shen jing ying yang yin zi

# 引言 青光眼是一种常见的眼部疾病，它会损害**视网膜神经节细胞（RGCs）**——这些神经细胞负责将视觉信号从眼睛传输到大脑——导致不可逆的视力丧失。大多数治疗方法都侧重于降低眼压（眼内压或**IOP**），这确实能减缓许多患者的病情进展 ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7512103/#:~:text=While%20sustained%20reduction%20of%20intraocular,that%20are%20able%20to%20confer))。然而，相当一部分青光眼患者即使在眼压正常或控制良好的情况下，视力仍在下降。这激起了人们对**眼压非依赖性神经保护**的极大兴趣——这些疗法旨在通过靶向其他应激因素，直接维持RGCs的存活。青光眼RGCs的长期损害不仅与眼压有关，还与血流不足、脑化学物质过度兴奋（兴奋性毒性）以及**氧化应激**（细胞中损害性分子）有关 ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7512103/#:~:text=While%20sustained%20reduction%20of%20intraocular,that%20are%20able%20to%20confer))。正在开发的新疗法正努力通过以下几种策略保护RGCs：稳定细胞线粒体（RGC的“动力工厂”）、提供神经营养因子（生长信号）、抑制炎症以及平息过度活跃的免疫细胞（小胶质细胞）。下文我们将回顾这些类别中关键的后期候选药物，解释其作用机制和试验进展，并讨论现代试验设计和生物标志物如何在过去令人失望的尝试后最终取得成功。 ## 线粒体稳定剂 RGCs对能量需求很高。RGCs内的线粒体产生ATP（能量），但也会产生有害的自由基。**稳定线粒体**并促进健康代谢的药物或营养素是一个主要关注点。例如，**烟酰胺**（维生素B3）是NAD+的前体，NAD+是一种促进能量生产的辅因子。在青光眼模型中，高剂量烟酰胺显著保护了RGCs ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9905873/#:~:text=The%20mitochondrial%20abnormalities%20that%20lead,related%20stress)) ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9905873/#:~:text=Williams%20et%20al,enzyme%20NMNAT1%2C%20were%20both%20reported))。这促成了一项大型人体试验：从2022年开始，这项由英国主导的研究计划招募约500名患者，为期4年，以测试烟酰胺是否能延缓视力丧失 ([www.ucl.ac.uk](https://www.ucl.ac.uk/news/2022/feb/vitamin-b3-trialled-glaucoma-treatment#:~:text=The%20trial%20will%20eventually%20recruit,patients%20from%20progressive%20vision%20loss))。这项试验还将测量血细胞中的线粒体“能量”和其他生物标志物 ([www.ucl.ac.uk](https://www.ucl.ac.uk/news/2022/feb/vitamin-b3-trialled-glaucoma-treatment#:~:text=The%20study%20will%20measure%20the,predict%20disease%20progression%20for%20glaucoma))。早期高剂量烟酰胺的小型试验已经暗示，一些患者的视力有所改善 ([www.ucl.ac.uk](https://www.ucl.ac.uk/news/2022/feb/vitamin-b3-trialled-glaucoma-treatment#:~:text=mitochondria.%20Two%20subsequent%20small%2C%20short,with%20glaucoma%20who%20took%20part))。尽管前景光明，但非常高剂量的烟酰胺可能引起潮红或恶心，因此试验安全性正受到密切关注。**胞磷胆碱**（CDP-胆碱）是另一种线粒体增强剂。它有助于构建细胞膜并支持能量代谢。临床研究（主要在美国以外）报告称，胞磷胆碱补充剂（口服滴剂或药丸）可以减缓青光眼进展或改善视觉功能 ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11476551/#:~:text=Several%20clinical%20studies%20indicate%20that,of%20citicoline%20will%20soon%20be))。事实上，长期研究表明，接受治疗的患者视力视野损失较少，生活质量更高，且与眼压无关 ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11476551/#:~:text=Several%20clinical%20studies%20indicate%20that,of%20citicoline%20will%20soon%20be))。胞磷胆碱耐受性良好，其滴眼液形式已在欧洲注册用于青光眼治疗。（与过去的失败相比，专家预计其将在更多国家获得官方批准 ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11476551/#:~:text=Several%20clinical%20studies%20indicate%20that,of%20citicoline%20will%20soon%20be))。） 其他线粒体方法处于早期/临床前阶段。例如，**NDI1基因疗法**（AAV-NDI1）直接促进线粒体呼吸。在青光眼小鼠模型中，每月一次眼内注射AAV-NDI1可保护RGCs并改善其电反应 ([www.mdpi.com](https://www.mdpi.com/1422-0067/25/16/8876#:~:text=Glaucoma%2C%20a%20leading%20cause%20of,in%20aged%20DBA%2F2J%20mice%2C%20a))。这种方法利用病毒传递一种强大的酵母来源酶，该酶在线粒体中发挥作用。其背后的公司（Vzarii Therapeutics）计划推进人体试验，但这可能还需要数年时间。同时，**辅酶Q10（CoQ10）**或**丙酮酸**等常见补充剂

2024-2025年青光眼眼压非依赖性神经保护药物研发管线

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