) على مدى 1-2 سنة.

• تجارب المُحلّلات الخلوية الشيخوخية: هذه هي الأكثر حداثة. يتقدم UBX-1325 (الآن في المرحلة الثانية)، ولكن يمكن تجربة مُحلّلات شيخوخية أخرى مثل داساتينيب+كيرسيتين. أحد تصاميم التجارب المحتملة هو استخدام الحقن العينية أو الجرعات الجهازية لمُحلِّل خلوي شيخوخي معروف في المرضى الذين يعانون من اعتلال الشبكية السكري المعتدل أو التنكس البقعي، ثم تتبع بنية الشبكية (OCT، تسرب الأوعية الدموية) ووظيفتها (الرؤية). نهج آخر هو الاستفادة من التجارب الموجودة للمُحلّلات الخلوية الشيخوخية: على سبيل المثال، تجربة الفيسيتين أو الداساتينيب لحالات الشيخوخة الأخرى ولكن أيضًا قياس فحوصات العين. المفتاح هو اختيار نقاط نهاية مناسبة: قد تمهد النتائج المبكرة مثل تقليل علامات التهاب الشبكية أو التغيرات الوعائية الصغيرة الطريق لتجارب طويلة الأمد على الرؤية.

في جميع هذه التجارب، يجب أن تشمل النتائج كلاً من المقاييس التشريحية (تصوير OCT للشبكية، تصوير الأوعية بالفلوريسين، مسح العصب البصري) والاختبارات الوظيفية (حدة البصر، المجالات البصرية، حساسية التباين). يمكن أن تعزز المؤشرات الحيوية الشبكية للشيخوخة (مثل تراكم بروتينات الدروسن، وتغيرات قطر الأوعية الشبكية) وتقييمات جودة الحياة الحالة. الأهم من ذلك، يجب أن تأخذ تصاميم التجارب في الاعتبار الطبيعة البطيئة لهذه الأمراض – قد تكون هناك حاجة إلى سنوات عديدة لرؤية فروق واضحة، لذا ستكون العلامات البديلة حاسمة.

الخلاصة

تُظهر أدوية علوم الشيخوخة مثل الميتفورمين، الرابامايسين، مثبطات SGLT2، الأكاربوز، والمُحلّلات الخلوية الشيخوخية الناشئة وعدًا مثيرًا للاهتمام لـ شيخوخة العين. تكشف الدراسات المخبرية أن هذه العوامل يمكن أن تعزز الالتهام الذاتي، وتحسن صحة الميتوكوندريا، وتزيل الخلايا الهرمة في الشبكية والعصب البصري (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تشير دراسات المرضى الكبيرة إلى أن الميتفورمين ومثبطات SGLT2 مرتبطان بمعدلات أقل من التنكس البقعي واعتلال الشبكية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). ومع ذلك، فإن "الإشارة" ليست دليلاً: بدأت بيانات التجارب السريرية بالظهور للتو، وحتى الآن لا تؤكد بالكامل الفوائد التي أشارت إليها الدراسات الرصدية. في الوقت الحالي، يمكننا القول إن هذه الأدوية هي مُولِّدات للفرضيات: فهي تستهدف نفس مسارات الشيخوخة التي تؤثر على خلايا العين، لكننا بحاجة إلى تجارب عشوائية مخصصة لمعرفة ما إذا كانت تبطئ فقدان البصر حقًا.

الأولوية القصوى هي دمج نقاط نهاية العين في تجارب هذه الأدوية. بعضها جارٍ بالفعل (مثل داباجليفلوزين لاعتلال الشبكية، UBX-1325 للوذمة البقعية السكرية/التنكس البقعي). تشمل الأفكار الأخرى اختبار الميتفورمين في التنكس البقعي أو الجلوكوما، ونظائر الرابامايسين في التنكس البقعي المبكر، والمُحلّلات الخلوية الشيخوخية الجديدة في أمراض العين السكرية. نظرًا لأن الشيخوخة عامل خطر رئيسي لهذه الحالات المسببة للعمى، فإن إيجاد أدوية يمكنها بأمان "إعادة عقارب الساعة إلى الوراء" في الشبكية أو العصب البصري يمكن أن يحول رعاية العين لدى كبار السن. في الوقت الحالي، يجب على المرضى والأطباء النظر إلى هذه السبل العلاجية على أنها واعدة ولكنها لم تُثبت بعد. في السنوات القادمة، ستكون التجارب المصممة جيدًا التي تستخدم النتائج البصرية ضرورية لمعرفة ما إذا كانت أدوية الحماية من الشيخوخة يمكنها حقًا حماية بصرنا مع تقدمنا في العمر.

المراجع: لقد فحصت الدراسات السريرية وما قبل السريرية الحديثة هذه الروابط (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تجارب جارية تختبر عدة فرضيات مذكورة أعلاه.