ببتيدات مسار الإندوثيلين وإقفار رأس العصب البصري في الجلوكوما

الإندوثيلين-1 والجلوكوما: تدفق الدم، الخلايا النجمية، والعلاج

الإندوثيلين-1 (ET-1) هو مقوِّض أوعية قوي جدًا (يجعل الأوعية الدموية تضيق) يوجد بشكل طبيعي في الجسم. في العين، ارتبطت مستويات وإشارات الإندوثيلين-1 بتلف في الجلوكوما، وهو مرض يصيب العصب البصري. غالبًا ما تنطوي الجلوكوما على ارتفاع ضغط العين (IOP)، ولكن عوامل أخرى – خاصة انخفاض تدفق الدم والأكسجين (الإقفار) عند رأس العصب البصري – يمكن أن تساهم. يمكن للإندوثيلين-1 أن يضيّق الأوعية الدموية الصغيرة حول العصب البصري وفي الشبكية، مما يؤدي إلى ضعف إمداد الأكسجين. كما يؤثر على الخلايا النجمية، وهي الخلايا الداعمة للعصب البصري، والتي يمكن أن تصبح مفرطة النشاط عند التعرض للتوتر. في هذا المقال، نوضح كيف يشارك الإندوثيلين-1 ومستقبلاته (المسماة ETA و ETB) في الجلوكوما، وكيف يتفاعل الإندوثيلين-1 مع أكسيد النيتريك (مرخي الأوعية الدموية)، والأدلة على أن مستويات الإندوثيلين-1 أعلى لدى مرضى الجلوكوما، وأخيرًا كيف يمكن أن يساعد حجب مستقبلات الإندوثيلين-1 في حماية العين (بالإضافة إلى تحديات مثل هذه العلاجات).

كيف يؤثر الإندوثيلين-1 على تدفق الدم في العين

يتم إنتاج الإندوثيلين-1 بواسطة العديد من أنسجة العين (الشبكية، الجسم الهدبي، الشبكة الترابيقية، إلخ). ويساعد عادةً في تنظيم تدفق الدم وتصريف الخلط المائي. ومع ذلك، يسبب ارتفاع الإندوثيلين-1 تضيقًا وعائيًا مفرطًا. على سبيل المثال، وجدت دراسات مخبرية بشرية أن حقن الإندوثيلين-1 في العين يقلل بسرعة تدفق الدم في الشبكية ورأس العصب البصري (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يؤدي تضيق الأوعية الدموية إلى إقفار محلي (نقص الأكسجين)، والذي يمكن أن يصيب محاور خلايا العقدة الشبكية (RGC). حتى أن للإندوثيلين-1 تأثيرًا سامًا مباشرًا: يمكن أن يحفز خلايا العقدة الشبكية على الخضوع للاستماتة (موت الخلايا) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

تستجيب الخلايا النجمية – وهي خلايا دبقية نجمية الشكل في العصب البصري – للإندوثيلين-1 أيضًا. عندما يكون الإندوثيلين-1 مرتفعًا، يمكن للخلايا النجمية أن تتكاثر وتغير شكلها (عملية تسمى تضخم الخلايا النجمية). يمكن لهذا التضخم الدبقي التفاعلي أن يضر ببيئة العصب البصري بشكل أكبر. في مزارع الخلايا المخبرية، يتسبب الإندوثيلين-1 في تكاثر الخلايا النجمية للعصب البصري، ويتم حظر هذا التأثير بواسطة مثبطات مستقبلات ETA أو ETB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في الأعصاب البصرية المصابة بالجلوكوما (من البشر والحيوانات)، لاحظ الباحثون المزيد من تكاثر الخلايا النجمية و GFAP (بروتين الإجهاد) عندما يكون الإندوثيلين-1 مرتفعًا (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

أكسيد النيتريك والإندوثيلين-1: موازنة توتر الأوعية الدموية

في العيون السليمة، يتوازن أكسيد النيتريك (NO) والإندوثيلين-1. أكسيد النيتريك هو موسع للأوعية (يوسع الأوعية)، بينما الإندوثيلين-1 يضيقها. تطلق الخلايا البطانية المبطنة للأوعية الدموية أكسيد النيتريك في الظروف العادية، مما يؤدي إلى استرخاء جدران الأوعية (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). أي اضطراب في هذا التوازن – على سبيل المثال، الكثير من الإندوثيلين-1 أو القليل جدًا من أكسيد النيتريك – يمكن أن يضعف تدفق الدم. في الشريان العيني البشري، أظهرت التجارب أن حجب أكسيد النيتريك يسبب تضييق الأوعية وأن إضافة الإندوثيلين-1 يسبب تضيقًا قويًا (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). وبالتالي، يمكن لتضيق الأوعية الناتج عن الإندوثيلين-1 أن يتغلب على تأثير تمدد أكسيد النيتريك. في الواقع، في الجلوكوما، يُعتقد أن ضعف إنتاج أكسيد النيتريك (غالبًا بسبب خلل وظيفي في البطانة) يؤدي إلى تفاقم الإقفار الناتج عن الإندوثيلين-1. في بعض الدراسات، أدى إعطاء الإندوثيلين-1 للأشخاص أو الحيوانات إلى تقليل تدفق الدم بوساطة أكسيد النيتريك بشكل كبير، ويمكن أن يمنع مانع مستقبل ETA (مثل BQ-123) هذا الانخفاض (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). هذا التفاعل يعني أن ارتفاع الإندوثيلين-1 يعطل الاسترخاء الطبيعي الناتج عن أكسيد النيتريك، مما يعزز دورة ضارة من ضعف إمداد الدم.

مستقبلات الإندوثيلين-1: إشارات ETA و ETB

يعمل الإندوثيلين-1 عن طريق الارتباط بمستقبلين رئيسيين على الخلايا، وهما ETA (ET_A) و ETB (ET_B)، اللذان يتواجدان على الأوعية الدموية والعديد من خلايا العين (بما في ذلك الخلايا العصبية والخلايا الدبقية وخلايا الشبكة الترابيقية). يوجد مستقبل ETA بشكل أساسي على خلايا العضلات الملساء الوعائية، ويسبب تنشيطه انقباضًا قويًا للأوعية. يتواجد مستقبل ETB على كل من خلايا العضلات الملساء والخلايا البطانية؛ ويمكن أن يسبب أيضًا تضيقًا (مثل ETA) ولكن في البطانة يحفز إطلاق أكسيد النيتريك وتصفية الإندوثيلين-1.

• مستقبل ETA (ET_A): عندما يرتبط الإندوثيلين-1 بمستقبل ETA على خلايا العضلات الملساء الوعائية أو خلايا الشبكة الترابيقية، فإنه يسبب انقباضًا. في نظام تصريف العين (الشبكة الترابيقية)، يؤدي الانقباض بوساطة ETA إلى شد الشبكة، مما يرفع ضغط العين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تظهر الدراسات الحيوانية أن معظم تأثير الإندوثيلين-1 على زيادة ضغط العين يمر عبر ETA: على سبيل المثال، تؤدي إضافة الإندوثيلين-1 إلى الغرفة الأمامية إلى رفع ضغط العين ما لم يتم إعطاء مانع ETA. في الشبكة الترابيقية البقرية المزروعة، تم إيقاف الانقباض الناجم عن الإندوثيلين-1 بشكل شبه كامل بواسطة مثبط ETA BQ-123، بينما لم يؤثر حجب ETB (باستخدام BQ-788) على الانقباض (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وبالمثل في الأرانب، تسبب رفع الإندوثيلين-1 بشكل مصطنع في ارتفاع ضغط الدم في العين (ارتفاع ضغط العين)، والذي تم منعه بواسطة مضاد ETA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تعني هذه النتائج أن ETA يدفع انسداد التدفق وارتفاع ضغط العين من الإندوثيلين-1. وبالتالي قد يؤدي حجب ETA إلى خفض ضغط العين وتحسين التروية.

• مستقبل ETB (ET_B): يلعب مستقبل ETB دورًا أكثر تعقيدًا. في الأوعية الدموية يمكن أن يساعد في تصفية الإندوثيلين-1 ويحفز إطلاق أكسيد النيتريك محليًا (مما يوسع الأوعية). ومع ذلك، في خلايا العقدة الشبكية والخلايا النجمية للعصب البصري، يمكن لمستقبل ETB أن يعزز إجهاد الخلايا. وجدت الدراسات المخبرية أن الإندوثيلين-1 حفز استماتة خلايا العقدة الشبكية عبر ETB، وليس ETA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). أظهرت خلايا العقدة الشبكية موتًا ناجمًا عن الإندوثيلين-1 كان منخفضًا في الحيوانات التي تفتقر إلى مستقبلات ETB، كما أن تطبيق مانع ETB (BQ-788) حمى خلايا العقدة الشبكية المزروعة من الاستماتة التي يسببها الإندوثيلين-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). كما عطل الإندوثيلين-1 النقل المحوري السريع في محاور خلايا العقدة الشبكية عبر ETB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وبالتالي، يبدو أن ETB يتوسط التأثيرات السمية العصبية المباشرة للإندوثيلين-1. كما يساهم ETB على الخلايا النجمية في التضخم الدبقي: يسبب الإندوثيلين-1 تكاثر الخلايا النجمية عبر إشارات ETA/ETB مجتمعة، ويمكن لمضاد مختلط إيقاف ذلك (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

التفاعل بين ETA/ETB وأكسيد النيتريك

يمكن للتضييق الوعائي الناجم عن الإندوثيلين-1 عبر ETA/ETB أن يثبط مسارات أكسيد النيتريك. يمكن أن تقلل مستويات الإندوثيلين-1 المرتفعة من نشاط إنزيم أكسيد النيتريك سينثاز، مما يقلل من إنتاج أكسيد النيتريك ويزيل استرخاء الأوعية الدموية. في نماذج تصلب الشرايين، أدى حجب ETA إلى استعادة إطلاق أكسيد النيتريك البطاني (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). على الرغم من أن الدراسات المباشرة في الجلوكوما محدودة، إلا أنه في الأوعية الدموية بشكل عام، يقلل الإندوثيلين-1 من أكسيد النيتريك، والعكس صحيح. في العين البشرية، كما لوحظ، تسببت حقن الإندوثيلين-1 في تضييق الأوعية الذي يمكن حجبه بواسطة مضادات ETA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). على العكس من ذلك، يمكن لموانح أكسيد النيتريك أن تعاكس الإندوثيلين-1 – في خلايا الشبكة الترابيقية بالعين، أدت موانح أكسيد النيتريك إلى استرخاء الخلايا وعكس انقباض الإندوثيلين-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). بشكل عام، يعمل الإندوثيلين-1 وأكسيد النيتريك كمنظمين متعاكسين لتدفق الدم في العين: الكثير من الإندوثيلين-1 يميل الكفة نحو التضييق والإقفار (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

ارتفاع الإندوثيلين-1 لدى مرضى الجلوكوما

قامت العديد من الدراسات بقياس مستويات الإندوثيلين-1 في الخلط المائي لمرضى الجلوكوما (السائل الشفاف في الجزء الأمامي من العين) وفي الدم. تُظهر الأدلة ارتفاعًا في الإندوثيلين-1 في الجلوكوما. في دراسة كبيرة حديثة، بلغ متوسط مستويات الإندوثيلين-1 في الخلط المائي حوالي 7.8 بيكوغرام/مل في مرضى الجلوكوما مفتوحة الزاوية الأولية (POAG) و 6.1 بيكوغرام/مل في الجلوكوما ذات الضغط الطبيعي (NTG)، مقابل 4.0 بيكوغرام/مل فقط في الضوابط غير المصابة بالجلوكوما (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). كان الارتفاع في POAG ذا دلالة إحصائية. وبالمثل، وجدت التحليلات التلوية مستويات مرتفعة من الإندوثيلين-1 في البلازما لدى مرضى NTG و POAG مقارنة بالضوابط الصحية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). على سبيل المثال، أفاد تحليل لعدة دراسات أن مرضى NTG لديهم متوسط أعلى بحوالي 0.60 بيكوغرام/مل من الإندوثيلين-1 في البلازما من الضوابط، ومرضى POAG أعلى بحوالي 0.63 بيكوغرام/مل (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وجمعت مراجعة منهجية أخرى بيانات عن أكثر من 1500 مريض بالجلوكوما ووجدت أيضًا مستويات أعلى بشكل ملحوظ من الإندوثيلين-1 في كل من الدم والسائل العيني لحالات الجلوكوما مقارنة بالعيون الطبيعية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

ومع ذلك، لا تتفق جميع الدراسات تمامًا. وجدت بعض الأعمال القديمة عدم وجود فرق في البلازما، ربما بسبب صغر العينات أو اختلافات المرضى (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ولكن الاتجاه العام واضح: يرتفع الإندوثيلين-1 في الجلوكوما، على الأقل في العين (وغالبًا في الدم أيضًا) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يمكن أن تعكس مستويات الإندوثيلين-1 المرتفعة هذه خلل الأوعية الدموية الجهازية الذي يرى في مرضى الجلوكوما، وخاصة أولئك الذين يعانون من خلل تنظيم الأوعية الدموية أو الصداع النصفي. والأهم من ذلك، أن زيادة الإندوثيلين-1 في العين يمكن أن تقلل من تروية العصب البصري وتطلق تنشيط الخلايا النجمية في المكان الذي يحدث فيه تلف الجلوكوما.

مضادات مستقبلات الإندوثيلين: النماذج المخبرية والتأثيرات

نظرًا لأن الإندوثيلين-1 يبدو ضارًا في الجلوكوما، فقد اختبر الباحثون أدوية تحجب مستقبلات ETA و ETB في النماذج الحيوانية. يمكن أن تكون هذه مضادات مستقبلات الإندوثيلين أدوية ببتيدية (مثل BQ-123، BQ-788) أو جزيئات صغيرة غير ببتيدية (مثل بوسينتان، أمبريسنتان، ماسيتينتان).

• مضادات الببتيد (على سبيل المثال BQ-123، BQ-788): كانت هذه هي الجيل الأول وغالبًا ما تستخدم تجريبيًا. BQ-123 انتقائي لمستقبل ETA، و BQ-788 لمستقبل ETB. في نماذج الجلوكوما المخبرية، تؤكد هذه المضادات الأدوار المذكورة أعلاه: منع BQ-123 (مانع ETA) ارتفاعات ضغط العين التي يسببها الإندوثيلين-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) وأوقف انقباض الشبكة الترابيقية الناجم عن الإندوثيلين-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). كان لـ BQ-788 (مانع ETB) تأثير ضئيل على ضغط العين في تلك النماذج (بما يتوافق مع دور ETB الأصغر في التدفق) ولكنه قلل من موت خلايا العقدة الشبكية من الإندوثيلين-1 في دراسات الخلايا (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وجدت إحدى الدراسات أن تطبيق BQ-123 جهازيًا أوقف تقليل الإندوثيلين-1 لتدفق الدم في العصب البصري لدى البشر، مما يدل على أن الإندوثيلين-1 كان سبب هذا التضييق (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• مضادات غير ببتيدية (على سبيل المثال بوسينتان، ماسيتينتان، أمبريسنتان): طُوّرت هذه الأدوية لعلاج ارتفاع ضغط الدم الرئوي ويمكن تناولها عن طريق الفم أو الحقن. في دراسات العين، تُظهر هذه الأدوية وعودًا. على سبيل المثال، تم إعطاء ماسيتينتان، وهو مانع مزدوج لـ ETA/ETB، فمويًا لفئران مصابة بالجلوكوما (نموذج ارتفاع ضغط العين). وقد حمى بشكل كبير خلايا العقدة الشبكية ومحاورها على الرغم من أنه لم يخفض ضغط العين بشكل أكبر (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يشير هذا إلى تأثير وقائي عصبي مباشر منفصل عن الضغط. وبالمثل، منع بوسينتان (مانع مزدوج آخر) تلف العصب البصري عند إعطائه جهازيًا في نماذج الجلوكوما الفأرية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في الفئران المصابة بالسكري، وصلت قطرات بوسينتان الموضعية للعين بالفعل إلى الشبكية (على الأرجح عبر الصلبة) ومنعت تنشيط الخلايا الدبقية وموت الخلايا (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تشير هذه النتائج إلى أن الموانع غير الببتيدية يمكن أن تصل إلى العين وتساعد.

باختصار، في النماذج قبل السريرية، أظهرت مضادات ETA الانتقائية أنها تخفض استجابات ضغط العين للإندوثيلين-1 وتقلل من التلف الناجم عن الضغط (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، بينما تساعد مضادات ETB الانتقائية أو المزدوجة في منع السمية العصبية المباشرة للإندوثيلين-1 (حماية خلايا العقدة الشبكية) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وقد كان الحجب المزدوج هو الأكثر حماية بشكل عام.

الآفاق والتحديات العلاجية

يعد استهداف الإندوثيلين-1 جذابًا كعلاج للجلوكوما لأنه يمكن أن يساعد أكثر من مجرد خفض ضغط العين. من خلال تحسين تدفق الدم في رأس العصب البصري وتهدئة الخلايا النجمية، قد تبطئ حاصرات مستقبلات الإندوثيلين التنكس العصبي. في الواقع، كما لوحظ، كان البوسنتان أو الماسيتينتان الجهازيان واقيين للأعصاب في نماذج الجلوكوما الحيوانية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). إذا تحققت هذه النتائج، فإن إضافة مضاد لمستقبلات الإندوثيلين يمكن أن يحمي الرؤية حتى عندما تكون أدوية خفض الضغط قد وصلت إلى أقصى حد.

ومع ذلك، هناك تحديات. إن الآثار الجانبية الجهازية لمثبطات الإندوثيلين كبيرة. يمكن أن تسبب أدوية مثل بوسينتان وأمبريسنتان انخفاض ضغط الدم الجهازي، وارتفاع إنزيمات الكبد، واحتباس السوائل، والصداع، وخاصة عيوب خلقية خطيرة إذا استخدمت أثناء الحمل (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تنشأ هذه الآثار لأن الإندوثيلين-1 مهم في الأوعية الدموية في جميع أنحاء الجسم. وبالنسبة لمرضى الجلوكوما (الذين قد يكونون كبار السن أو يعانون من مشاكل في القلب والأوعية الدموية)، فإن مثل هذه الآثار الجانبية خطيرة. على سبيل المثال، تحد سمية الكبد المعتمدة على الجرعة من كمية الدواء التي يمكن للمريض تناولها (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

لتقليل المخاطر الجهازية، يستكشف الباحثون التوصيل الموجه إلى العين. من الناحية المثالية، يمكن إعطاء مانع الإندوثيلين كقطرة عين أو زرعة تبقى في العين في الغالب. هناك إشارات مبكرة على أن هذا قد ينجح: في نموذج فأر لمرض العين السكري، اخترقت قطرات بوسينتان اليومية العين عبر الصلبة وحمت خلايا الشبكية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، مما يشير إلى أنه يمكن توصيل حتى الجزيئات الكبيرة. تشمل الاستراتيجيات الأخرى زرعات عينية بطيئة الإطلاق أو العلاج الجيني لخفض الإندوثيلين-1 محليًا. إذا أمكن صنع مضاد للإندوثيلين خاص بالعين، فقد يتجنب تأثيرات ضغط الدم ولكنه لا يزال يحسن تروية العصب البصري ويقلل من التضخم الدبقي.

الخلاصة

باختصار، الإندوثيلين-1 هو ببتيد قوي يمكن أن يفاقم الجلوكوما عن طريق تضييق الأوعية الدموية في العين وتنشيط الخلايا النجمية. وقد وُجدت مستويات عالية من الإندوثيلين-1 في عيون ودم مرضى الجلوكوما (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يعمل الإندوثيلين-1 بشكل رئيسي عبر مستقبلات ETA لرفع ضغط العين وقطع تدفق الدم، وعبر مستقبلات ETB لإلحاق الضرر المباشر بخلايا العقدة الشبكية وإحداث التضخم الدبقي. وعلى الرغم من الحاجة إلى مزيد من البحث، فإن حجب هذا المسار يقدم سبيلًا واعدًا. في الدراسات الحيوانية، حسنت مضادات مستقبلات الإندوثيلين تدفق الدم وحمت الخلايا العصبية الشبكية بشكل مستقل عن خفض ضغط العين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

يجب أن يتجنب أي علاج مستقبلي الآثار الجهازية بعناية. تجري دراسة تصاميم الأدوية الجديدة وطرق التوصيل العيني بحيث يعمل العلاج بشكل خاص في العين. إذا نجح الأمر، فإن الأدوية التي تحجب الإندوثيلين – ربما كقطرات للعين أو أجهزة قابلة للزرع – يمكن أن تكمل علاجات الجلوكوما الحالية عن طريق الحفاظ على العصب البصري من خلال تحسين تدفق الدم وتقليل الالتهاب. قد يحول البحث المستمر هذا المسار إلى علاج عملي واقي للأعصاب لمرضى الجلوكوما.