Personaliseeritud toitumine glaukoomi korral: Nutrigenoomilised interaktsioonid makrotoitainete metabolismiga

Sissejuhatus

Glaukoom on silmahaiguste rühm, mis kahjustab nägemisnärvi ja võib ravimata jätmisel põhjustada nägemise kaotust. Kõrge silmasisene rõhk (SSR) – silma siserõhk – on glaukoomi peamine riskifaktor. Standardravimeetodid (nagu silmatilgad ja kirurgia) keskenduvad SSR-i alandamisele. Kuid üha enam uuringuid viitab, et toitumine ja toitained võivad mõjutada glaukoomi riski ja progresseerumist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Näiteks on köögiviljarikkad dieedid (lämmastikoksiidi/nitraatide allikad) seotud madalama glaukoomiriskiga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Personaliseeritud toitumine (ehk täppistoitumine) on idee kohandada inimese toitumist tema unikaalsele bioloogiale, sealhulgas geenidele ja ainevahetusele. Uus valdkond, nutrigenoomika, uurib, kuidas geneetilised erinevused mõjutavad meie keha toitainete (nagu rasvad ja süsivesikud) töötlemise viisi ning kuidas need interaktsioonid tervist mõjutavad. Glaukoomi korral võiks nutrigenoomika ühel päeval aidata meil soovitada igale patsiendile parimat rasvade, süsivesikute ja valkude tasakaalu, lähtudes tema geenidest. Käesolev artikkel uurib, kuidas rasvade ja süsivesikute metabolismis osalevad võtmegeenid (eriti APOE, PPAR perekonna geenid, FADS ja NOS3) võiksid suunata isikupärastatud dieete glaukoomi korral; kuidas kliinilised uuringud võiksid selliseid lähenemisi testida; ning millised eetilised ja praktilised probleemid tekivad.

Geenid ja makrotoitainete metabolism

Teatud geenidel on suur roll selles, kuidas meie organism käsitleb rasvu ja süsivesikuid. Nende geenide variandid (erinevad versioonid) võivad muuta metaboolseid radu. Glaukoomi kontekstis pakuvad huvi mitmed geenid:

• APOE (Apolipoproteiin E) – See geen toodab valku, mis transpordib kolesterooli ja rasvu kehas, eriti ajus ja võrkkestas (www.sciencedirect.com). APOE-l on kolm tavalist varianti (nimetatakse ε2, ε3, ε4). Inimestel, kellel on ε4 versioon, on tavaliselt kõrgem vere kolesteroolitase. Üldises toitumisteaduses näitavad APOE4 kandjad sageli suuremaid kolesteroolitaseme muutusi, kui nad muudavad oma küllastunud rasvade tarbimist (centaur.reading.ac.uk). (Näiteks küllastunud rasvade tarbimise vähendamine langetab kolesterooli sageli rohkem APOE4 isikutel kui teistel.) Glaukoomi uuringutes viitavad mõned uuringud isegi, et APOE4 võib kaitsta nägemisnärvi kahjustuste eest (www.sciencedirect.com), kuigi pilt on keeruline. Toitumise seisukohast võiks APOE4 kandja eriti kasu saada madala küllastunud rasvade sisaldusega dieedist ja suurendatud tervislike rasvade tarbimisest (vastavalt südame tervise juhistele).

• PPAR-id (peroksisoomi proliferaator-aktiveeritud retseptorid) – Need geenid (eriti PPARα ja PPARγ) on regulaatorid, mis lülitavad sisse või välja rasvade ja suhkrute ainevahetust kontrollivaid radu. PPARγ geenil on hästi uuritud variant nimega Pro12Ala. Inimestel, kellel on “Ala12” variant, on sageli suurem tundlikkus toidus sisalduvate erinevate rasvatüüpide suhtes. Näiteks leiti ühes uuringus, et PPARγ Ala12 kandjad langetasid oma kolesterooli- ja triglütseriidide taset rohkem, kui nende dieedis oli kõrgem küllastumata rasvade (polüküllastumata/küllastunud rasvade) suhe (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Teine uuring näitas, et Ala12 kandjad kaotasid Vahemere-tüüpi dieedil, mis on rikas oliiviõli (monoküllastumata rasv) poolest, rohkem kaalu kui tavalisel madala rasvasisaldusega dieedil (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lühidalt, PPAR variandid mõjutavad, kui hästi keegi reageerib tervislikele (küllastumata) versus vähem tervislikele rasvadele. Glaukoomipatsientidele nende PPAR variantidega võib eriti kasulik olla oomega-3 ja monoküllastumata rasvade (kalast, pähklitest ja oliiviõlist) eelistamine küllastunud rasvadele.

• FADS (Rasvhappe desaturaas) – FADS geenid (FADS1 ja FADS2) kontrollivad, kuidas meie keha muundab taimedest saadavaid lühikese ahelaga rasvhappeid pika ahelaga oomega-3 ja oomega-6 rasvadeks, mida me vajame. FADS-i variandid mõjutavad oluliselt oomega-3 rasvade, nagu EPA ja DHA, veretaset. Hiljutine paljude uuringute ülevaade leidis, et teatud FADS1 üksiktähe muutused (nagu rs174537) on järjepidevalt seotud madalamate EPA/DHA tasemetega veres (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teisisõnu, nende FADS variantidega inimesed muundavad taimsed oomega-3-d (nagu ALA linaseemnetes) aktiivseteks vormideks (EPA/DHA) vähem tõhusalt. Silmade tervisele (ja üldisele tervisele) on oomega-3-d olulised. Kui glaukoomipatsiendil on FADS variant, mis piirab tema oomega-3 tootmist, võib ta vajada kompenseerimiseks rohkem otseseid EPA/DHA allikaid (nagu rasvane kala või vetikaõli toidulisandid) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Oomega-6 ja oomega-3 rasvade tasakaalu kohandamine FADS-i genotüübi alusel on võtmetähtsusega geeni-dieedi interaktsioon, mida tuleb testida.

• NOS3 (endoteliaalne lämmastikoksiidi süntaas) – See geen toodab ensüümi, mis toodab lämmastikoksiidi (NO), molekuli, mis lõõgastab veresooni ja soodustab verevoolu. Hea verevool on nägemisnärvi jaoks oluline. Teatud NOS3 variandid (nagu Glu298Asp) mõjutavad seda, kui palju lämmastikoksiidi inimene loomulikult toodab. Ka toitumine võib lämmastikoksiidi taset tõsta: näiteks dieetnitraadid (leiduvad peedis, spinatis ja teistes rohelistes köögiviljades) muundatakse organismis lämmastikoksiidiks. Märkimisväärselt leidis Hollandis läbi viidud suur populatsiooniuuring, et kõrgema nitraatide tarbimisega inimestel oli oluliselt madalam avatud nurgaga glaukoomi tekkerisk, isegi pärast silmasisese rõhu arvestamist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See viitab, et nitraadid/NO aitavad kaitsta nägemisnärvi viisil, mida ainuüksi rõhk ei hõlma. Seega võib NOS3 variandiga patsient, kellel on NO tootmine madalam, saada rohkem kasu nitraadirikkast dieedist (palju lehtköögivilju, peete jne) või teistest NO-taset tõstvatest toitainetest (nagu arginiin pähklitest ja seemnetest).

Kõik need geenid illustreerivad potentsiaalset geeni-makrotoitaine interaktsiooni. APOE on seotud kolesterooli ja rasvaga, PPAR-id rasvade ja suhkrute tüüpidega, FADS oomega-3 kättesaadavusega ja NOS3 veresoonkonna tervisega. Praktikas võiks üks raamistik olla patsientide genotüüpimine nende võtmevariantide osas ja nende määramine laialdaste toitumismustrite juurde. Näiteks võib algoritm hinnata iga isikut „APOE profiili“ või „FADS profiili“ alusel ja seejärel soovitada vastavalt teatud rasvade sisaldusega dieeti. Uurimisasutustes saaksid teadlased kasutada ka mitme geeni riskiskoore või otsustuspuu algoritme, mis hõlmavad mitut varianti korraga (vt allpool Personaliseeritud toitumise uuring).

Adaptiivsete dieediuuringute kavandamine glaukoomi korral

Nende ideede teaduslikuks testimiseks vajaksime kliinilisi uuringuid, mis on kavandatud personaliseeritud toitumise jaoks. Traditsioonilised uuringud (kus kõik grupis saavad sama dieeti) ei pruugi üksikuid efekte tabada. Selle asemel võiksid uuringud olla adaptiivsed ja genotüübipõhised:

• N-of-1 (individualiseeritud) uuringud: N-of-1 uuringus on iga osaleja omaenda kontrollrühm. Näiteks võiks üks kavand näha ette, et glaukoomipatsient järgib mitu nädalat dieeti A (nt kõrgema rasvasisaldusega, madalama süsivesikute sisaldusega), seejärel lülitub mitmeks nädalaks dieedile B (madalama rasvasisaldusega, kõrgema süsivesikute sisaldusega), võimalik, et vahepealse väljapesemisperioodiga. Iga perioodi jooksul registreeriksime tulemusi, nagu SSR, nägemisvälja testid ja vere biomarkerid. Sel viisil saab iga inimene teada, milline dieet “töötab” tema jaoks individuaalselt paremini. Selliseid disaine on kasutatud ainevahetuse uuringutes. Westlake'i uuring (WE-MACNUTR) on hea näide: teadlased lasid tervetel täiskasvanutel roteeruda madala rasvasisaldusega, kõrge süsivesikute sisaldusega ja kõrge rasvasisaldusega, madala süsivesikute sisaldusega dieetide vahel, jälgides samal ajal pidevalt nende veresuhkru reaktsiooni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nad kasutasid Bayesi mudelit, et ennustada, kes reageeris kummalegi dieedile paremini. Sarnane lähenemine glaukoomi korral võiks kasutada pidevaid SSR-i monitore (on olemas kontaktläätsed, mis suudavad rõhku jälgida) või vähemalt sagedasi silmauuringuid koos vere metaboloomikaga, et näha, milline dieediperiood viis paremate silmatulemusteni.

• Randomiseeritud adaptiivsed uuringud: Alternatiivina võiks läbi viia mitme haru uuringu, kus rühmad on genotüübi järgi stratifitseeritud. Näiteks võiks osalejad esmalt genotüüpida APOE, PPAR, FADS ja NOS3 variantide osas. Seejärel randomiseeritakse iga inimene ühele mitmest dieediplaanist (nt kõrge oomega-3-sisaldusega dieet vs. standarddieet vs kõrge valgusisaldusega dieet). Pärast vaheperioodi saab andmeid analüüsida ja uuring „kohandub“: inimesed, kelle seisund ei parane, võidakse suunata teisele dieedile, või uued osalejad võidakse määrata seniste õppetundide põhjal. Seda saaks teha Bayesi adaptiivse disaini meetoditega. Peamine on see, et määramine võib muutuda vastavalt uutele tulemustele, et maksimeerida iga inimese kasu.

• Multi-oomika fenotüüpimine: Kõigis nendes disainides integreeriks uuring genoomilisi andmeid metaboloomiliste andmetega (väikemolekulide profiilid veres või uriinis) ja silma fenotüüpidega (SSR ja nägemisväli). Näiteks võivad teadlased mõõta vere metaboliitide paneeli (nagu lipiidid, aminohapped, lämmastikoksiidi markerid) enne ja pärast iga dieedifaasi. Need metaboloomilised sõrmejäljed näitavad, kuidas keha biokeemilisel tasandil reageerib. Tegelikult liigitas hiljutine personaliseeritud toitumisuuring inimesi „metabotüüpideks“ nelja vere markeri (triglütseriidid, HDL-kolesterool, üldkolesterool ja glükoos) abil ning pakkus seejärel igale metabotüübile kohandatud toitumisnõuandeid. 12 nädala pärast parandas see personaliseeritud lähenemine oluliselt dieedi kvaliteeti ning vähendas kolesterooli ja triglütseriide võrreldes standardnõuannetega (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (näiteks ja LDL tase langes oluliselt). See näitab, kuidas metaboloomiline profiilimine saab suunata ja kinnitada isikupärastatud dieedi mõjusid. Glaukoomiuuringutes teeksime sama: kasutaksime metaboloomikat dieedi kohandamiseks ja ka selleks, et näha, kas kasulikud muutused ainevahetuses korreleeruvad SSR-i või nägemisvälja paranemisega.

• Silma tulemused: Selliste uuringute peamised tulemused hõlmaksid SSR-i mõõtmisi ja nägemisvälja teste. SSR-i mõõdetakse tavaliselt kliinikus (nt tonometeriga) ja see kajastab rõhu kontrolli. Nägemisvälja testimine kontrollib perifeerset nägemist ja on standardne viis glaukoomikahjustuse hindamiseks. Ideaalis mõõdaksid uuringud korduvalt nii SSR-i kui ka nägemisvälju. Näiteks pärast iga dieediperioodi võiks silmaarst läbi viia nägemisvälja uuringu, et näha, kas nägemise kaotuse aeglustumine toimub. Kui teatud dieet viib järjepidevalt madalama SSR-i või vähem nägemisvälja halvenemiseni teatud geneetilistes rühmades, oleks see tugev tõend kasuliku geeni-dieedi interaktsiooni kohta.

Kasutades adaptiivseid disaine ja kaasaegset tehnoloogiat (kantavaid seadmeid ja digitaalseid dieedipäevikuid), saaksid need uuringud kiiresti teada, millised dieedimustrid millistele geneetilistele profiilidele sobivad. Food4Me uuring (EL-i laiune personaliseeritud toitumisuuring) näitas, et inimestele nende geenitulemuste teatamine viis tervislike muutusteni, ja POINTS-i kaalulangetusuuring kasutas genotüüpimist, et määratleda „rasvadele reageerijate“ vs „süsivesikutele reageerijate“ rühmad (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sarnaseid ideid saame rakendada glaukoomi korral: näiteks POINTS uuringus randomiseeriti süsivesikutele reageerijateks või rasvadele reageerijateks genotüpeeritud isikud vastavatele dieetidele, kuid tulemused näitasid suure kaalukaotuse erinevuse puudumist genotüübiga kooskõlaliste ja mittekooskõlaliste dieetide vahel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). See toob esile väljakutse: isegi kui geenid soovitavad dieeti, võib tegelik mõju olla väike või raskesti tuvastatav. Hoolikas uuringu kavandamine (piisava arvu osalejate ja heade tulemusnäitajatega) on ülioluline.

Eetilised, privaatsuse ja praktilised väljakutsed

Personaliseeritud toitumine toob kaasa eetilisi ja privaatsuse probleeme. Esiteks kutsub teadusringkond üles ettevaatusele: nagu Bergmann et al. märgib, „kuni teaduslikud tõendid dieedi ja geenide interaktsioonide kohta ei ole palju tugevamad, jääb spetsiifilisel genotüübil põhineva isikupärastatud toitumisnõuande andmine kahtluse alla“ (www.annualreviews.org). Teisisõnu, patsiendile ütlemine „söö nii oma geenivariandi tõttu“ tuleks teha ettevaatlikult, et mitte lubada rohkem, kui me teame, et suudame pakkuda. Patsiendid peavad andma teadliku nõusoleku ja mõistma, et sellised dieedid on eksperimentaalsed ja täiendavad. Samuti on ülioluline meelde tuletada patsientidele, et nad ei katkestaks kunagi tõestatud glaukoomiravi (silmatilgad jne): toitumisnõuanded võivad ravi täiendada, kuid mitte asendada (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tegelikult rõhutavad hiljutised dieedi ja glaukoomi ülevaated elustiilimeetmeid (tervislik kaal, puu-/köögiviljad, mõõdukas kofeiin) lisaks tavapärasele ravile (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Geneetiliste andmete privaatsus on veel üks murekoht. DNA teave on äärmiselt isiklik; patsiendid vajavad kindlust, et nende genotüübi- ja metaboloomikaandmed hoitakse turvaliselt ja neid kasutatakse ainult nende ravi või volitatud uuringute jaoks. Tuleb järgida seadusi nagu geneetilise teabe mittediskrimineerimise seadus (GINA) USA-s (ja sarnaseid regulatsioone mujal), et vältida kindlustusandjate või tööandjate väärkasutust. Nutrigenoomiliste tulemuste andmebaasid tuleks depersonaliseerida ja kaitsta.

Lõpuks on selle kliinikutesse viimine keeruline. Paljudel arstidel ja toitumisspetsialistidel puudub praegu geneetikaalane koolitus või lihtsad viisid geenitulemuste tõlgendamiseks. Personaliseeritud dieedid võivad olla kulukad (geneetilised testid, korduvad metaboloomika laborianalüüsid). Peame arvestama ka võrdsusega: kui ainult rikkamad patsiendid saavad genotüübil põhinevaid dieete, võib see laiendada terviseerinevusi. Kõiki neid küsimusi – teaduslik ebakindlus, nõusolek, privaatsus, kulud ja õiglus – tuleb käsitleda. Bergmann et al. ja teiste töö kirjeldab neid bioeetilisi kaalutlusi nutrigenoomika jaoks (www.annualreviews.org). Vaja on avatud suhtlust, läbipaistvust kasude/piirangute osas ja selgeid juhiseid, kui teadus areneb.

Prioriteetsed geeni-dieedi interaktsioonid valideerimiseks

Praeguste teadmiste põhjal on glaukoomi uurimisel järgmised geeni-dieedi paarid esmatähtsad:

• APOE variandid ↔ Küllastunud vs. küllastumata rasvad: APOE mõjutab kolesterooli transporti (www.sciencedirect.com). Inimestel, kellel on ε4 variant, on sageli kõrgem kolesteroolitase ja nad reageerivad tugevalt küllastunud rasvade tarbimisele. Kliiniliselt on oluline testida, kas glaukoomiga APOE4 kandjad saavad paremaid tulemusi dieediga, mis on madala küllastunud rasvade sisaldusega ja kõrgema tervislike küllastumata rasvade sisaldusega (pähklid, kala, oliiviõli).

• PPARγ (Pro12Ala) ↔ Küllastumata rasvad: PPARγ Ala12 variant on näidanud tugevamaid paranemisi lipiidide tasemes, kui dieet sisaldab rohkem polüküllastumata/monoküllastumata rasva (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Näiteks kaotasid Ala12 kandjad oliiviõlirikkal dieedil rohkem kaalu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uuringud peaksid kontrollima, kas selle PPARγ variandiga glaukoomipatsiendid kogevad Vahemere-tüüpi dieedil versus standardse madala rasvasisaldusega dieedil paremat silmasisese rõhu kontrolli või neuroprotektsiooni.

• FADS1 rs174537 (ja seotud) ↔ Oomega-3 tarbimine: FADS geenide variandid mõjutavad oluliselt seda, kui palju EPA/DHA-d (pika ahelaga oomega-3-sid) verre siseneb (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). „Vähemuundajate“ FADS variantidega isikud vajavad tõenäoliselt täiendavat oomega-3-d toidust. On prioriteet näha, kas nende FADS variantidega glaukoomipatsiendid saavad rohkem kasu kala või vetikaõli toidulisandite suurendatud tarbimisest (võrreldes patsientidega, kellel varianti pole).

• NOS3 (nt Glu298Asp) ↔ Dieetnitraadid: Arvestades Rotterdami ja Õdede Terviseuuringu leide, et nitraadirikkad dieedid (peet, lehtköögiviljad) on seotud madalama glaukoomi esinemissagedusega (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), oleks väärtuslik valideerida, kas NOS3 geenivariandid seda kasu modifitseerivad. Näiteks võivad inimesed vähem aktiivse NOS3 vormiga näha suuremat SSR-i langust või nägemisnärvi kaitset kõrge nitraadisisaldusega dieedist, samas kui teised mitte.

(Võimalikud on ka muud interaktsioonid: nt süsivesikute taluvust mõjutavad geenid võivad suunata dieedi glükeemilist indeksit, või põletikuga seotud geenid kaloritarbimisega. Kuid APOE, PPAR-id, FADS ja NOS3 on tugevalt toetatud ainevahetusteadusega.)

Neid hüpoteese saab testida hoolikalt kavandatud uuringutes. Näiteks võiks värvata kaks glaukoomipatsientide rühma (antud geenivariandiga ja ilma), panna nad dieetidele, mis erinevad huvipakkuva toitaine poolest, ja mõõta aja jooksul SSR-i ja närvifunktsiooni. Edukas valideerimine tähendaks millise dieedi aitab millist geneetilist alarühma tuvastamist.

Kokkuvõte

Idee personaliseeritud toitumisest glaukoomi korral on alles arenemas, kuid see tõotab silmade tervisele kohandatumat lähenemist. Uurides, kuidas geenid nagu APOE, PPARγ, FADS1 ja NOS3 interakteeruvad rasvade ja teiste toitainetega, loodavad teadlased välja selgitada, kas teatud glaukoomipatsiendid saavad kasu spetsiifilistest makrotoitainete muutustest. Uued kliiniliste uuringute disainid (nagu N-of-1 uuringud ja genotüübi järgi stratifitseeritud adaptiivsed uuringud) saavad neid dieedi-geeni strateegiaid tõhusalt testida.

Siiski seisab see valdkond silmitsi takistustega: tõendid toitumise ja glaukoomi seose kohta on seni enamasti vaatluslikud (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ja eetilisi küsimusi, nagu andmete privaatsus ja võrdne juurdepääs, tuleb käsitleda hoolikalt. Praegu jäävad glaukoomi toitumisnõuanded üldiseks – säilitada tervislik kehakaal, süüa rohkelt puu- ja köögivilju ning järgida meditsiinilisi ravimeetodeid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuid teaduse arenedes võime ühel päeval seda nõuannet täiendada genoomipõhiste toitumisplaanidega. Seni peavad uuringud jätkuma rangelt ja hoolikalt, et tagada patsientidele tõeline kasu igast nutrigenoomilisest juhendamisest (www.annualreviews.org).