مقدمة

الجلوكوما مرض شائع يصيب العين ويتلف الخلايا العقدية الشبكية (RGCs) – وهي الخلايا العصبية التي تحمل الإشارات البصرية من العين إلى الدماغ – مما يؤدي إلى فقدان البصر الذي لا رجعة فيه. تركز معظم العلاجات على خفض ضغط العين (ضغط العين الداخلي أو IOP)، وهو ما يبطئ بالفعل التلف لدى العديد من المرضى (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ومع ذلك، يفقد جزء كبير من مرضى الجلوكوما بصرهم حتى عندما يكون ضغط العين طبيعيًا أو تحت السيطرة الجيدة. وقد أثار هذا اهتمامًا كبيرًا بـ الحماية العصبية المستقلة عن ضغط العين – وهي علاجات تهدف مباشرة إلى إبقاء الخلايا العقدية الشبكية حية من خلال استهداف عوامل الإجهاد الأخرى. لم يتم ربط تلف الخلايا العقدية الشبكية على المدى الطويل في الجلوكوما بالضغط فحسب، بل أيضًا بضعف تدفق الدم، والإثارة المفرطة بواسطة المواد الكيميائية الدماغية (السمية الإثارية)، والإجهاد التأكسدي (جزيئات ضارة في الخلايا) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تسعى العلاجات الجديدة قيد التطوير إلى حماية الخلايا العقدية الشبكية من خلال عدة استراتيجيات: تثبيت ميتوكوندريا الخلايا ("محطات الطاقة" للخلايا العقدية الشبكية)، وتوفير العوامل المغذية للأعصاب (إشارات النمو)، وتخفيف الالتهاب، وتهدئة الخلايا المناعية المفرطة النشاط (الخلايا الدبقية الصغيرة). نستعرض أدناه المرشحين الرئيسيين في المراحل المتأخرة ضمن هذه الفئات، ونشرح آليات عملهم وتقدم التجارب، ونناقش كيف يمكن لتصاميم التجارب الحديثة والمؤشرات الحيوية أن تحقق النجاح أخيرًا بعد خيبات الأمل السابقة.

مثبتات الميتوكوندريا

تتمتع الخلايا العقدية الشبكية باحتياجات عالية جدًا من الطاقة. تنتج الميتوكوندريا داخل الخلايا العقدية الشبكية الأدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP) (الطاقة) ولكن يمكنها أيضًا توليد جذور حرة ضارة. تعد الأدوية أو العناصر الغذائية التي تثبت الميتوكوندريا وتعزز التمثيل الغذائي الصحي محور اهتمام كبير. على سبيل المثال، النيكوتيناميد (فيتامين B3) هو سلف لـ NAD^+، وهو عامل مساعد يغذي إنتاج الطاقة. في نماذج الجلوكوما، حمى النيكوتيناميد بجرعة عالية الخلايا العقدية الشبكية بشكل كبير (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وقد أدى ذلك إلى تجربة بشرية واسعة النطاق: بدأت الدراسة التي تقودها المملكة المتحدة في عام 2022 وتهدف إلى تسجيل حوالي 500 مريض لمدة 4 سنوات لاختبار ما إذا كان النيكوتيناميد يؤخر فقدان البصر (www.ucl.ac.uk). ستقيس هذه التجربة أيضًا "قوة" الميتوكوندريا في خلايا الدم والمؤشرات الحيوية الأخرى (www.ucl.ac.uk). أشارت التجارب الصغيرة المبكرة للنيكوتيناميد بجرعة عالية بالفعل إلى أن بعض المرضى قد تحسنت رؤيتهم (www.ucl.ac.uk). على الرغم من وعوده، يمكن أن يسبب النيكوتيناميد احمرارًا أو غثيانًا بجرعات عالية جدًا، لذا تتم مراقبة سلامة التجربة عن كثب. السيتيكولين (CDP-choline) هو معزز آخر للميتوكوندريا. يساعد في بناء أغشية الخلايا ويدعم استقلاب الطاقة. تشير الدراسات السريرية (معظمها خارج الولايات المتحدة) إلى أن مكملات السيتيكولين (قطرات فموية أو حبوب) يمكن أن تبطئ تقدم الجلوكوما أو تحسن الوظيفة البصرية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في الواقع، أظهرت الدراسات طويلة الأمد أن المرضى المعالجين لديهم فقدان أقل في مجال الرؤية ونوعية حياة أفضل، بغض النظر عن ضغط العين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يتحمل السيتيكولين جيدًا، وأشكاله كقطرات للعين مسجلة بالفعل لعلاج الجلوكوما في أوروبا. (على عكس الإخفاقات السابقة، يتوقع الخبراء موافقات رسمية في المزيد من البلدان في المستقبل (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

مناهج الميتوكوندريا الأخرى في المراحل المبكرة/ما قبل السريرية. على سبيل المثال، العلاج الجيني NDI1 (AAV-NDI1) يعزز مباشرة تنفس الميتوكوندريا. في فئران الجلوكوما، حقنة عين واحدة شهريًا من AAV-NDI1 حمت الخلايا العقدية الشبكية وحسنت استجاباتها الكهربائية (www.mdpi.com). يستخدم هذا النهج فيروسًا لتوصيل إنزيم قوي مشتق من الخميرة يعمل في ميتوكوندريا الخلايا العقدية الشبكية. تخطط الشركة التي تقف وراءه (Vzarii Therapeutics) للانتقال نحو التجارب البشرية، ولكن هذا من المرجح أن يستغرق عدة سنوات. في غضون ذلك، يُعتقد أن المكملات الشائعة مثل أنزيم Q10 المساعد (CoQ10) أو البيروفات تزيل الجذور الحرة وتدعم الميتوكوندريا. تشير الدراسات المبكرة إلى أنها قد تساعد وظيفة الخلايا العقدية الشبكية، لكن التجارب السريرية النهائية لا تزال معلقة.

الدعم المغذي للأعصاب

العوامل المغذية للأعصاب هي بروتينات تحدث بشكل طبيعي "تغذي" الخلايا العصبية وتبقيها حية. في الجلوكوما، يتعطل نقل هذه العوامل من الدماغ إلى العين. توصيل الإشارات المغذية للأعصاب مباشرة إلى العين هو استراتيجية أخرى. على سبيل المثال، تم اختبار قطرة عين تحتوي على عامل نمو الأعصاب المؤتلف (rhNGF). في تجربة حديثة من المرحلة 1ب، تلقى 60 مريضًا بالجلوكوما قطرات rhNGF بجرعة عالية (أو دواء وهمي) لمدة 8 أسابيع (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). كان الهدف الأساسي هو السلامة والتحمل. الخبر السار: لم يتعرض أي مريض لأحداث سلبية خطيرة من القطرات، ولم تكن هناك زيادات مفاجئة في الضغط أو تغيرات خطيرة في الرؤية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). كانت الآثار الجانبية خفيفة (معظمها ألم في العين أو الحاجب)، وتوقف حوالي 7% فقط من المرضى المعالجين عن استخدام القطرات بسبب الانزعاج (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). على صعيد الفعالية، أظهرت العيون المعالجة اتجاهات طفيفة وغير ذات دلالة إحصائية نحو مجالات رؤية أفضل وسمك طبقة عصبية أفضل مقارنة بالدواء الوهمي، ولكن لم يُرَ أي فائدة إحصائية في هذه التجربة القصيرة والصغيرة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). أشار المؤلفون إلى أن هناك حاجة إلى دراسات أطول تضم عددًا أكبر من المرضى للكشف عن أي فائدة واضحة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ومع ذلك، تمثل هذه النتائج خطوة مهمة: قطرة عين عامل النمو كانت آمنة وأشارت إلى تأثير، مما يمهد الطريق لتجربة حماية عصبية حقيقية.

يتم أيضًا دراسة العلاجات الجينية لتوصيل إشارات مغذية للأعصاب. قام أحد الأساليب المبتكرة بتصميم نسخة نشطة بشكل دائم من مستقبل BDNF (TrkB) لتجاوز مستويات BDNF المنخفضة في العيون المريضة (www.asgct.org) (www.asgct.org). في الفئران، ساعد حقن AAV داخل الجسم الزجاجي الذي يحمل هذا المستقبل المعدل (F-iTrkB) في الحفاظ على الخلايا العقدية الشبكية وحتى تحفيز بعض إعادة نمو المحاور العصبية (www.asgct.org). هذه العلاجات الجينية تجريبية للغاية وما زالت في نماذج حيوانية، لكنها توضح كيف يمكن لتوصيل الدعم المغذي للأعصاب مباشرة داخل العين أن يساعد يومًا ما في بقاء الخلايا العقدية الشبكية وإصلاح الأعصاب. تمت تجربة عوامل نمو أخرى مثل CNTF (العامل المغذي للأعصاب الهدبي): أظهرت كبسولة خلوية مزروعة تطلق CNTF سلامة في التجارب المبكرة، على الرغم من أن فعاليتها في الجلوكوما على وجه التحديد لم تثبت بعد (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

تعديل الالتهاب والخلايا الدبقية الصغيرة

يبدو أن الالتهاب المزمن يساهم في الجلوكوما. على وجه الخصوص، يمكن أن تصبح الخلايا المناعية للشبكية (الخلايا الدبقية الصغيرة) مفرطة النشاط وتقوم بتقليم المشابك على الخلايا العقدية الشبكية، مما يسرع فقدان الخلايا. أحد العلاجات الرائدة في هذا المجال هو ANX007، وهو جزء من جسم مضاد يستهدف بروتين المتممة C1q. C1q هو جزء من نظام "تحديد العلامات" المناعي الفطري للجسم: حيث يقوم عادة بوضع علامات على المشابك الضعيفة ليتم إزالتها بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة، ولكن في الجلوكوما يوجد C1q زائد على المشابك الشبكية، وتظهر النماذج التجريبية أن إزالة C1q وراثيًا يحمي الخلايا العقدية الشبكية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يُحقن ANX007 في الجسم الزجاجي (داخل العين) لمنع عمل C1q.

اختبرت تجربة حديثة من المرحلة الأولى ANX007 في 26 مريضًا بالجلوكوما (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). أُعطيت حقن بجرعة واحدة وجرعات متكررة (بمستويين من الجرعة). كانت النتائج مشجعة: لم تكن هناك أحداث سلبية خطيرة، ولم تحدث زيادة كبيرة في ضغط العين بسبب الحقن (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). الأهم من ذلك، أظهر التحليل أن مستويات C1q في السائل المائي (سائل العين) انخفضت إلى مستويات غير قابلة للكشف في غضون 4 أسابيع بعد الحقن، مما يشير إلى الاستهداف الكامل (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). باختصار، تم تحمل ANX007 جيدًا وأشبعه هدفه بفعالية، مما يدعم المزيد من الدراسات. يُخطط الآن لتجربة من المرحلة الثانية لمعرفة ما إذا كانت الحقن الشهرية من ANX007 يمكن أن تبطئ تقدم الجلوكوما.

تم استكشاف مناهج أخرى مضادة للالتهاب. على سبيل المثال، تم اختبار علاجات واسعة النطاق مضادة لـ TNF (مثل إنفليكسيماب) في نماذج التهاب العصب البصري، وأظهرت أدوية أصغر مثل المينوسيكلين (مضاد حيوي يهدئ الخلايا الدبقية الصغيرة) نتائج مختلطة في القوارض (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). حتى الآن، لم يتقدم أي مثبط قوي للخلايا الدبقية الصغيرة بعيدًا في التجارب البشرية للجلوكوما. ومع ذلك، فإن مثبطات المتممة هي مثال ملموس على ترجمة مفهوم الخلايا الدبقية الصغيرة إلى دواء.

لماذا فشلت التجارب السابقة – وما الذي يتغير

نظرًا للحاجة الملحة، تم تجريب عدة تجارب للحماية العصبية منذ عقود – أبرزها مع الميمانتين والبريمونيدين بجرعة عالية – لكنها أسفرت عن نتائج سلبية أو غير حاسمة. الميمانتين، وهو دواء للزهايمر يمنع مستقبلات NMDA مفرطة النشاط، كان يحمل وعدًا كبيرًا في الاختبارات الحيوانية. في الواقع، سجلت تجربتان ضخمتان مدتهما 4 سنوات 2298 مريضًا بالجلوكوما يتناولون حبوب الميمانتين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). مما يدعو للأسف، لم يبطئ الدواء فقدان البصر مقارنة بالدواء الوهمي (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). أدت هذه الإخفاقات إلى تثبيط الحماس للحماية العصبية لبعض الوقت. يشير الخبراء إلى عدة أسباب: تتطور الجلوكوما ببطء وبشكل متفاوت، مما يجعل من الصعب اكتشاف الفوائد الصغيرة ضمن الأطر الزمنية النموذجية للتجارب. أيضًا، يمكن أن تكون مقاييس النتائج المستخدمة (مجالات الرؤية القياسية وفحوصات القرص البصري) غير دقيقة وقد تفوت الحماية العصبية الدقيقة.

تجارب اليوم أكثر تطوراً. يستخدم الباحثون نقاط نهاية هيكلية ووظيفية متعددة تتجاوز مجرد الضغط ومجالات الرؤية. على سبيل المثال، تتضمن العديد من الدراسات الآن قياس سمك طبقة الألياف العصبية الشبكية بواسطة التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT)، ومخططات الشبكية الكهربائية (PERG) أو الاستجابات السلبية الضوئية (اختبارات كهربائية لوظيفة الخلايا العقدية الشبكية)، ومؤشرات حيوية أخرى لاكتشاف التغيرات المبكرة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). إحدى التقنيات المثيرة هي DARC (الكشف عن خلايا الشبكية المستميتة): تستخدم علامة فلورية (أنيكسين A5) لتصوير الخلايا العقدية الشبكية الميتة في المرضى الأحياء (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). على الرغم من أنها ليست قيد الاستخدام الروتيني بعد، إلا أن التجارب تستكشف DARC كإشارة مبكرة لتأثير الدواء. باختصار، من خلال الجمع بين التصوير المتقدم والفيزيولوجيا الكهربية، تأمل التجارب الجديدة في رؤية تأثيرات الحماية العصبية بشكل أسرع وفي مجموعات أصغر من المرضى.

جداول زمنية واقعية للموافقة

نظرًا لخط الأنابيب الحالي، من غير المرجح الموافقة الصريحة على دواء حماية عصبية مستقل عن ضغط العين بحلول عام 2025. يصل العديد من المرشحين للتو إلى المراحل الوسطى أو المتأخرة من التجارب. على سبيل المثال، بدأت تجربة النيكوتيناميد (فيتامين B3) في عام 2022 وستستمر لمدة 4 سنوات (www.ucl.ac.uk)، لذلك لن تُعرف النتائج حتى منتصف عشرينيات القرن الحالي. فقط إذا كانت تلك النتائج إيجابية بقوة، ستتبعها طلبات الموافقة التنظيمية، مما قد يدفع بالموافقة إلى أواخر عشرينيات القرن الحالي. تستخدم بعض المكملات الغذائية مثل السيتيكولين وCoQ10 بالفعل خارج الملصق، لكنها تفتقر إلى موافقة رسمية من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج الجلوكوما؛ يشير تسجيلها الواسع في أوروبا (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) إلى أن الولايات المتحدة قد تعتمدها في الإرشادات المستقبلية. تواجه العلاجات البيولوجية مثل NGF أو الأجسام المضادة للمتممة مسارات أطول: ستحتاج قطرات العين rhNGF إلى تجارب أكبر في المرحلتين الثانية/الثالثة بعد إشارات السلامة الإيجابية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، ويجب أن يثبت ANX007 أنه يبطئ الجلوكوما بالفعل (المرحلة الثانية) قبل مراجعة محتملة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. من المرجح أن تستغرق العلاجات الجينية (مثل AAV-NDI1 أو F-iTrkB) عقدًا أو أكثر ليتم اختبارها على البشر.

باختصار، الباحثون متفائلون بحذر. يستهدف خط الأنابيب الآن مسارات متعددة للجلوكوما بتصاميم تجريبية أذكى وتصوير/مؤشرات حيوية أفضل. إذا تحسنت نقاط النهاية المبكرة مثل ترقق OCT أو وظيفة الخلايا العقدية الشبكية في التجارب القادمة، فقد نرى علاجات حماية عصبية مخصصة تتحول إلى حقيقة. حتى ذلك الحين، يجب على المرضى الاستمرار في العلاجات المثبتة لخفض ضغط العين، بينما يمكن للأطباء والمرضى مناقشة الاستخدام غير المصرح به للمكملات الآمنة (مثل فيتامينات B3 أو السيتيكولين) على أساس كل حالة على حدة. تقدم وتيرة الابتكار المتجددة الأمل في أن تظهر علاجات جديدة في السنوات الخمس إلى العشر القادمة لحماية الرؤية بما يتجاوز التحكم في الضغط (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

الخلاصة: لطالما كان حماية العصب البصري في الجلوكوما دون تغيير ضغط العين "هدفًا مقدسًا" (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يتضمن خط الأنابيب الأخير للجلوكوما مناهج واعدة – من معززات الميتوكوندريا (فيتامين B3، سيتيكولين) إلى عوامل النمو (قطرات شبيهة بـ NGF) إلى معدّلات المناعة (مثبطات المتممة) – التي تهدف إلى دعم بقاء الخلايا العقدية الشبكية مباشرة. تركز التجارب المبكرة على السلامة ونقاط نهاية المؤشرات الحيوية، مستفيدة من الإخفاقات الماضية. على الرغم من عدم وجود علاج مستقل عن ضغط العين في الأفق القريب، فإن البحث المستمر والتصميم الذكي للتجارب (باستخدام أدوات تصوير جديدة) قد يؤدي أخيرًا إلى إدخال علاجات الحماية العصبية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في الرعاية السريرية خلال هذا العقد.