Personalizuota mityba sergant glaukoma: nutrigenominė sąveika su makroelementų metabolizmu

Įvadas

Glaukoma – tai akių ligų grupė, pažeidžianti regos nervą ir, negydoma, galinti sukelti apakimą. Didelis intraokulinis spaudimas (IOS) – skysčio spaudimas akies viduje – yra pagrindinis glaukomos rizikos veiksnys. Standartiniai gydymo būdai (pvz., akių lašai ir chirurgija) yra skirti IOS mažinti. Tačiau augantys tyrimai rodo, kad mityba ir maistingumas gali daryti įtaką glaukomos rizikai ir progresavimui (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pavyzdžiui, daržovėmis (azoto oksido/nitratų šaltiniais) gausios dietos yra siejamos su mažesne glaukomos rizika (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Personalizuota mityba (arba precizinė mityba) yra idėja, kaip pritaikyti žmogaus dietą prie jo unikalios biologijos, įskaitant genetiką ir metabolizmą. Nauja sritis, nutrigenomika, tiria, kaip genetiniai skirtumai veikia tai, kaip mūsų organizmas apdoroja maistines medžiagas (pvz., riebalus ir angliavandenius) ir kaip šios sąveikos veikia sveikatą. Glaukomos atveju, nutrigenomika vieną dieną galėtų padėti mums rekomenduoti geriausią riebalų, angliavandenių ir baltymų pusiausvyrą kiekvienam pacientui, atsižvelgiant į jo genus. Šiame straipsnyje nagrinėjama, kaip pagrindiniai genai, dalyvaujantys riebalų ir angliavandenių metabolizme (ypač APOE, PPAR šeimos genai, FADS ir NOS3), gali padėti formuoti personalizuotas dietas sergant glaukoma; kaip klinikiniai tyrimai galėtų išbandyti tokius metodus; ir kokios etinės bei praktinės problemos kyla.

Genai ir makroelementų metabolizmas

Tam tikri genai atlieka svarbų vaidmenį nustatant, kaip mūsų organizmas apdoroja riebalus ir angliavandenius. Šių genų variantai (skirtingos versijos) gali pakeisti metabolinius kelius. Glaukomos kontekste yra įdomūs keli genai:

APOE (Apolipoproteinas E) – Šis genas gamina baltymą, kuris transportuoja cholesterolį ir riebalus organizme, ypač smegenyse ir tinklainėje (www.sciencedirect.com). Yra trys dažni APOE variantai (vadinami ε2, ε3, ε4). Žmonės, turintys ε4 versiją, paprastai turi aukštesnį cholesterolio kiekį kraujyje. Bendrojoje mitybos moksle APOE4 nešiotojai dažnai rodo didesnius cholesterolio pokyčius, kai jie keičia sočiųjų riebalų suvartojimą (centaur.reading.ac.uk). (Pavyzdžiui, sumažinus sočiųjų riebalų vartojimą, cholesterolio kiekis dažnai sumažėja labiau APOE4 asmenims nei kitiems.) Glaukomos tyrimuose kai kurie tyrimai netgi rodo, kad APOE4 gali apsaugoti regos nervą nuo pažeidimų (www.sciencedirect.com), nors vaizdas yra sudėtingas. Mitybos požiūriu, APOE4 nešiotojui ypač naudinga gali būti mažai sočiųjų riebalų turinti dieta ir padidintas sveikųjų riebalų kiekis (pagal širdies sveikatą skatinančias gaires).
PPAR (Peroksisomų proliferatorių aktyvuojami receptoriai) – Šie genai (ypač PPARα ir PPARγ) yra reguliatoriai, kurie įjungia arba išjungia riebalų ir cukraus metabolizmą kontroliuojančius kelius. PPARγ genas turi gerai ištirtą variantą, vadinamą Pro12Ala. Žmonės, turintys „Ala12“ variantą, dažnai yra jautresni skirtingiems riebalų tipams dietoje. Pavyzdžiui, vienas tyrimas parodė, kad PPARγ Ala12 nešiotojai labiau sumažino cholesterolio ir trigliceridų kiekį, kai jų dietoje buvo didesnis nesočiųjų riebalų santykis (polinesočiųjų/sočiųjų riebalų) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitas tyrimas parodė, kad Ala12 nešiotojai numetė daugiau svorio laikydamiesi Viduržemio jūros regiono dietos, gausios alyvuogių aliejaus (mononesočiojo riebalo), nei standartinės mažo riebumo dietos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trumpai tariant, PPAR variantai daro įtaką tam, kaip gerai žmogus reaguoja į sveikus (nesočiuosius) ir mažiau sveikus riebalus. Glaukomos pacientams, turintiems šiuos PPAR variantus, ypač naudinga gali būti omega-3 ir mononesočiųjų riebalų (iš žuvies, riešutų ir alyvuogių aliejaus) akcentavimas, o ne sočiųjų riebalų.
FADS (Riebalų rūgščių desaturazė) – FADS genai (FADS1 ir FADS2) kontroliuoja, kaip mūsų organizmas trumpųjų grandinių riebalų rūgštis iš augalų paverčia į mums reikalingas ilgos grandinės omega-3 ir omega-6 riebalų rūgštis. FADS variantai stipriai veikia omega-3 riebalų, tokių kaip EPR ir DHR, kiekį kraujyje. Neseniai atlikta daugelio tyrimų apžvalga parodė, kad tam tikri FADS1 viengubo nukleotido pokyčiai (pvz., rs174537) nuolat siejami su mažesniu EPR/DHR kiekiu kraujyje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitaip tariant, žmonės, turintys tuos FADS variantus, augalinius omega-3 (pvz., ALA iš linų sėmenų) į aktyvias formas (EPR/DHR) paverčia mažiau efektyviai. Akių (ir bendrai sveikatai) omega-3 yra svarbios. Jei glaukomos pacientas turi FADS variantą, kuris apriboja jo omega-3 gamybą, jam gali prireikti vartoti daugiau tiesioginių EPR/DHR šaltinių (pvz., riebios žuvies ar dumblių aliejaus papildų), kad tai kompensuotų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Omega-6 ir omega-3 riebalų pusiausvyros pritaikymas, atsižvelgiant į FADS genotipą, yra pagrindinė genų ir dietos sąveika, kurią reikia išbandyti.
NOS3 (Endotelinė azoto oksido sintazė) – Šis genas gamina fermentą, kuris gamina azoto oksidą (AO), molekulę, kuri atpalaiduoja kraujagysles ir skatina kraujo tekėjimą. Geras kraujo tekėjimas yra svarbus regos nervui. Tam tikri NOS3 variantai (pvz., Glu298Asp) veikia, kiek azoto oksido žmogus natūraliai gamina. Mityba taip pat gali padidinti azoto oksido kiekį: pavyzdžiui, dietiniai nitratai (esančios burokėliuose, špinatuose ir kitose žaliosiose daržovėse) organizme paverčiami azoto oksidu. Pažymėtina, kad didelis Nyderlandų gyventojų tyrimas parodė, kad žmonės, suvartojantys daugiau nitratų, turėjo žymiai mažesnę atviro kampo glaukomos išsivystymo riziką, net ir pakoregavus akispūdį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai rodo, kad nitratai/AO padeda apsaugoti regos nervą būdais, kurių vien tik spaudimas neapima. Taigi, pacientas, turintis NOS3 variantą, kuris mažina AO gamybą, gali gauti daugiau naudos iš nitratais turtingos dietos (daug lapinių daržovių, burokėlių ir t.t.) arba kitų AO didinančių maistinių medžiagų (pvz., arginino iš riešutų ir sėklų).

Kiekvienas iš šių genų iliustruoja galimą geno ir makroelementų sąveiką. APOE siejamas su cholesteroliu ir riebalais, PPAR su riebalų ir cukrų tipais, FADS su omega-3 prieinamumu, o NOS3 su kraujagyslių sveikata. Praktiškai, vienas metodas galėtų būti pacientų genotipavimas pagal šiuos pagrindinius variantus ir jų priskyrimas plačioms mitybos schemoms. Pavyzdžiui, algoritmas galėtų įvertinti kiekvieną asmenį pagal „APOE profilį“ arba „FADS profilį“ ir atitinkamai rekomenduoti dietą, kurioje būtų daugiau ar mažiau tam tikrų riebalų. Tyrimų aplinkoje mokslininkai taip pat galėtų naudoti daugelio genų rizikos balus arba sprendimų medžių algoritmus, kurie vienu metu apima kelis variantus (žr. Personalizuotos mitybos tyrimas žemiau).

Adaptatyvių mitybos tyrimų kūrimas glaukoma sergantiems pacientams

Norint moksliškai patikrinti šias idėjas, mums reikėtų klinikinių tyrimų, skirtų personalizuotai mitybai. Tradiciniai tyrimai (kai visi grupės dalyviai gauna tą pačią dietą) gali neatskleisti individualių poveikių. Vietoj to, tyrimai galėtų būti adaptatyvūs ir genotipo pagrindu:

N-iš-1 (individualizuoti) tyrimai: N-iš-1 tyrime kiekvienas dalyvis veikia kaip savo paties kontrolė. Pavyzdžiui, vienas planas galėtų numatyti, kad glaukomos pacientas kelias savaites laikytųsi Dietos A (pvz., daugiau riebalų, mažiau angliavandenių), tada kelias savaites pereitų prie Dietos B (mažiau riebalų, daugiau angliavandenių), galbūt su „išplovimo“ laikotarpiu tarp jų. Per kiekvieną laikotarpį būtų registruojami tokie rezultatai kaip IOS, regos lauko testai ir kraujo biomarkerai. Tokiu būdu kiekvienas asmuo gali sužinoti, kuri dieta jam „geriau tinka“ individualiai. Tokie planai buvo naudojami metabolizmo tyrimuose. „Westlake“ tyrimas (WE-MACNUTR) yra geras pavyzdys: mokslininkai leido sveikiems suaugusiems kaitalioti mažai riebalų, daug angliavandenių ir daug riebalų, mažai angliavandenių dietas, nuolat stebėdami jų kraujo gliukozės reakciją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jie naudojo Bajeso modelį, kad numatytų, kas geriau reagavo į kiekvieną dietą. Panašus metodas glaukomos atveju galėtų naudoti nuolatinius IOS monitorius (dabar yra kontaktinių lęšių, galinčių sekti spaudimą) arba bent jau dažnus akių tyrimus, kartu su kraujo metabolomika, kad pamatytų, kuris dietos laikotarpis lėmė geresnius akių rezultatus.
Randomizuoti adaptatyvūs tyrimai: Alternatyviai, galima būtų vykdyti daugiakryptį tyrimą, kuriame grupės būtų suskirstytos pagal genotipą. Pavyzdžiui, dalyviai pirmiausia galėtų būti genotipuojami dėl APOE, PPAR, FADS ir NOS3 variantų. Tada kiekvienas asmuo būtų atsitiktinai priskirtas vienam iš kelių dietos planų (pvz., dietai, turinčiai daug omega-3, lyginant su standartine dieta, lyginant su daug baltymų turinčia dieta). Po tarpinio laikotarpio, duomenys gali būti analizuojami ir tyrimas „prisitaiko“: žmonės, kuriems negerėja, gali būti perkelti į kitą dietą, arba nauji dalyviai gali būti priskirti remiantis iki šiol gautomis pamokomis. Tai galėtų būti atlikta naudojant Bajeso adaptatyvaus plano metodus. Pagrindinis dalykas yra tai, kad priskyrimas gali keistis, atsižvelgiant į naujus rezultatus, siekiant maksimaliai padidinti kiekvieno asmens naudą.
Multi-Omikos fenotipavimas: Visose šiose schemose tyrimas integruotų genominius duomenis su metabolominiais duomenimis (mažų molekulių profiliai kraujyje ar šlapime) ir akių fenotipais (IOS ir regos laukas). Pavyzdžiui, mokslininkai galėtų matuoti kraujo metabolitų (pvz., lipidų, aminorūgščių, azoto oksido žymenų) grupę prieš ir po kiekvieno dietos etapo. Šie metabolominiai „pirštų atspaudai“ rodo, kaip organizmas reaguoja biocheminiame lygmenyje. Tiesą sakant, neseniai atliktas personalizuotos mitybos tyrimas suskirstė žmones į „metabotipus“ naudojant keturis kraujo žymenis (trigliceridus, DTL-cholesterolį, bendrąjį cholesterolį ir gliukozę) ir tada pateikė dietos patarimus, pritaikytus kiekvienam metabotipui. Po 12 savaičių šis personalizuotas metodas žymiai pagerino dietos kokybę ir sumažino cholesterolio bei trigliceridų kiekį lyginant su standartiniais patarimais (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pavyzdžiui, ir MTL lygis buvo žymiai sumažintas). Tai rodo, kaip metabolominis profiliavimas gali vadovauti ir patvirtinti personalizuotos dietos poveikį. Glaukomos tyrimuose mes darytume tą patį: naudotume metabolomiką dietos pritaikymui ir taip pat, kad pamatytume, ar naudingi metabolizmo pokyčiai koreliuoja su IOS ar regos lauko pagerėjimu.
Akių rezultatai: Pagrindiniai rezultatai tokiuose tyrimuose apimtų IOS matavimus ir regos lauko testus. IOS paprastai matuojamas klinikoje (pvz., tonometru) ir atspindi spaudimo kontrolę. Regos lauko testavimas tikrina periferinį regėjimą ir yra standartinis būdas įvertinti glaukomos pažeidimus. Idealiu atveju, tyrimai matuotų tiek IOS, tiek regos laukus pakartotinai. Pavyzdžiui, po kiekvieno dietos laikotarpio, akių gydytojas galėtų atlikti regos lauko tyrimą, kad pamatytų, ar sulėtėja regėjimo praradimas. Jei konkreti dieta nuolat lemia mažesnį IOS arba mažesnį regos laukų pablogėjimą tam tikrose genetinėse grupėse, tai būtų stiprus naudingos genų ir dietos sąveikos įrodymas.

Naudojant adaptatyvius planus ir šiuolaikines technologijas (dėvimus įrenginius ir skaitmeninius mitybos žurnalus), šie tyrimai galėtų greitai išsiaiškinti, kokie mitybos modeliai veikia kokius genetinius profilius. Food4Me tyrimas (ES masto personalizuotos mitybos tyrimas) parodė, kad pranešus žmonėms jų genų rezultatus, tai paskatino sveikus pokyčius, o POINTS svorio metimo tyrimas naudojo genotipavimą „riebalų reagavusiųjų“ ir „angliavandenių reagavusiųjų“ grupių apibrėžimui (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Panašias idėjas galime taikyti ir glaukomos atveju: pavyzdžiui, POINTS tyrime asmenys, genotipuoti kaip angliavandenių reagavusieji arba riebalų reagavusieji, buvo atsitiktinai priskirti atitinkamoms dietoms, tačiau rezultatai parodė nėra didelio svorio netekimo skirtumo tarp genotipui atitinkančių ir neatitinkančių dietų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai pabrėžia iššūkį: net jei genai siūlo dietą, realus poveikis gali būti mažas arba sunkiai aptinkamas. Kruopštus tyrimo planas (su pakankamai dalyvių ir gerais rezultatų matavimais) yra labai svarbus.

Etiniai, privatumo ir praktiniai iššūkiai

Personalizuota mityba kelia etinių ir privatumo problemų. Pirma, mokslo bendruomenė ragina būti atsargiems: kaip pažymi Bergmann ir kt., „kol moksliniai įrodymai, susiję su mitybos ir genų sąveika, taps daug patikimesni, personalizuotų mitybos patarimų teikimas, remiantis specifiniu genotipu, išlieka abejotinas“ (www.annualreviews.org). Kitaip tariant, pasakyti pacientui „valgykite taip dėl jūsų geno varianto“ reikėtų atsargiai, kad nebūtų pažadėta daugiau, nei galime įvykdyti. Pacientai privalo duoti informuotą sutikimą ir suprasti, kad tokios dietos yra eksperimentinės ir papildomos. Taip pat gyvybiškai svarbu priminti pacientams niekada nenutraukti įrodyto glaukomos gydymo (akių lašų ir kt.): mitybos patarimai gali papildyti gydymą, bet jo nepakeisti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tiesą sakant, naujausi mitybos ir glaukomos apžvalgos pabrėžia gyvenimo būdo priemones (sveikas svoris, vaisiai/daržovės, saikingas kofeinas) be to, kas yra įprastinė terapija (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Genetinių duomenų privatumas yra dar vienas rūpestis. DNR informacija yra labai asmeninė; pacientams reikia užtikrinimo, kad jų genotipo ir metabolominių duomenų bus saugoma ir naudojama tik jų priežiūrai ar įgaliotiems tyrimams. Turi būti laikomasi tokių įstatymų kaip Genetinės informacijos nediskriminavimo aktas (GINA) JAV (ir panašių reglamentų kitur), siekiant užkirsti kelią piktnaudžiavimui draudikų ar darbdavių. Nutrigenominių rezultatų duomenų bazės turėtų būti depersonalizuotos ir apsaugotos.

Pabaigai, šio pritaikymo klinikose iššūkiai yra dideli. Daugelis gydytojų ir dietologų šiuo metu neturi genetikų mokymų ar lengvų būdų interpretuoti genų ataskaitas. Personalizuotos dietos gali būti brangios (genetiniai tyrimai, pakartotiniai metabolominiai tyrimai). Taip pat turime atsižvelgti į teisingumą: jei tik turtingesni pacientai gautų genotipais pagrįstas dietas, tai galėtų padidinti sveikatos atotrūkį. Visos šios problemos – mokslinis neaiškumas, sutikimas, privatumas, kaina ir sąžiningumas – turi būti sprendžiamos. Bergmann ir kt. bei kitų darbai išdėsto šias bioetines aplinkybes nutrigenomikai (www.annualreviews.org). Atsiradus mokslui, prireiks atviro bendravimo, skaidrumo dėl naudos/apribojimų ir aiškių gairių.

Prioritetinės genų ir dietos sąveikos patvirtinimui

Remiantis dabartinėmis žiniomis, šios genų ir dietos poros yra svarbiausi tyrimų prioritetai glaukomos srityje:

APOE variantai ↔ Sotieji ir nesotieji riebalai: APOE daro įtaką cholesterolio transportavimui (www.sciencedirect.com). Žmonės, turintys ε4 variantą, dažnai turi aukštesnį cholesterolio kiekį ir stipriai reaguoja į sočiųjų riebalų suvartojimą. Kliniškai bus svarbu patikrinti, ar APOE4 nešiotojams, sergantiems glaukoma, geriau tinka dietos, kuriose mažai sočiųjų riebalų ir daugiau sveikų nesočiųjų riebalų (riešutai, žuvis, alyvuogių aliejus).
PPARγ (Pro12Ala) ↔ Nesočiosios riebalų rūgštys: PPARγ Ala12 variantas parodė stipresnį lipidų kiekio pagerėjimą, kai dietoje yra daugiau polinesočiųjų/mononesočiųjų riebalų (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pavyzdžiui, Ala12 nešiotojai numetė daugiau svorio laikydamiesi alyvuogių aliejumi turtingos dietos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyrimais reikėtų patikrinti, ar glaukomos pacientams, turintiems šį PPARγ variantą, geriau kontroliuojamas akispūdis arba pasireiškia geresnė neuroprotekcija, kai jie laikosi Viduržemio jūros regiono tipo dietos, lyginant su standartine mažai riebalų turinčia dieta.
FADS1 rs174537 (ir susiję) ↔ Omega-3 suvartojimas: FADS genų variantai stipriai veikia, kiek EPR/DHR (ilgos grandinės omega-3) patenka į kraują (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Asmenims, turintiems „mažo konvertavimo“ FADS variantus, tikriausiai reikia papildomai vartoti omega-3. Svarbu nustatyti, ar glaukomos pacientams, turintiems šiuos FADS variantus, daugiau naudos duoda padidintas žuvies ar dumblių aliejaus papildų vartojimas (palyginti su pacientais be varianto).
NOS3 (pvz., Glu298Asp) ↔ Dietiniai nitratai: Atsižvelgiant į Roterdamo ir slaugytojų sveikatos tyrimo (Nurses’ Health Study) duomenis, kad nitratais turtingos dietos (burokėliai, lapinės daržovės) yra susijusios su mažesniu glaukomos dažniu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), būtų vertinga patvirtinti, ar NOS3 genų variantai keičia šią naudą. Pavyzdžiui, žmonėms, turintiems mažiau aktyvią NOS3 formą, gali pasireikšti didesnis IOS sumažėjimas arba regos nervo apsauga nuo didelio nitratų kiekio turinčios dietos, o kitiems – ne.

(Galimos ir kitos sąveikos: pvz., genai, veikiantys angliavandenių toleranciją, gali nulemti dietos glikemijos indeksą, arba su uždegimu susiję genai su kalorijų suvartojimu. Tačiau APOE, PPAR, FADS ir NOS3 yra stipriai pagrįsti metabolizmo mokslu.)

Šios hipotezės gali būti patikrintos kruopščiai suplanuotais tyrimais. Pavyzdžiui, galima būtų suburti dvi glaukomos pacientų grupes (su tam tikru geno variantu ir be jo), jiems priskirti dietas, kurios skiriasi dominančia maistine medžiaga, ir laikui bėgant matuoti IOS ir nervų funkciją. Sėkmingas patvirtinimas reikštų kurios dietos padeda kuriai genetinei pogrupiui nustatymą.

Išvada

Personalizuotos mitybos glaukoma sergantiems pacientams idėja vis dar vystosi, tačiau ji žada labiau pritaikytą požiūrį į akių sveikatą. Tyrinėdami, kaip genai, tokie kaip APOE, PPARγ, FADS1 ir NOS3, sąveikauja su riebalais ir kitomis maistinėmis medžiagomis, mokslininkai tikisi išsiaiškinti, ar tam tikri glaukomos pacientai gali gauti naudos iš konkrečių makroelementų pokyčių. Nauji klinikiniai tyrimų planai (tokie kaip N-iš-1 tyrimai ir genotipu stratifikuoti adaptatyvūs tyrimai) gali efektyviai patikrinti šias mitybos ir genų strategijas.

Tačiau ši sritis susiduria su kliūtimis: įrodymai, siejantys mitybą su glaukoma, kol kas daugiausia yra stebėjimo pobūdžio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), o etiniai klausimai, tokie kaip duomenų privatumas ir vienodas prieinamumas, turi būti sprendžiami atsargiai. Kol kas mitybos patarimai glaukoma sergantiems pacientams išlieka bendri – palaikykite sveiką svorį, valgykite daug vaisių ir daržovių, ir laikykitės medicininio gydymo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tačiau, tobulėjant mokslui, vieną dieną galime papildyti šiuos patarimus genomo pagrindu sudarytais mitybos planais. Iki tol tyrimai turi būti atliekami kruopščiai ir atsargiai, siekiant užtikrinti, kad pacientai iš tiesų gautų naudos iš bet kokios nutrigenominės rekomendacijos (www.annualreviews.org).