IGF-1، إشارات mTOR، والتنكس العصبي عبر العين والدماغ

مقدمة

يُعرف الجلوكوما الآن ليس فقط كمشكلة ضغط عين بل كـ مرض تنكس عصبي للعصب البصري. تتدهور خلايا العقدة الشبكية (RGCs) – وهي الخلايا العصبية التي ترسل الإشارات البصرية من العين إلى الدماغ – في الجلوكوما، تمامًا كما تموت الخلايا العصبية في مرض الزهايمر أو باركنسون (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يكشف الباحثون كيف تؤثر عوامل الصحة العامة – الهرمونات، الأيض، وحتى مستويات التوتر – على بقاء خلايا العقدة الشبكية. على وجه الخصوص، تلعب مسارات IGF-1 (عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1) و mTOR (الهدف الثديي للرابامايسين)، التي تعزز عادة نمو الخلايا وبناء البروتين، أدوارًا مهمة في صحة العين. يمكن أن تؤدي الاضطرابات في هذه المسارات (على سبيل المثال، من مقاومة الأنسولين أو سوء التغذية) إلى التقاء أنظمة النقل المحوري في الخلايا العصبية وإجهاد خلايا العقدة الشبكية. بمقارنة الجلوكوما باضطرابات الدماغ، يمكننا أن نتعلم كيف تحمي هذه الإشارات الأعصاب أو تضر بها. تستعرض هذه المقالة الأدلة التي تربط بين IGF-1، وإشارات mTOR، والصحة الأيضية، وتوازن الجهاز العصبي، وخطر الجلوكوما، وتسلط الضوء على ما قد تخبرك به تحاليل الدم أو الاختبارات الأخرى عن صحة عينيك ودماغك.

IGF-1، الأنسولين، ومسار mTOR في الخلايا العصبية

IGF-1 هو هرمون بروتيني صغير وثيق الصلة بالأنسولين. يُصنع في الكبد (وفي بعض الأنسجة) تحت تأثير هرمون النمو. في الجسم، يشجع IGF-1 نمو وبقاء العديد من أنواع الخلايا (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في الجهاز العصبي، يُعد IGF-1 مهمًا بشكل خاص لنمو الخلايا العصبية و الحماية العصبية. على سبيل المثال، في الدراسات المخبرية، حَمَى IGF-1 بشكل كبير خلايا العقدة الشبكية (RGCs) من الموت تحت الضغط (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). عندما حُرمت خلايا العقدة الشبكية المزروعة من الأكسجين (نقص الأكسجة)، قلل إضافة IGF-1 من موت الخلايا عن طريق تنشيط مسارات إشارات البقاء (طرق Akt/PI3K و Erk/MAPK) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في دراسات أخرى، ساعد تعزيز مستويات IGF-1 في الأعصاب البصرية المصابة على تجديد محاور خلايا العقدة الشبكية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). باختصار، يعمل IGF-1 كعامل مغذٍ للأعصاب (مُنمٍ للأعصاب) يساعد في الحفاظ على الخلايا العصبية حية وحتى يساهم في إعادة نموها.

مسار mTOR هو منظم مركزي لأيض الخلايا ونموها. mTOR هو كيناز بروتيني (إنزيم 'مفتاح') يستشعر المغذيات والهرمونات والطاقة. عندما تكون المغذيات والإشارات مثل الأنسولين/IGF-1 وفيرة، يصبح mTOR نشطًا (في مركبين، mTORC1 و mTORC2) ويأمر الخلايا بالنمو وبناء البروتين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). على العكس من ذلك، عندما تكون المغذيات منخفضة، يقل نشاط mTOR وتزيد الخلية من إعادة التدوير (الالتهام الذاتي) للحفاظ على الموارد. في الخلايا العصبية، يساعد mTOR في الحفاظ على التغصنات والمشابك العصبية. على سبيل المثال، وجدت إحدى الدراسات أن mTORC1 (من خلال هدفها S6 kinase, S6K) و mTORC2 (عبر وحدة فرعية SIN1) تتحكمان في تفرع وطول تغصنات خلايا العقدة الشبكية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). هذا يعني أن إشارات الأنسولين/IGF-1 الطبيعية عبر mTOR تدعم الأشجار المتغصنة المعقدة لخلايا العقدة الشبكية.

في عرض قوي لهذا الارتباط، أظهر الباحثون أن تطبيق الأنسولين مباشرة على العين في نموذج الفئران المصابة بالجلوكوما حفز تجديد تغصنات ومشابك خلايا العقدة الشبكية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). اعتمد هذا العلاج على مسار mTOR-S6K: منع S6K أو ارتباطه بـ mTORC (SIN1) حال دون التأثير التجديدي (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في تلك التجارب، أنقذ الأنسولين استجابات الضوء واتصالية خلايا العقدة الشبكية، وحسّن ردود الفعل الشبيهة بالرؤية لدى الحيوانات (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). باختصار، إشارات IGF-1/الأنسولين الصحية عبر مسار mTOR ضرورية لبقاء ووظيفة خلايا العقدة الشبكية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

نظرًا لأن مسارات IGF/الأنسولين وmTOR مترابطة بشدة، فإن اللياقة البدنية والتغذية تؤثران بقوة على صحة الأعصاب. تميل إشارات الأيض البنائي (النمو) العالية إلى تنشيط mTOR، في حين أن مقاومة الأنسولين (كما هو الحال في متلازمة التمثيل الغذائي أو السكري من النوع 2) تضعف هذا المسار. في الشيخوخة والسمنة، يمكن أن تصبح إشارات IGF-1 والأنسولين غير منظمة. ومن المثير للاهتمام أن الدراسات البشرية لمرض الزهايمر وباركنسون تظهر أيضًا روابط بهذه العوامل الأيضية. في الواقع، يعتبر العمر والحالات مثل السمنة أو السكري عوامل خطر مشتركة لأمراض التنكس العصبي 'الدماغية' (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، مما يشير إلى آلية أيضية مشتركة – ربما عبر إشارات IGF-1/mTOR – تربط الصحة الجهازية بقابلية الخلايا العصبية للإصابة.

الجلوكوما وأمراض التنكس العصبي الأخرى: سمات مشتركة

تُشبه الأضرار على مستوى الخلايا في الجلوكوما تلك التي تحدث في الزهايمر وباركنسون وأمراض الدماغ الأخرى المرتبطة بالعمر. في جميع الحالات، يفقد المرضى الخلايا العصبية (خلايا العقدة الشبكية في الجلوكوما؛ خلايا القشرة أو العقد القاعدية في الزهايمر/باركنسون) على مدار سنوات عديدة، غالبًا بصمت في البداية. تتشاطر هذه الاضطرابات عوامل خطر مثل العمر، السمنة، والسكري من النوع 2 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تلاحظ مراجعة عام 2024 أن السمنة والسكري تزيدان من خطر الإصابة بالزهايمر وباركنسون على حد سواء، وأن نظام الأنسولين/IGF قد يكمن وراء هذا الارتباط (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وبالمثل، وجدت دراسات جينية وسكانية واسعة النطاق أن السكري يزيد من خطر الإصابة بالجلوكوما (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). في تحليل عشوائي مندلي لأكثر من 20,000 حالة جلوكوما، أدت الاستعدادات الوراثية الأعلى للسكري من النوع 2 إلى زيادة خطر الإصابة بالجلوكوما بنحو 10-15% بشكل سببي (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). كما تنبأت مستويات الجلوكوز الصومي المتوقعة وراثيًا الأعلى ومستوى HbA1c (مؤشرات التحكم في سكر الدم) بالجلوكوما بشكل ضعيف (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). من الناحية العملية، غالبًا ما يظهر مرضى السكري نتائج أسوأ للجلوكوما. (في الواقع، أظهرت بيانات استعادية في إحدى الدراسات أن مرضى السكري الذين يتناولون الأنسولين لديهم فقدان أسرع للمجال البصري مقارنة بمن يتناولون الميتفورمين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) إجمالاً، يدعم هذا أن ارتفاع سكر الدم وضعف عمل الأنسولين يساهمان في تلف العصب البصري، تمامًا كما يحدث في اضطرابات الدماغ.

الالتهاب والإجهاد التأكسدي هما خيطان مشتركان آخران. في الجلوكوما والزهايمر على حد سواء، يتراكم الإجهاد التأكسدي المزمن ويغلب على الخلايا العصبية. يتفاعل مسار mTOR مع هذه العمليات: فهو يعدل الإجهاد التأكسدي ويستجيب له (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في نماذج أمراض الشبكية (بما في ذلك الجلوكوما)، قلل تثبيط mTOR باستخدام الرابامايسين من التلف التأكسدي والالتهاب (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). على سبيل المثال، قطرات عين الرابامايسين في الفئران قللت من تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة (الخلايا المناعية في الشبكية) وحافظت على خلايا العقدة الشبكية تحت ضغط العين المرتفع (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وبالمثل، وُجد أن الرابامايسين يحمي الخلايا العصبية في نماذج الزهايمر/باركنسون تحت ظروف تأكسدية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تشير هذه التوازيات إلى أن الاستراتيجيات التي تعزز إشارات IGF/mTOR (في توازن) أو تكافح الإجهاد الأيضي بطرق أخرى يمكن أن تفيد صحة الدماغ والعين على حد سواء.

مقاومة الأنسولين، الصحة الأيضية، وخطر الجلوكوما

نظرًا للتشابه الكبير بين IGF-1 والأنسولين في التركيب والإشارات، ترتبط صحة الأنسولين ارتباطًا وثيقًا ببقاء خلايا العقدة الشبكية. يرتبط الأنسولين وIGF-1 بمستقبلات ذات صلة وينشطان نفس السلاسل النهائية (عبر IRS←PI3K←Akt←mTOR) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في الشبكية، توجد مستقبلات الأنسولين على خلايا العقدة الشبكية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، وتؤثر إشارات الأنسولين على أيض الشبكية. عندما يصاب الجسم بـ مقاومة الأنسولين (كما في مرحلة ما قبل السكري أو السكري من النوع 2)، تتلقى الخلايا العصبية في الدماغ والشبكية إشارات نمو أقل فعالية. يمكن أن يؤدي التعطيل التجريبي لإشارات الأنسولين في القوارض إلى زيادة ضغط العين وقتل خلايا العقدة الشبكية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). على العكس من ذلك، يبدو أن تحسين حساسية الأنسولين واقٍ للأعصاب: يُعتقد أن التحكم الجيد في السكري قد يقلل من خطر الإصابة بالجلوكوما.

البيانات الوبائية تدعم ذلك. الأشخاص المصابون بالسكري من النوع 2 لديهم خطر أعلى بكثير للإصابة بالجلوكوما (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في إحدى المراجعات الكبيرة، ارتبط السكري (ومدته الأطول) بمزيد من حالات الجلوكوما حتى بعد تعديل العمر (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). كما ذُكر، تدعم دراسة جينية حديثة أيضًا السكري كعامل خطر سببي مستقل (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). قد يكون هذا بسبب العديد من الآليات: ارتفاع مستويات السكر في الدم يؤدي إلى تلف الأوعية الدموية الدقيقة (مما يقلل من تدفق الدم إلى العصب البصري)، تتراكم منتجات الجلكزة المتقدمة، وتحرم مقاومة الأنسولين خلايا العقدة الشبكية من الإشارات الداعمة.

اختبار مقاومة الأنسولين. للفحص العملي للمرضى، يمكن لبعض فحوصات الدم تقييم خطر التمثيل الغذائي. الأكثر مباشرة هي جلوكوز الصيام و HbA1c، اللذان يقيسان مستويات السكر في الدم، و الأنسولين الصومي. من الأنسولين والجلوكوز يمكن حساب HOMA-IR (مؤشر تقريبي لمقاومة الأنسولين). تشير قيمة HOMA-IR العالية إلى متلازمة التمثيل الغذائي. يمكن أن تشمل التحاليل المخبرية النموذجية:

جلوكوز الصيام و HbA1c: القيم المرتفعة (>100 ملغ/ديسيلتر أو HbA1c >5.7% وصولًا إلى مستويات السكري) تشير إلى سوء التحكم في السكر، وهو عامل خطر للجلوكوما (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
الأنسولين الصومي: المستوى الطبيعي يتراوح حوالي 2–20 وحدة ميكروية/مل (يختلف حسب المختبر). يشير ارتفاع الأنسولين الصومي إلى مقاومة الأنسولين. يعني ارتفاع الأنسولين المستمر مع الجلوكوز أن الخلايا لا تستجيب جيدًا.
HOMA-IR: يُحسب كـ (الأنسولين الصومي × جلوكوز الصيام)/405. القيم التي تزيد عن ~2 تشير إلى مقاومة الأنسولين. إذا كانت هذه المؤشرات غير طبيعية، فقد تقلل تغييرات نمط الحياة أو الأدوية من خطر الإصابة بالعين (وخطر القلب).

توازن الجهاز العصبي اللاإرادي وتدفق الدم إلى العين

غالبًا ما يظهر مرضى الجلوكوما علامات على اختلال التوازن اللاإرادي، خاصة التوتر الناجم عن الجهاز العصبي الودي. مقياس رئيسي هو تقلب معدل ضربات القلب (HRV)، والذي يحدد تقلبات بين ضربات القلب. يشير ارتفاع HRV إلى علامة صحية لوجود نغمة قوية للجهاز العصبي الباراسيمبثاوي (المُهدئ) والقدرة على التكيف؛ بينما يشير انخفاض HRV إلى سيطرة الجهاز العصبي الودي (الإجهاد). تجد الدراسات أن مرضى الجلوكوما – بما في ذلك أولئك الذين يعانون من ضغط عين طبيعي ('الجلوكوما ذات الضغط الطبيعي') – غالبًا ما يكون لديهم انخفاض في تقلب معدل ضربات القلب وعلامات على خلل تنظيم الأوعية الدموية. على سبيل المثال، في إحدى الدراسات، أظهر مرضى الجلوكوما ذات الضغط الطبيعي 'هيمنة للنشاط الودي' في اختبار الإجهاد مقارنة بالضوابط الصحية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). كما أظهر هؤلاء المرضى انخفاضًا في تدفق الدم (سرعة انبساطية أقل) في الشرايين الشبكية المركزية والهدبية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). بمعنى آخر، كان لدى الأشخاص المجهدين أوعية دموية شبكية أكثر انقباضًا.

الأكثر إثارة للانتباه هو أن دراسة سريرية استعادية قسمت مرضى الجلوكوما حسب تقلب معدل ضربات القلب (HRV). أولئك الذين لديهم تقلب منخفض في معدل ضربات القلب (إجهاد عالٍ) عانوا من فقدان أسرع بكثير لألياف العصب وتدهور أسوأ في المجال البصري مقارنة بالمرضى الذين لديهم تقلب عالٍ في معدل ضربات القلب (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). مجموعة HRV المنخفضة كان لديها متوسط ترقق لألياف العصب الشبكي بمقدار 1.44 ميكرومتر/سنة مقابل 0.29 ميكرومتر/سنة في مجموعة HRV العالية (أسرع بخمس مرات تقريبًا) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). كما كان لديهم تقلبات أكثر في ضغط العين الكلي وضغط تروية العين الإجمالي كان أقل. هذا يشير إلى أن الخلل الوظيفي اللاإرادي – الذي يمكن قياسه باختبارات معدل ضربات القلب – يسرع تلف الجلوكوما، على الأرجح عن طريق إضعاف تدفق الدم إلى العين وزيادة تقلب الضغط (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

قياس وتحسين تقلب معدل ضربات القلب. على الرغم من أنه ليس اختبارًا معمليًا قياسيًا، يمكن قياس تقلب معدل ضربات القلب باستخدام أجهزة المستهلك (أحزمة الصدر أو الساعات الذكية) التي تتتبع الفواصل الزمنية بين النبضات. يمكن للمرضى المهتمين بالملف الشامل للمخاطر قياس تقلب معدل ضربات القلب لديهم في حالة الراحة (يُشار إليه غالبًا بـ 'SDNN' أو 'RMSSD') باستخدام بروتوكولات موجهة. تقلب معدل ضربات القلب الأعلى (المزيد من التباين) أفضل؛ تقلب معدل ضربات القلب المنخفض يشير إلى الإجهاد المزمن. تحسين تقلب معدل ضربات القلب من خلال ممارسة التمارين الرياضية بانتظام، وتقليل التوتر، ونظافة النوم يمكن أن يساعد في توازن الجهاز اللاإرادي.

باختصار، الإجهاد واختلال التوازن اللاإرادي هما عاملان محتملان يساهمان في الجلوكوما، حيث يؤثران على صحة خلايا العقدة الشبكية عن طريق تفاقم تدفق الدم والإجهاد الأيضي. يعود هذا إلى الأنسولين/IGF-1: تتفاعل هرمونات الإجهاد وإشارات الأنسولين (يميل الإجهاد إلى رفع مستوى السكر في الدم ومقاومة الأنسولين). وبالتالي، هناك حاجة إلى رؤية متعددة الجوانب – الصحة الأيضية، والتوازن اللاإرادي، والإشارات البنائية – لحماية خلايا العقدة الشبكية.

النقل المحوري وبقاء خلايا العقدة الشبكية

تمتلك خلايا العقدة الشبكية محاور عصبية طويلة جدًا (العصب البصري)، وتعتمد على النقل المستمر للمغذيات والبروتينات من جسم الخلية إلى المشابك البعيدة في الدماغ. تدعم إشارات IGF-1/الأنسولين/mTOR الصحية آليات النقل المحوري. على سبيل المثال، ينشط IGF-1 مسار PI3K/Akt الذي بدوره يثبت الأنيبيبات الدقيقة ('القضبان' لنقل المحور العصبي) ويعزز إنتاج التوبولين، وهو بروتين هيكلي رئيسي (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في التجارب التي أجريت على إصابة العصب البصري، أدى تنشيط إشارات IGF-1/mTOR إلى تعزيز إعادة نمو محاور خلايا العقدة الشبكية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). على العكس، يمكن أن يؤدي نقص الأنسولين أو مقاومته إلى إضعاف هذا الدعم. في مرحلة ما قبل السكري أو السكري، قد تفقد الخلايا العصبية حساسيتها للأنسولين، على غرار الأنسجة المقاومة للأنسولين. تشير إحدى المراجعات إلى أن عدم قدرة الخلايا على الاستجابة للأنسولين (كما في السكري من النوع 2) يمكن أن يزيد من قابلية خلايا العقدة الشبكية للتلف (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). عمليًا، قد يعني ذلك تباطؤ النقل المحوري وتراكم النفايات السامة.

بروتين تاو والمحاور العصبية: ارتباط آخر هو بروتين تاو، وهو بروتين مرتبط بالأنيبيبات الدقيقة يساعد في الحفاظ على بنية المحور العصبي. وُجد أن مرضى الجلوكوما لديهم بروتين تاو غير طبيعي ومفرط الفسفرة في كل من عيونهم والسائل الدماغي الشوكي (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). هذا هو نفس النوع من اعتلال تاو الذي يُرى في مرض الزهايمر. تحت ضغط العين المرتفع، أظهرت الحيوانات سوء توضيع لبروتين تاو في خلايا العقدة الشبكية. أدى إسقاط تاو تجريبيًا إلى تحسين بقاء خلايا العقدة الشبكية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، مما يسلط الضوء على كيفية أن الإجهاد الأيضي على المحاور العصبية (مثل الذي يحدث من إشارات الأنسولين المعطلة) يمكن أن يشمل فشل النقل المرتبط بتاو.

بشكل عام، تحافظ الإشارات البنائية مثل IGF-1 على النقل المحوري والمشابك العصبية. عندما تنخفض هذه الإشارات (مقاومة الأنسولين، إجهاد المغذيات) أو عندما يكون تاو مضطربًا، تفقد خلايا العقدة الشبكية 'اتصالها' وتتدهور. هذا يؤكد لماذا تؤثر الحالات الجهازية على أعصاب العين.

تقييد السعرات الحرارية، الصيام، والعلاجات "المحاكية"

يمكن لتقييد السعرات الحرارية (CR) ومحاكيّاته أن تؤثر بشكل كبير على محور IGF/mTOR عن طريق خفض إشارات المغذيات. تشير العديد من الدراسات الحيوانية إلى فوائد تقييد السعرات الحرارية أو الصيام على شيخوخة الشبكية. على سبيل المثال، استخدمت إحدى الدراسات على الفئران نظام صيام يوم بعد يوم (شكل من أشكال تقييد السعرات الحرارية) في نموذج شبيه بالجلوكوما. كان لدى الفئران الصائمة موت أقل بكثير لخلايا العقدة الشبكية وتدهور أقل للشبكية مقارنة بالفئران التي تغذت بشكل طبيعي، حتى مع عدم تغير ضغط العين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وتم الحفاظ على وظيفتهم البصرية بشكل أفضل أيضًا. ميكانيكيًا، عزز الصيام مستويات β-هيدروكسي بوتيرات في الدم (جسم كيتوني) وزاد من علامات الالتهام الذاتي ومقاومة الإجهاد في الشبكية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). باختصار، 'أعادت' فترات تناول السعرات الحرارية المنخفضة برمجة الخلايا العصبية الشبكية للبقاء على قيد الحياة تحت الإجهاد، عن طريق تعزيز دفاعات مضادات الأكسدة وتعبير عوامل النمو. تخلص المراجعات إلى أن تقييد السعرات الحرارية ينشط عمليات وقائية مثل الالتهام الذاتي وتقليل الإجهاد التأكسدي المعروف ببطء شيخوخة الأعصاب (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

نظرًا لصعوبة الصيام طويل الأمد على معظم الناس، يدرس الباحثون أيضًا محاكيّات تقييد السعرات الحرارية – وهي أدوية أو مركبات تحفز مسارات مماثلة. مثالان بارزان هما الرابامايسين و الميتفورمين.

الرابامايسين هو دواء يثبط mTORC1 مباشرة. في أبحاث العين، أظهر الرابامايسين تأثيرات قوية في الحماية العصبية. في نماذج الجلوكوما، قلل الرابامايسين من موت خلايا العقدة الشبكية والالتهاب (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). قطرات عين الرابامايسين الموضعية خفضت حتى ضغط العين قليلاً عن طريق إرخاء نسيج تصريف العين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وتجدر الإشارة إلى أن فائدة الرابامايسين في الشبكية مرتبطة بتعزيز الالتهام الذاتي (عملية إعادة التدوير الخلوية) وتخفيف التلف التأكسدي (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ومع ذلك، تشير التجارب إلى أن دور الالتهام الذاتي يمكن أن يختلف: وجد تقرير أن في نموذج الجلوكوما، ارتبط الالتهام الذاتي الناجم عن الرابامايسين بـ زيادة فقدان خلايا العقدة الشبكية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). الاستنتاج العام لا يزال أن التثبيط المعتدل لـ mTOR (كما هو الحال مع الرابامايسين) غالبًا ما يحمي الخلايا العصبية المجهدة في الدراسات الحيوانية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (يُختبر الرابامايسين في أمراض العين سريريًا، لكنه دواء مثبط للمناعة وليس حاليًا علاجًا قياسيًا للجلوكوما.)
الميتفورمين هو دواء شائع الاستخدام لمرض السكري يعمل جزئيًا عن طريق تنشيط AMPK، وهو مستشعر طاقة الخلية، وبالتالي يحاكي بعض تأثيرات تقييد السعرات الحرارية. أظهرت دراسة عام 2025 أن إعطاء الميتفورمين للفئران حمى خلايا العقدة الشبكية لديها في نموذج إصابة العين بنقص التروية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). حافظ الميتفورمين بشكل كبير على عدد خلايا العقدة الشبكية وهيكل الشبكية بعد الإصابة، على الأرجح عن طريق تنشيط AMPK وتعزيز الالتهام الذاتي/التهام الميتوكوندريا (تنظيف أجزاء الخلية التالفة) في الشبكية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في نفس الورقة، وجدت دراسة صغيرة للمرضى أن مرضى الجلوكوما المصابين بالسكري الذين يتناولون الميتفورمين كان لديهم مجالات بصرية مستقرة على مدار 6 أشهر، في حين أظهر أولئك الذين يتناولون الأنسولين (ولكن ليس الميتفورمين) تدهورًا في المجالات البصرية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تشير هذه الإشارة الواقعية إلى أن الميتفورمين قد يبطئ تقدم الجلوكوما. الأهم من ذلك، أن الميتفورمين آمن ومتاح إلى حد ما، مما يجعله مرشحًا جذابًا لحماية العين لدى مرضى التمثيل الغذائي (على الرغم من أن التجارب الرسمية لا تزال ضرورية).
مركبات أخرى: تمت دراسة مواد طبيعية مثل ريسفيراترول (الموجود في العنب الأحمر). في نماذج القوارض، قلل الريسفيراترول من الإجهاد التأكسدي وحافظ على خلايا العقدة الشبكية تحت الضغط أو نقص التروية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يعمل جزئيًا عن طريق تنشيط SIRT1 (إنزيم 'طول العمر') ومسار بقاء PI3K/Akt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في حين أن الريسفيراترول أقل قوة من دواء مثل الميتفورمين، فإنه يجسد الفكرة العامة: العلاجات المضادة للأكسدة والمستشعرة للمغذيات التي تأتي من النظام الغذائي يمكن أن تحمي الخلايا العصبية الشبكية.

باختصار، تميل التدخلات التي تخفف بشكل معتدل إشارة نمو IGF/mTOR – مثل الصيام، الأدوية مثل الرابامايسين أو الميتفورمين، أو حتى المركبات الغذائية – إلى تنشيط مسارات تنظيف الخلايا وتعزيز مرونة الخلايا العصبية. وقد أظهرت هذه التدخلات تأثيرات واقية للأعصاب في الشبكية. لا تزال هذه التدخلات تجريبية لعلاج الجلوكوما، لكنها تؤكد مبدأ أن الحالة الأيضية والتغذية يمكن أن تؤثر مباشرة على صحة العين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

المؤشرات الحيوية المرشحة والاختبار العملي

بالنظر إلى هذه الرؤى، ما الذي يمكن للمرضى قياسه في الدم أو عبر فحوصات بسيطة للحصول على قراءة حول محور IGF/mTOR لديهم ومخاطرهم الأيضية؟ فيما يلي بعض المؤشرات الحيوية المرشحة وكيفية تفسيرها:

IGF-1 (تحليل الدم): يوجد تحليل دم معياري لـ IGF-1 (يُجرى غالبًا عند تقييم مشاكل النمو). تعتمد المستويات على العمر (تصل إلى ذروتها في الشباب، وتنخفض مع التقدم في العمر). تتراوح القيم النموذجية للبالغين تقريبًا بين 80-350 نانوجرام/مل (تختلف حسب المختبر). قد يشير انخفاض IGF-1 بالنسبة للعمر إلى ضعف إشارات هرمون النمو أو سوء التغذية؛ وقد يحدث ارتفاع IGF-1 في حالات ضخامة الأطراف أو الأنظمة الغذائية الغنية بالبروتين. نظريًا، قد يعني انخفاض IGF-1 الشديد دعمًا غذائيًا عصبيًا أقل، بينما قد يزيد ارتفاع IGF-1 جدًا بشكل مزمن من المخاطر المتعلقة بالنمو (مثل بعض أنواع السرطان). عمليًا، لم تجد إحدى الدراسات فرقًا في مستوى IGF-1 في الدم بين مرضى الجلوكوما والمجموعات الضابطة (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). هذا يشير إلى أن IGF-1 المتداول وحده لا يشخص خطر الجلوكوما. ومع ذلك، يمكن أن يكون اختبار IGF-1 جزءًا من لوحة الغدد الصماء الشاملة. إذا ظهر مستوى IGF-1 منخفضًا في الفحص، فقد يكون من المفيد التحقق من الهرمونات ذات الصلة (هرمون النمو، الحالة الغذائية).
الأنسولين وHOMA-IR: كما ذُكر، يشير ارتفاع الأنسولين الصومي إلى مقاومة الأنسولين. إذا كان لديك جلوكوز صومي وأنسولين صومي، حتى المريض الذي لا يعاني من السكري يمكنه حساب HOMA-IR. على سبيل المثال، الأنسولين (وحدة ميكروية/مل) × جلوكوز الصيام (ملغ/ديسيلتر) / 405. القيم فوق ~2 تشير إلى انخفاض حساسية الأنسولين. يمكن للمرضى غالبًا الحصول على هذه الفحوصات من خلال الفحوصات السنوية أو المختبرات المباشرة للمستهلك. يشير ارتفاع HOMA-IR أو ارتفاع الأنسولين + الجلوكوز إلى إجهاد أيضي، والذي يرتبط بخطر الجلوكوما (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) والخطر الوعائي العام.
هيموجلوبين A1c (HbA1c): هذا اختبار روتيني لمتوسط سكر الدم على مدار 3 أشهر. تشير القيم التي تزيد عن 5.7% إلى مرحلة ما قبل السكري؛ فوق 6.5% تعني السكري. تشير دراسة MR (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) إلى أن الارتفاعات المعتدلة في سكر الدم (جلوكوز الصيام أو HbA1c) ارتبطت باحتمالات أعلى للإصابة بالجلوكوما. الحفاظ على HbA1c في النطاق الطبيعي (<5.7%) ليس هدفًا للوقاية من السكري فحسب، بل ربما أيضًا لصحة العين.
بيتا-هيدروكسي بوتيرات (مستويات الكيتون): يمكن قياسه في الدم (عبر مختبر أو جهاز منزلي) أو البول (شرائط الكيتون). تشير المستويات الأعلى من الكيتون β-هيدروكسي بوتيرات (مثل >0.5 ملي مول/لتر أثناء الصيام) إلى تحول نحو أيض الدهون، كما يحدث في الصيام أو الأنظمة الغذائية الكيتونية. في دراسة الفئران المذكورة أعلاه، كان ارتفاع β-هيدروكسي بوتيرات مؤشرًا على الاستجابة المفيدة للجوع (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). كما أن له أدوار إشارات حماية عصبية مباشرة. وبالتالي، يعتبر الارتفاع المعتدل للكيتونات (أثناء الصيام أو الحمية الكيتونية) إيجابيًا بشكل عام ('مرونة التمثيل الغذائي'). مستويات الكيتون المرتفعة باستمرار خارج السياق الغذائي قد تشير إلى سكري غير متحكم فيه (الحماض الكيتوني)، لذا يجب دائمًا تفسير النتائج في سياقها.
أديبونكتين، لبتين، ولوحة الدهون: هذه هي مؤشرات حيوية أيضية أوسع. الأديبونكتين (بروتين من الأنسجة الدهنية) ينخفض عادة مع مقاومة الأنسولين؛ والأديبونكتين الأعلى يحمي الأوعية الدموية. ترتفع مستويات الليبتين مع السمنة. على الرغم من عدم استخدامها سريريًا للجلوكوما، فإن الأنماط غير الطبيعية (الليبتين المرتفع، الأديبونكتين المنخفض) ستشير إلى متلازمة التمثيل الغذائي، وهي سيئة لصحة العين. من الحكمة أيضًا فحص الكوليسترول وضغط الدم، حيث أشارت دراسة MR (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) إلى أن ارتفاع ضغط الدم يحمل بعض مخاطر الجلوكوما.
مؤشرات الالتهاب (CRP، IL-6): قد يرتبط الالتهاب المزمن منخفض المستوى بالتنكس العصبي. يمكن أن يكشف اختبار البروتين التفاعلي C (CRP) البسيط (جزء من العديد من الفحوصات المخبرية السنوية) عن الالتهاب الجهازي. ارتفاع CRP ليس محددًا، ولكن قد يلاحظ المرضى وجود إجهاد/التهاب جهازي.
قياس تقلب معدل ضربات القلب: كما نوقش، تقلب معدل ضربات القلب ليس اختبار دم ولكنه اختبار متاح باستخدام التكنولوجيا القابلة للارتداء. يمكن للأجهزة مثل الساعات الذكية أو أحزمة الصدر (Polar, Garmin, Apple Watch, إلخ) تسجيل تقلب معدل ضربات القلب تحت ظروف الراحة. يجب على المرضى اتباع قياس موحد (مثل الاستلقاء في الصباح، متوسط أكثر من 5 دقائق). تشير قراءة تقلب معدل ضربات القلب المنخفضة بشكل ملحوظ (خاصة بمرور الوقت) إلى هيمنة الجهاز الودي. أي نمط ثابت من تقلب معدل ضربات القلب المنخفض قد يدفع إلى محادثة مع طبيبك حول إدارة التوتر أو فحص القلب والأوعية الدموية.
اختبارات خاصة بالعين: على الرغم من أنها ليست فحوصات دم، تذكر أن تصوير الشبكية (فحوصات OCT) واختبارات المجال البصري هي طرق مباشرة لتحديد خطر الجلوكوما المستخدمة بالفعل. على سبيل المثال، يعتبر فقدان طبقة ألياف العصب الشبكي في OCT أو التغيرات في محيط المجال البصري مؤشرات حيوية مباشرة للتنكس العصبي في العين (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). هذه أيضًا تندرج تحت 'تحديد المخاطر متعدد الأهداف'.

عمليًا، سيجمع نهج متعدد الأهداف بين البيانات الجهازية والمحلية. على سبيل المثال، قد يُصنف المريض الذي يعاني من ارتفاع جلوكوز الصيام، وانخفاض IGF-1، وانخفاض تقلب معدل ضربات القلب (بالإضافة إلى بعض ترقق العصب البصري في OCT) على أنه معرض لخطر كبير لتقدم الجلوكوما. على العكس من ذلك، قد يكون لدى شخص لديه سكر دم متحكم فيه جيدًا، وIGF-1 طبيعي، وتقلب معدل ضربات قلب صحي، تشخيص أفضل.

تفسير النتائج:

تختلف النطاقات الطبيعية حسب المختبر. قارن دائمًا IGF-1 بالمعيار المعدّل حسب العمر؛ استشر مقدم الرعاية الصحية لتفسير القيم المرتفعة أو المنخفضة.
اختبارات الجلوكوز/الأنسولين: استخدم نقاط القطع السريرية (جلوكوز >100 ملغ/ديسيلتر، أنسولين >15-20 وحدة ميكروية/مل غالبًا ما تستدعي المتابعة).
تقلب معدل ضربات القلب: يتميز الأفراد الأصحاء عادةً بـ SDNN (مقياس عالمي لتقلب معدل ضربات القلب) فوق 50 مللي ثانية. القيم أقل من 20 مللي ثانية منخفضة جدًا (تُرى في الإجهاد الشديد أو المرض) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). لا يوجد تقلب معدل ضربات قلب 'طبيعي' واحد، ولكن الاتجاهات (التحسن أو التدهور) ذات أهمية.

غالبًا ما يمكن الحصول على هذه الاختبارات من خلال الرعاية الصحية الروتينية أو المختبرات المباشرة للمستهلك. على سبيل المثال، تقدم العديد من المختبرات التجارية اختبار IGF-1 ولوحة الأنسولين/الجلوكوز. قم دائمًا بإجراء هذه الاختبارات وأنت صائم في الصباح. إذا كنت تخطط لاستخدام جهاز قياس تقلب معدل ضربات القلب القابل للارتداء، فاختر تطبيقًا أو جهازًا موثوقًا وقم بالقياس بانتظام للحصول على خط أساس.

الخلاصة

بشكل عام، يعتبر نظام إشارات IGF-1/الأنسولين/mTOR رابطًا مركزيًا بين الأيض وصحة الأعصاب عبر العين والدماغ. تُظهر الأدلة القوية أن الإشارات البنائية الصحية (عمل الأنسولين الجيد ومستويات IGF-1 المعتدلة) تساعد في الحفاظ على وظيفة خلايا العقدة الشبكية، في حين أن مقاومة الأنسولين والإجهاد الأيضي يقوضانها. في الوقت نفسه، يؤثر التوازن اللاإرادي (كما يُرصد بواسطة تقلب معدل ضربات القلب) على تدفق الدم في العين وتقدم المرض. التدخلات التي تحسن الصحة الأيضية – من النظام الغذائي وممارسة الرياضة إلى الأدوية مثل الميتفورمين أو الأساليب التي تحاكي الصيام – تظهر تأثيرات واقية للأعصاب في نماذج الجلوكوما.

يمكن للمرضى والأطباء استخدام هذه الرؤى من خلال الجمع بين فحوصات العين التقليدية (ضغط العين، OCT، المجال البصري) مع المؤشرات الحيوية الجهازية. يمكن أن يوفر فحص التحكم في سكر الدم، ومستويات الدهون، وحتى IGF-1، أدلة على قابلية العصب البصري للتلف. يوفر رصد تقلب معدل ضربات القلب نافذة على الإجهاد المنتشر في جميع أنحاء الجسم. في حين أنه لا يوجد اختبار واحد يمكن أن يتنبأ بالجلوكوما، فإن ملفًا متعدد الأهداف يدمج البيانات الأيضية والهرمونية والعصبية يمكن أن يساعد في تحديد الأفراد المعرضين للخطر بشكل مبكر، مما قد يوجه استراتيجيات حماية عصبية أكثر قوة.

الأبحاث المستقبلية ستصقل أي المؤشرات الحيوية هي الأفضل للإشارة إلى الجلوكوما الوشيكة (ما وراء ضغط العين) وتختبر ما إذا كانت العلاجات الأيضية أو المحاكية لتقييد السعرات الحرارية يمكن أن تبطئ المرض. في الوقت الحالي، يمكن للمرضى التركيز على العوامل المعروفة: الحفاظ على سكر الدم، وضغط الدم، والوزن تحت السيطرة، وتقليل التوتر المزمن، والنظر في مناقشة مع طبيبهم ما إذا كانت الأدوية مثل الميتفورمين (إذا كانوا مصابين بالسكري) أو تغييرات نمط الحياة يمكن أن يكون لها فائدة إضافية في حماية البصر (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). بهذه الطريقة، أصبح الاهتمام بالعين شاملاً: لا يتعلق الأمر بمجرد كرة العين، بل بتوازن النمو والطاقة في الجسم كله.