ببتيد الإندوثيلين-1 والزرق: استهداف مسار إشكالي
الزرق مرض يصيب العين يتلف فيه العصب البصري، غالبًا بسبب ارتفاع الضغط داخل العين. يركز العلاج القياسي على خفض الضغط داخل العين (IOP). ومع ذلك، يدرك الأطباء بشكل متزايد أن ضعف تدفق الدم وعوامل أخرى تساهم أيضًا في تلف الأعصاب. إحدى الجزيئات قيد الدراسة هي الإندوثيلين-1 (ET-1). ET-1 هو ببتيد طبيعي (بروتين صغير) تنتجه خلايا الأوعية الدموية وأنسجة العين وهو أقوى مضيق للأوعية الدموية في الجسم (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). بمعنى آخر، فإنه يضيق الأوعية الدموية بشدة. عندما تكون مستويات ET-1 مرتفعة، يمكن أن تضيق الأوعية الدموية في الشبكية والعصب البصري، مما يقلل الأكسجين والمغذيات الواصلة إلى العصب البصري. وبهذه الطريقة، قد يؤدي الإفراط في ET-1 إلى “إجهاد” ألياف العصب البصري ويساهم في تلف الزرق (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في الواقع، وجدت العديد من الدراسات أن ET-1 مرتفع لدى مرضى الزرق في الدم وسائل العين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). هنا نشرح ما يفعله ET-1 في العين، ونلخص الأدلة التي تربط ET-1 بتلف الزرق، ونناقش العلاجات المحتملة التي تحجب مساره (بدلًا من استخدام ET-1 نفسه كدواء).
ما هو الإندوثيلين-1 وكيف يؤثر على العين؟
يتم إنتاج الإندوثيلين-1 (ET-1) بواسطة الخلايا المبطنة للأوعية الدموية في جميع أنحاء الجسم، ويساعد في تنظيم ضغط الدم وتدفقه الطبيعيين. في العين، ينتج ET-1 في عدة أماكن: الشبكية، الأوعية الدموية للعين، الظهارة الصبغية للشبكية، رأس العصب البصري، والهياكل التي تنتج وتصرف السائل (الخلط المائي) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في الظروف العادية، يحافظ ET-1 على توازن: فهو يضيق الأوعية عند الحاجة ويفك تضييقها عند وصول إشارات أخرى.
ومع ذلك، فإن ET-1 هو مضيق قوي جدًا. يصف روزنتال وفروم ET-1 بأنه “أقوى ببتيد فعال وعائي معروف حتى الآن” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، مما يعني أنه لا توجد أي من المواد الكيميائية في الجسم تضيق الأوعية بقوة أكبر. في الأوعية الدموية الدقيقة للعين، يمكن لـ ET-1 المفرط النشاط أن يقلل تدفق الدم بشكل خطير. على سبيل المثال، إذا ارتفع ET-1، فإنه يسبب تضيق الأوعية الدموية (تضييق) في الشبكية ورأس العصب البصري (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). وهذا يمكن أن يؤدي إلى نقص التروية (نقص إمداد الدم) في العصب البصري. مع مرور الوقت، يمكن أن يؤدي هذا النقص في الأكسجين والمغذيات إلى إصابة أو قتل الخلايا العقدية الشبكية (الخلايا العصبية في الشبكية التي تشكل أليافها العصب البصري). يلاحظ روزنتال وآخرون أن نقص التروية هذا “يُفترض أنه يساهم في تنكس الخلايا العقدية الشبكية” في الزرق (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
يؤثر ET-1 أيضًا على تصريف السوائل في العين. يتم تصريف الخلط المائي (السائل في العين) عادةً عبر نسيج إسفنجي يسمى الشبكة التربيقية. يجعل ET-1 خلايا هذه الشبكة تتقلص (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، مما قد يقلل من التصريف وربما يرفع ضغط العين. في الواقع، تشير مراجعة روزنتال إلى أن تثبيط ET-1 يمكن أن يخفض الضغط داخل العين ويحمي الأعصاب (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، على الرغم من أن جميع الدراسات لا تتفق على تأثيرات ET-1 على الضغط. باختصار، يمكن أن يؤدي الإفراط في ET-1 إلى زيادة طفيفة في ضغط العين وتضييق إمدادات الدم للعين، مما يخلق “ضربة مزدوجة” للعصب البصري.
الأدلة التي تربط الإندوثيلين-1 بتلف الزرق
تجد العديد من الدراسات السريرية أن مستويات ET-1 أعلى في الزرق. على سبيل المثال، جمع تحليل ميتا حديث بيانات من أكثر من 1000 مريض زرق وأشخاص أصحاء. ووجدت أن مستوى ET-1 في البلازما كان أعلى بكثير لدى مرضى الزرق مفتوح الزاوية الأولي، والزرق ذي الضغط الطبيعي، والزرق مغلق الزاوية مقارنة بالمجموعات الضابطة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). كان الفرق كبيرًا بما يكفي لاعتبار ارتفاع ET-1 عامل خطر للزرق. وأفادت مراجعة ميتا أخرى، تركزت خصيصًا على الزرق ذي الضغط الطبيعي والزرق مفتوح الزاوية، عن نفس الاتجاه: كان لدى مرضى NTG وPOAG ارتفاع كبير في ET-1 في دمائهم (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). بصريح العبارة، يميل جميع أنواع مرضى الزرق تقريبًا (حتى أولئك الذين لديهم ضغط داخل العين “طبيعي”) إلى وجود كمية أكبر من ET-1 في الدورة الدموية مقارنة بالأشخاص غير المصابين بالزرق (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
يُلاحظ هذا الارتفاع ليس فقط في الدم ولكن أيضًا داخل العين. كذلك، يكون مستوى ET-1 في السائل داخل العين (الخلط المائي) أعلى في الزرق (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). على سبيل المثال، وجد لامباس وآخرون أن مرضى الزرق مفتوح الزاوية الأولي (POAG) كان لديهم مستويات ET-1 أعلى بكثير في سائل العين لديهم مقارنة بالمجموعات الضابطة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (ارتفاع ET-1 في سائل العين يعني أن أنسجة العين المحلية تتعرض لإشارة وعائية نشطة أكثر.) تشير هذه النتائج إلى نمط ثابت: غالبًا ما يكون لدى مرضى الزرق جهاز ET-1 مفرط النشاط.
تؤكد التجارب على الحيوانات هذه النتائج البشرية. في النماذج المختبرية، يؤدي إضافة ET-1 إلى العين إلى تلف الأعصاب. على سبيل المثال، أدى حقن ET-1 في عيون الفئران إلى فقدان حوالي 40٪ من الخلايا العقدية الشبكية في غضون أيام (www.frontiersin.org). كما لاحظوا تسمكًا وإصابة في القرص البصري. في تلك الدراسة، الفئران التي تناولت دواء الماسي تينتان (حاجب مستقبلات ET-1) قبل حقن ET-1 احتفظت بجميع خلايا RGCs تقريبًا – كما لو كانت محمية (www.frontiersin.org). في نموذج زرق آخر للفئران (حيث تم رفع الضغط داخل العين بشكل مزمن)، أدى العلاج بالماسي تينتان بعد ارتفاع الضغط إلى إنقاذ العديد من الخلايا. (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). في تلك الدراسة، فقدت الفئران غير المعالجة جزءًا كبيرًا من خلايا RGCs وألياف العصب البصري لديها، بينما حافظت الفئران المعالجة بالماسي تينتان على عدد أكبر بكثير منها على قيد الحياة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). تجدر الإشارة إلى أن هذه الحماية حدثت دون خفض الضغط داخل العين (لم يكن للماسي تينتان أي تأثير على الضغط داخل العين في الدراسة (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). يشير هذا إلى أن الماسي تينتان كان يعمل من خلال تأثيرات على تدفق الدم أو تأثيرات حماية عصبية مباشرة، وليس عن طريق الضغط. وبشكل عام، تؤكد نتائج الحيوانات هذه أن ET-1 يمكن أن يضر العصب البصري وأن حجبه يمكن أن يحافظ على خلايا الرؤية في النماذج.
ماذا عن الدراسات البشرية؟ حتى الآن، لم تختبر أي تجربة واسعة النطاق حاجبًا لـ ET-1 للحفاظ على الرؤية في الزرق. نظرت دراسة صغيرة واحدة (Resch وآخرون، 2009) في تدفق الدم في العين. أعطوا البوسينتان (حاجب مستقبلات ET-1 مزدوج) عن طريق الفم لـ 14 مريض زرق (و 14 شخصًا سليمًا) لمدة 8 أيام (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). يستخدم البوسينتان عادة لارتفاع ضغط الدم الرئوي، ولكن هنا استخدم لاختبار تأثيراته على العين. كانت النتائج لافتة للنظر: توسعت الشرايين والأوردة الشبكية بنحو 5-8%، وارتفع تدفق الدم الشبكي بنسبة تصل إلى 45% لدى كل من المرضى والمجموعات الضابطة (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). كما ارتفع تدفق المشيمية (الطبقة خلف الشبكية) بنسبة تتراوح بين 12-17%، وزاد تدفق رأس العصب البصري بنسبة 11-24% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). باختصار، وسع البوسينتان الأوعية الدموية للعين وعزز الدورة الدموية بشكل كبير. خلص فريق ريش إلى أن “التثبيط المزدوج لمستقبلات الإندوثيلين يزيد من تدفق الدم في العين” في الزرق (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). وهذا يدعم فكرة أن حاصرات ET-1 يمكن أن تعكس تضيق الأوعية في البشر، على الرغم من أنها لم تقيس أي تغيير في الرؤية أو الضغط داخل العين.
تربط أدلة غير مباشرة أخرى ET-1 بتلف الزرق. على سبيل المثال، يُعتقد بقوة أن الزرق ذو الضغط الطبيعي (NTG) ينطوي على مشاكل وعائية. وجدت دراسات متعددة أن مرضى NTG الذين لديهم أعلى مستويات ET-1 لديهم أيضًا أسوأ عيوب تروية حول العصب البصري (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). بالإضافة إلى ذلك، أظهرت الدراسات الجينية أن الأشخاص من أصل أفريقي (الذين لديهم خطر أعلى للإصابة بالزرق) لديهم أيضًا مستويات أساسية أعلى من ET-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، مما يشير إلى أن دور ET-1 قد يختلف بين السكان. بشكل عام، ترسم الارتباطات السريرية وبيانات المختبر صورة متسقة: يبدو أن ET-1 مرتبط بإجهاد العصب البصري، خاصة في الزرق (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
حجب مسار الإندوثيلين-1: علاجات محتملة
لأن ET-1 نفسه يضيق الأوعية الدموية ويمكن أن يجهد الأعصاب الشبكية، يبحث الباحثون في حجب مساره. (الأهم من ذلك، ET-1 نفسه ليس علاجًا – بل هو جزء من المشكلة.) الأدوية التي تسمى مضادات مستقبلات الإندوثيلين ترتبط بمستقبلات ET-1 (ETA و/أو ETB) وتمنع ET-1 من العمل. الفكرة هي أن حجب ET-1 يمكن أن يحافظ على فتح أوعية العين ويحمي الخلايا العصبية (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org).
تقوم عدة أدوية بذلك بشكل جهازي. على سبيل المثال، البوسينتان (العلامة التجارية Tracleer) يحجب كلا من مستقبلات ETA و ETB. في دراسة ريش، حسن تدفق الدم في العين (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). الماسي تينتان (العلامة التجارية Opsumit) هو حاجب مزدوج آخر؛ في نماذج الزرق الحيوانية، حمى خلايا RGCs (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). هناك أيضًا أدوية أكثر انتقائية (مثل أمبريسنتان لـ ETA فقط)، لكنها تشترك في خصائص مماثلة. لا يوافق على أي من هذه الأدوية للاستخدام في العين – فهي جميعها معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية فقط لارتفاع ضغط الشريان الرئوي (PAH) أو الحالات ذات الصلة.
عند النظر في هذه الأدوية للزرق، تعتبر السلامة مصدر قلق كبير. على سبيل المثال، يمكن أن يسبب البوسينتان تلفًا خطيرًا في الكبد وعيوبًا خلقية. تحذر الملصقات الرسمية من أن البوسينتان “قد يسبب تلفًا في الكبد” ولا يصرف إلا بموجب برنامج صارم يتضمن فحوصات شهرية للكبد والحمل (medlineplus.gov). الماسي تينتان أكثر أمانًا إلى حد ما على الكبد ولكنه ماسخ بقوة. يُعطى فقط من خلال برنامج إدارة المخاطر الذي يتطلب من النساء استخدام وسائل منع الحمل (www.ncbi.nlm.nih.gov). بمعنى آخر، يتطلب كلا الدواءين مراقبة دقيقة وهما من الفئة X في الحمل. تشمل الآثار الجانبية الشائعة احتباس السوائل والصداع، وفي حالة البوسينتان ارتفاع إنزيمات الكبد (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov). وبسبب هذه المخاطر، لا يوجد لأي من الدواءين أي موافقة رسمية تتعلق بالعين، واستخدامهما للزرق سيكون خارج التسمية وتجريبيًا.
مع ذلك، لا يزال مفهوم حجب ET-1 جذابًا. يبحث الباحثون حتى في إمكانية توصيله موضعيًا للعين. في إحدى التجارب، طبق العلماء البوسينتان كقطرات للعين على فئران مصابة بالسكري. منع العلاج التنكس العصبي الشبكي في الشبكية المصابة بالسكري (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – مما يشير إلى أن حجب ET-1 الموضعي يمكن أن يحمي الأعصاب الشبكية في نماذج الأمراض. (كان هذا في أبحاث السكري، وليس الزرق، لكن المبدأ متشابه.) تشير مثل هذه الدراسات إلى أنه قد يتم تطوير تركيبة حاجب لـ ET للعين يومًا ما. في الوقت الحاضر، ومع ذلك، لا يوجد لدينا أي حاجب لـ ET-1 متوفر تجاريًا ومعد للاستخدام في العين.
ماذا عن نتائج الرؤية وضغط العين؟ حتى الآن، لم تختبر أي تجربة بشرية للزرق حاصرات ET-1 للحفاظ على الرؤية أو خفض الضغط داخل العين. تظهر دراسات الحيوانات المذكورة أعلاه أن هذه الأدوية تحمي الخلايا العصبية، وأظهرت دراسة بشرية صغيرة تحسنًا في تدفق الدم. في تلك الدراسات على الفئران، تم الحفاظ على الخلايا العصبية على الرغم من بقاء الضغط داخل العين مرتفعًا (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). يشير هذا إلى أن حاصرات ET-1 يمكن أن تكون حامية للأعصاب دون الحاجة إلى خفض الضغط. قد تعمل قطرات الزرق التي تحتوي على لاتانوبروست والبروستاجلاندين الأخرى جزئيًا عن طريق تقليل تأثيرات ET-1 على التصريف أيضًا (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)، لكن علاجات الزرق الكلاسيكية لا تزال تركز على الضغط. في الوقت الحالي، لا تزال مضادات ET-1 في مرحلة البحث. لا يستخدم الأطباء البوسينتان أو الماسي تينتان أو الأدوية المماثلة لعلاج الزرق. يمكن للمرضى المهتمين بتدفق الدم أن يذكروه لطبيب العيون الخاص بهم، ولكن الأدلة في البشر محدودة.
الخلاصة
باختصار، الإندوثيلين-1 هو مضيق قوي للأوعية الدموية ويبدو أنه يلعب دورًا في الزرق. توجد مستويات عالية من ET-1 لدى العديد من مرضى الزرق، وتظهر التجارب أن ET-1 يمكن أن يرفع ضغط العين (إلى حد ما) ويقلل بشكل حاد تدفق الدم في الشبكية، مما يؤدي إلى تلف العصب البصري (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org). تشير دراسات الحيوانات إلى أن حجب مستقبلات ET-1 يمكن أن يحمي الخلايا العقدية الشبكية حتى عندما يكون الضغط مرتفعًا (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). كما لاحظت دراسة بشرية صغيرة تحسنًا في تدفق الدم في العين باستخدام حاجب ET-1 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
ومع ذلك، لم يتم بعد الموافقة على حاصرات ET-1 كعلاجات للزرق. الأدوية التي تمت دراستها (البوسينتان، الماسي تينتان، إلخ) تستخدم لأمراض الرئة وتحمل آثارًا جانبية خطيرة (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov). لا توجد حاليًا أي تركيبة عينية أو تجربة لنتائج الرؤية. وبالتالي، فإن حجب ET-1 هو فكرة تجريبية. قد تطور الأبحاث المستقبلية حاصرات أكثر أمانًا أو مخصصة للعين. حتى ذلك الحين، يظل الرعاية القياسية للزرق – قطرات خفض الضغط داخل العين، الليزر أو الجراحة – هي النهج المثبت. يجب على المرضى الاستمرار في اتباع توصيات أطبائهم واعتبار علاجات مسار ET-1 استراتيجية مستقبلية محتملة وليست علاجًا حاليًا.
المصادر: مراجعات ودراسات حديثة حول ET-1 في الزرق (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)؛ تجارب سريرية وتجارب لحاصرات ET-1 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)؛ ملصقات الأدوية وبيانات السلامة (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov)؛ الفسيولوجيا الأساسية لـ ET-1 والعين (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).