you dao duo neng gan xi bao

# 引言 青光眼是全球不可逆失明的主要原因，因为连接眼睛与大脑的**视网膜神经节细胞（RGCs）**会死亡且无法再生（[pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4356355/#:~:text=Glaucoma%2C%20the%20worldwide%20leading%20cause,an%20unlimited%20source%20of%20cells)）。如果没有RGCs，视网膜的视觉信号就无法到达大脑中心（如外侧膝状体和上丘），从而导致视力丧失。目前青光眼的治疗方法（例如降低眼压）可以保护存活的RGCs，但**无法恢复**已经丧失的细胞（[pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7211134/#:~:text=Restoration%20of%20vision%20in%20patients,regeneration%20continue%20to%20be%20refined)） （[pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11642712/#:~:text=Glaucoma%20is%20a%20leading%20cause,the%20central%20nervous%20system%20is)）。干细胞疗法旨在通过将人多能干细胞（胚胎干细胞，ESCs，或诱导多能干细胞，iPSCs）分化为RGCs并将其移植到眼睛中来替代丢失的RGCs（[pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4356355/#:~:text=Glaucoma%2C%20the%20worldwide%20leading%20cause,an%20unlimited%20source%20of%20cells)） （[pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7211134/#:~:text=Restoration%20of%20vision%20in%20patients,regeneration%20continue%20to%20be%20refined)）。原则上，这可以提供*无限*的视网膜神经元来源（[pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4356355/#:~:text=difficulties%20in%20isolating%20and%20culturing,an%20unlimited%20source%20of%20cells)）。但是，实现这一愿景需要克服巨大的挑战：新的RGCs必须存活，轴突必须穿过眼睛的出入口（筛板）进入视神经，长距离导航到精确的大脑目标，形成功能性突触，并髓鞘化——所有这些都发生在成年中枢神经系统的抑制环境中。 本文回顾了从人干细胞中分化RGCs并在动物模型中移植的最新进展。随后，我们讨论了成功的关键障碍——轴突穿过筛板的延伸、向丘脑和上丘目标的引导、突触形成和髓鞘化——以及安全性问题（免疫排斥、肿瘤风险）和递送方法（玻璃体腔内注射与视网膜下注射）。最后，我们对青光眼“首次人体”试验何时可行以及需要哪些结果指标给出了现实的展望。在此过程中，我们力求清晰：关键术语用粗体标示，并为非专业读者解释任何技术概念。 ## 从人多能干细胞中分化RGCs 科学家们已经开发出许多方案，将人ESCs或iPSCs转化为RGC样神经元。通常，干细胞首先使用模拟眼睛发育的生长因子和小分子组合（例如，FGF、IGF、BMP、Wnt和Notch通路调节剂）引导至视网膜祖细胞状态（[pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4356355/#:~:text=To%20date%2C%20the%20generation%20of,During%20formation%20of%20the%20optic)）。在适当的条件下，这些细胞会进一步分化为RGCs，这可以通过**RGC标记物**来证实。关键标记物包括转录因子**BRN3B (POU4F2)**和**ISL1**，RNA结合蛋白**RBPMS**，神经元细胞骨架蛋白**β-III微管蛋白 (TUJ1)**，以及synuclein-γ (**SNCG**)。事实上，一项研究显示，PSC衍生的培养物表达多种RGC标记物：“转录因子如BRN3、ISL1和SNCG”与长神经突一同出现，证实了RGC的身份（[pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5998302/#:~:text=RGC,associated%20markers%20and)）。这些干细胞RGCs在基因表达和形态上与其天然对应物相似，能延伸出长的突起并产生动作电位。 RGCs并非单一的细胞类型。存在数十种RGC**亚型**（例如，运动敏感方向选择性细胞、on/off中心细胞、内源性光敏黑视蛋白细胞、alpha-RGCs等），每种都具有独特的功能（[pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5998302/#:~:text=markers%20have%20been%20described%20to,2017)） （[pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9646916/#:~:text=essential%20to%20employ%20different%20techniques,synaptic%20function)）。动物研究通过解剖学和分子标记物对30多种RGC亚型进行了分类（[pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5998302/#:~:text=markers%20have%20been%20described%20to,2017)），证据表明人类也存在20种或更多的具有独特连接性的亚型（[pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9646916/#:~:text=essential%20to%20employ%20different%20techniques,synaptic%20function)）。理论上，干细胞方案可以通过调整发育线索来产生特定的亚型。实践中，大多数当前方法旨在获得**混合RGC群体**。研究人员随后通过共染色标记

干细胞源性视网膜神经节细胞移植：从培养皿到视神经径

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