shi shen jing shen jing bao hu

# 引言 青光眼是不可逆失明的主要原因，其特征是视网膜神经节细胞（RGCs）进行性死亡和视神经损伤。它通常涉及由于**小梁网**（TM）流出系统功能障碍导致的眼内压（IOP）升高，以及与年龄相关的RGC轴突神经退行性变。年龄是最强的风险因素：衰老会导致氧化应激、线粒体功能下降、受损蛋白质和细胞的积累以及慢性炎症——所有这些都促成了青光眼的病理生理学 ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9795220/#:~:text=Autophagy%20is%20a%20highly%20conserved,18%20Nixon%20et%20al)) ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10917531/#:~:text=The%20potential%20mechanisms%20underlying%20glaucomatous,the%20pivotal%20role%20of%20cellular))。 研究衰老的生物学家（“长寿通路”）已经确定了关键的调节因子——**AMPK**、**mTOR**、**sirtuins**、**自噬**和**细胞衰老**——它们控制着代谢健康和组织维护。这些通路与青光眼机制重叠：例如，自噬功能障碍和炎症与神经元损失和TM衰竭都有关联 ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9795220/#:~:text=Autophagy%20is%20a%20highly%20conserved,18%20Nixon%20et%20al)) ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10917531/#:~:text=Senescent%20trabecular%20meshwork%20,to%20ameliorate%20RGC%20death%20and))。转化研究现在正在探讨调节这些通路的营养或补充剂是否能保护老化的视神经和TM。本文将每个核心通路与青光眼生物学联系起来，重点介绍影响它们的补充剂，并提出生物标志物（如NAD⁺水平、细胞因子和OCT成像）来衡量其效果。我们还将讨论关键的不足之处——特别是缺乏将这些补充剂与标准IOP降低治疗进行比较的对照试验——这些不足必须得到解决才能实现从实验室到临床的转化。 ## 青光眼病理生理学中的长寿通路 ### 能量感应：AMPK和mTOR **AMPK**（腺苷一磷酸活化蛋白激酶）和**mTOR**（雷帕霉素靶蛋白）是营养/能量传感器，调节细胞存活和生长。AMPK在能量低（高AMP/ADP）时被激活，促进分解代谢和自噬，而mTOR在营养充足时活跃，促进生长和蛋白质合成。在衰老组织中，AMPK信号往往下降，而mTOR信号相对增强 ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9795220/#:~:text=match%20at%20L276%20Aging%20,2022))，抑制自噬和抗应激能力。在青光眼中，AMPK/mTOR失调会导致疾病：例如，mTOR活性增加可驱动视神经乳头和TM细胞外基质的纤维化疤痕，从而加剧IOP升高和轴突损伤 ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9795220/#:~:text=match%20at%20L276%20Aging%20,2022)) ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8394782/#:~:text=fibrosis,mitochondrial%20bioenergetics%20and%20NAD%20oxidation))。相反，激活AMPK（例如使用二甲双胍等药物）具有抗纤维化和神经保护作用。值得注意的是，大型观察性研究发现，服用二甲双胍的糖尿病患者患青光眼的风险显著低于服用其他药物的患者 ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8394782/#:~:text=fibrosis,mitochondrial%20bioenergetics%20and%20NAD%20oxidation))，这暗示了AMPK介导的代谢在视神经脆弱性中的作用。已报道的机制包括AMPK促进应激RGC和TM细胞的自噬和抗氧化防御。该通路的**营养补充剂调节剂**包括*小檗碱*和*α-硫辛酸*，它们在代谢组织中激活AMPK，但直接的青光眼数据有限。（雷帕霉素抑制mTOR并可在神经元中诱导自噬，但作为一种强效免疫抑制剂，它不是膳食补充剂。）总而言之，**使能量感应恢复平衡，偏向AMPK激活和mTOR抑制**，可能通过增强自噬和减少纤维化来保护老化的TM和视神经 ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9795220/#:~:text=match%20at%20L276%20Aging%20,2022))。 ### Sirtuins和NAD⁺代谢 **Sirtuins（沉默调节蛋白）**是NAD⁺依赖性脱乙酰酶，调节应激抵抗和线粒体功能。例如，SIRT1使转录因子脱乙酰化以促进抗氧化基因，而RGC中的SIRT6维持染色质稳定性和代谢。青光眼研究表明sirtuins随年龄增长而下降：小鼠中**Sirt6**的缺失导致RGC损失和视神经退行性变加速，即使没有高IOP ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11184404/#:~:text=comprehensive%20insights%20into%20the%20complex,or%20specifically%20in%20RGCs%20significantly))。相反，增强Sirt6（通过基因或小分子激活剂）在正常眼压和高IOP青光眼模型中显著保护了RGCs ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11184404/#:~:text=upregulation%20and%20by%20the%20induction,setting%20the%20stage%20for%20further))。 由于sirtuins需要NAD⁺，细胞NAD⁺水平至关重要。衰老和青光眼与全身NAD⁺下降有关 ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov

从实验室到临床：将长寿通路转化为青光眼补充剂

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