Žarnyno ir akių ašis ir akių sveikata

Atsirandanti žarnyno ir akių ašies koncepcija pripažįsta, kad žarnyno mikroorganizmai ir jų produktai gali paveikti akį. Žarnyno bakterijos fermentuoja skaidulas, gamindamos trumpųjų grandinių riebalų rūgštis (TGRR) (pvz., acetatą, propionatas, butiratą) ir modifikuodamos tulžies rūgštis (TR). Šie metabolitai patenka į kraujotaką ir gali pasiekti akį, darydami įtaką jos imuninei aplinkai ir funkcijai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pavyzdžiui, mikrobinė disbiozė – žarnyno floros disbalansas – buvo susieta su akių ligomis, pradedant su amžiumi susijusia geltonosios dėmės degeneracija ir uveitu, iki sausų akių ir glaukomos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tiesą sakant, nesenas tyrimas parodė, kad žarnyno disbalansas yra susijęs su daugybe akių ligų, ir tik keletas ankstyvųjų tyrimų (keturi iš 25 tyrimų) išbandė intervencijas, tokias kaip probiotikai ar išmatų transplantacijos, akių ligoms gydyti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ši žarnyno ir akių ašis rodo, kad žarnyno kilmės TGRR, TR ir net uždegiminiai komponentai (pvz., LPS) gali moduliuoti akių imuninį tonusą (bazinę imuninę būklę) ir paveikti audinius, tokius kaip trabekulinis tinklas (skysčių drenažo filtras) ir akispūdis (AS).

Mikrobiniai metabolitai ir akių imunitetas

Trumpųjų grandinių riebalų rūgštys (TGRR)

TGRR yra riebalų rūgštys, turinčios mažiau nei šešis anglies atomus, daugiausia acetatas, propionatas ir butiratas, gaminami žarnyno bakterijų virškinant skaidulas. Jos reguliuoja imuninius atsakus sistemiškai (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Akies audiniuose TGRR pasižymi priešuždegiminiu poveikiu. Pelės modeliuose sušvirkštos TGRR buvo aptiktos akių audiniuose ir sumažino uždegimą, sukeltą endotoksino (LPS) poveikio (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai rodo, kad TGRR gali pereiti kraujo ir akių barjerą per kraują ir slopinti akies vidaus uždegimą. Pavyzdžiui, intraperitoninis butiratas pelėms sumažino LPS sukeltą uveitą, mažindamas pro-uždegiminius citokinus ir didindamas reguliuojamųjų T ląstelių kiekį (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Panašiai, apžvalgoje pažymima, kad TGRR po sisteminio sušvirkštimo sumažina akių uždegimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie priešuždegiminiai veiksmai reiškia, kad TGRR padeda palaikyti sveiką akių imuninį tonusą (kontroliuojant imuninę veiklą).

Priešingai, žarnyno kilmės pro-uždegiminiai signalai gali pakenkti akiai. Žarnyno bakterijos (ypač Gramneigiamos) išskiria LPS, kuris aktyvuoja įgimtos imuninės sistemos receptorius, tokius kaip TLR4. Yra žinoma, kad TLR4 signalizacija veikia trabekulinį tinklą ir yra genetiškai susieta su pirminės atvirojo kampo glaukoma (www.frontiersin.org). Gyvūnams duodant LPS, pablogėja tinklainės neuronų nykimas ir fotoreceptorių pažeidimai (www.frontiersin.org). Taigi, subalansuota žarnyno flora (su gausiais TGRR gamintojais) palaiko akių sveikatą, o disbiozė gali užpildyti akį uždegiminiais signalais.

Tulžies rūgštys

Tulžies rūgštys (TR) yra cholesterolio dariniai, gaminami kepenyse ir modifikuojami žarnyno mikrobų. Be riebalų virškinimo, TR yra signalinės molekulės, pasižyminčios priešuždegiminiu ir neuroprotekciniu vaidmeniu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Atsirandantys įrodymai pabrėžia TR naudą tinklainės ir akių sutrikimų atveju. Pavyzdžiui, ursodeoksicholinė rūgštis (UDCR) ir jos taurino konjugatas TUDCR parodė apsauginį poveikį diabetinės retinopatijos ir geltonosios dėmės degeneracijos modeliuose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pelės diabetinės retinopatijos modeliuose, UDCR gydymas atkūrė kraujo ir tinklainės barjerą ir žymiai sumažino tinklainės uždegimą (mažinant IL-1β, IL-6) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). UDCR taip pat išsaugojo kapiliarų vientisumą ir sumažino ląstelių praradimą tinklainėje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Be to, sisteminis UDCR arba TUDCR slopino aberacinį kraujagyslių augimą (gyslainės neovaskuliarizaciją) akių pažeidimų modeliuose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mechaniškai TR veikia per receptorius, tokius kaip FXR ir TGR5. Eksperimentinio uveito atveju buvo nustatytas mažas TR lygis, o TR atstatymas (per TGR5 signalizaciją) sumažino NF-κB aktyvaciją imuninėse ląstelėse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taigi, žarnyno kilmės TR gali moduliuoti akių imunitetą ir uždegimą, papildydamos TGRR poveikį.

Poveikis akispūdžiui ir trabekuliniam tinklui

Trabekulinis tinklas (TT) yra kempinės pavidalo audinys, kuris drenuoja vandeningą skystį, kad palaikytų normalų akispūdį (AS). Jei TT funkcija sutrinka, AS pakyla (kaip sergant glaukoma). Mikrobiniai metabolitai gali paveikti TT ir AS keliais būdais:

- TGRR ir AS: Graužikams sisteminis butiratas ūmiai sumažino AS. Viename tyrime, butirato injekcija normotenziniams žiurkėms žymiai sumažino jų AS (truko viso eksperimento metu) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šis AS mažinantis poveikis pasireiškė be lygiagrečių kraujospūdžio pokyčių, rodančių tiesioginį poveikį akiai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mechanizmas nėra aiškus, bet gali apimti TGRR receptorius ant TT ląstelių arba neuroprotekcinius efektus ant akies nervų.

- Uždegiminiai komponentai: Žarnyno kilmės LPS ir citokinai gali pasiekti TT. Yra įrodymų, kad žarnyno bakterijos gamina reaktyviąsias deguonies rūšis ir uždegiminius citokinus, kurie keliauja į regos nervą arba TT (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lėtinis nedidelio laipsnio sisteminis uždegimas (pvz., dėl nutukimo sukeltos disbiozės) yra susijęs su didesne glaukomos rizika. Yra žinoma, kad nutukimas didina AS ir glaukomos riziką (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), iš dalies per žarnyno ir imuninės sistemos sąveiką (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taigi, pro-uždegiminė žarnyno aplinka gali sukietinti arba užkimšti TT. Pavyzdžiui, TLR4 (LPS receptoriaus) variantai koreliuoja su TT pokyčiais sergant glaukoma (www.frontiersin.org). Priešingai, TGRR gali padėti palaikyti TT sveikatą, mažinant uždegimą ir oksidacinį stresą. Nors tiesioginis TGRR poveikis TT ląstelėms reikalauja daugiau tyrimų, sisteminės TGRR gali netiesiogiai palaikyti normalų AS per neurovaskulinius efektus.

- Tulžies rūgštys ir AS: Tiesioginiai duomenys yra riboti. Tačiau TR priešuždegiminės/neuroprotekcinės savybės (kaip matoma tinklainėje) rodo, kad jos gali palaikyti TT funkciją streso sąlygomis (pvz., uveitinė glaukoma). TR receptorių (pvz., TGR5) aktyvavimas galėtų moduliuoti TT ląstelių signalizaciją. Susijusių akių ligų atveju, branduolinių receptorių (pvz., kepenų X receptoriaus arba RXR) aktyvavimas apsaugojo TT nuo uždegimo glaukomos modeliuose (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Taigi, mikrobinis TR kaupimosi moduliavimas gali subtiliai paveikti AS reguliavimą.

Tyrimų rezultatų perkėlimas iš gyvūnų į žmones

Ikiklinikiniai modeliai tvirtai sieja žarnyną su akių ligomis, tačiau atsiranda ir duomenų apie žmones. Gyvūnų tyrimuose:

- Pelėms be žarnyno mikrobų (bekrūvėms) arba gydomoms antibiotikais pasireiškė mažesnis akių pažeidimas. Pavyzdžiui, bekrūvės pelės išsivystė daug mažiau eksperimentinio autoimuninio uveito nei normalios pelės (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Panašiai, bekrūvės pelės neišsivystė tinklainės ganglijų ląstelių praradimo, matomo glaukomos modelio pelėms su normaliu mikrobiomu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai rodo, kad žarnyno mikrobai yra būtini tam tikriems akių autoimuniniams/uždegiminiams procesams. TGRR ar probiotikų papildymas taip pat padeda: geriamasis propionatas sumažino uveito sunkumą, didindamas reguliuojamųjų T ląstelių kiekį ir blokuodamas uždegiminių ląstelių migraciją tarp žarnyno ir akies (www.frontiersin.org) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

- Senstantis mikrobiomas taip pat veikia akių senėjimą. Viename tyrime, perkėlus išmatas iš senų pelių jaunoms pelėms, padidėjo žarnyno pralaidumas ir tinklainės uždegimas, padidėjo citokinų (CCL11, IL-1β) kiekis ir sumažėjo RPE65 (svarbaus regos ciklo baltymo) lygis tinklainėje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nuostabu, kad atlikus atvirkštinį veiksmą – davus senoms pelėms jaunos mikrobiotos – šie pokyčiai buvo panaikinti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai pabrėžia, kaip su amžiumi susijusi disbiozė gali skatinti tinklainės degeneraciją per sisteminį uždegimą.

- Tulžies rūgštys: eksperimentai rodo, kad pelės, kurioms trūksta normalaus TR metabolizmo, serga sunkesnėmis tinklainės ligomis. Priešingai, maitinant tinklainės degeneracijos modelius TUDCR, buvo apsaugoti fotoreceptoriai ir užkirstas kelias ląstelių mirčiai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie tyrimai rodo, kad naudingųjų TR papildymas gali sumažinti akių pažeidimus senėjimo ir ligų metu.

Žmonėms duomenys yra riboti, tačiau auga. Sekvenavimo tyrimai aptinka žarnyno disbiozę sergant tinklainės ligomis ir glaukoma. Pavyzdžiui, didelis tyrimas nustatė, kad žmonės, sergantys glaukoma, turėjo mažiau butiratą gaminančių žarnyno bakterijų (pvz., Butyrivibrio, Coprococcus, Ruminococcaceae) nei kontrolinė grupė. Tie patys taksonai buvo susiję su mažesniu AS ir švelnesniu regos nervo disko ekskavacija (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai rodo, kad priešuždegiminių TGRR gamintojų praradimas gali prisidėti prie glaukomos rizikos. Panašiai, žarnyno disbiozė (pvz., pakitęs Firmicutes:Bacteroidetes santykis) buvo pranešta sergant diabetu su retinopatija ir su amžiumi susijusia geltonosios dėmės degeneracija.

Klinikiniai tyrimai, skirti žarnynui dėl akių ligų, yra labai preliminarūs. Sisteminė apžvalga aptiko tik keturis žmogaus intervencinius tyrimus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Maži pilotiniai tyrimai, susiję su akių paviršiaus ligomis, pranešė apie nevienareikšmius rezultatus:

- Šaltmėšis / Voko uždegimas: Du tyrimai, atlikti su vaikais ir suaugusiaisiais, parodė, kad kasdieniniai geriamieji probiotikai (Streptococcus thermophilus, Lactococcus lactis ir Lactobacillus delbrueckii mišiniai) žymiai sutrumpino šaltmėšio rezorbcijos laiką (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gydomosiose grupėse maži šaltmėšiai rezorbavosi greičiau nei kontrolinėje grupėje, be jokio šalutinio poveikio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai rodo, kad probiotikai gali moduliuoti vietinį uždegimą voko granulomose, galbūt per žarnyno ir imuninės sistemos sąveiką.

- Sausos akys (Sjögreno sindromas): Nedidelis atvirosios etiketės tyrimas skyrė išmatų mikrobiotos transplantacijas (IMT) 10 pacientų, sergančių su Sjögreno sindromu susijusiomis sausomis akimis. Po dviejų transplantacijų, atliktų su savaitės pertrauka, 50% pranešė apie simptomų pagerėjimą po 3 mėnesių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (nepranešta apie žalą). Žarnyno mikrobų pokyčiai buvo riboti, tačiau nauda akims rodo, kad žarnyno floros keitimas gali palengvinti lėtinį akių uždegimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Visai neseniai, dvigubai aklas, atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas (AKT) su 41 sausų akių pacientu palygino geriamąją kombinuotą probiotikų ir prebiotikų terapiją su placebu 4 mėnesius (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gydomoji grupė parodė žymiai geresnius simptomų balus (vidutinis OSDI 16,8 vs 23,4 kontrolinėje grupėje, p<0,001) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), nors objektyvūs ašarų plėvelės matavimai nepablogėjo, kaip placebo grupėje. Tai rodo, kad pre/probiotikai gali sulėtinti sausų akių progresavimą. Tačiau tame tyrime specifiniai uždegiminiai žymenys (ašarų MMP-9, serumo CRB) žymiai nepakito gydymo metu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), todėl mechanizmai lieka neaiškūs.

Jokie dideli tyrimai dar neišbandė žarnyno terapijos glaukomai ar tinklainės ligoms. Viename naujausiame komentare netgi buvo pasiūlyta naudoti IMT kaip teorinį priedą glaukomos gydymui (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tačiau klinikinių rezultatų nėra. Apskritai, dabartiniai duomenys apie žmones rodo, kad žarnyno ir akių ryšys yra tikėtinas, tačiau galutinių įrodymų laukia gerai suplanuoti tyrimai.

Senėjimas, uždegimas, metabolinė sveikata ir žarnyno bei akių ašis

Sisteminis senėjimas susijęs su žarnyno ir akių ašimi. Senstant žmonėms, žarnyno mikrobiotos įvairovė dažnai mažėja, o uždegimas senėjimo metu (lėtinis nedidelio laipsnio uždegimas) didėja. Tai gali pabloginti akių ligas. Pavyzdžiui, nutukimas (metabolinės disreguliacijos ir disbiozės būsena) yra žinomas glaukomos rizikos veiksnys (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nutukimo atveju disbiotiniai mikrobiomai skatina sisteminį uždegimą (pvz., endotoksemiją) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), kuris gali prisidėti prie didesnio AS ir regos nervo streso. Taip pat, 2 tipo diabetas apima žarnyno disbiozę, kuri predisponuoja diabetinei retinopatijai per metabolinį uždegimą. Atkuriant sveikus metabolitus galima neutralizuoti kai kuriuos efektus: kaip minėta, jauno donoro mikrobiota panaikino su amžiumi susijusį tinklainės uždegimą pelėms (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Imunosenescencija (laipsniškas imuninės sistemos pablogėjimas su amžiumi) taip pat vaidina svarbų vaidmenį. Vyresnio amžiaus suaugusieji turi silpnesnį gleivinės imunitetą ir yra labiau linkę į autoimunitetą. Žarnyno disbiozė pagyvenusiems žmonėms gali tai pabloginti, galbūt nukreipdama akių imuninę privilegiją uždegimo link. (Pavyzdžiui, senos pelės, gavusios jauną mikrobiotą, parodė sumažėjusius tinklainės uždegiminius citokinus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Taigi, subalansuoto žarnyno metabolizmo („metabolinės sveikatos“) palaikymas gali padėti kontroliuoti akių imuninius atsakus senėjimo metu.

Saugumas, padermių specifiškumas ir tyrimo projekto iššūkiai

Mikrobiomu pagrįstos terapijos susiduria su keliais sunkumais. Geriamųjų probiotikų saugumas sveikiems žmonėms paprastai yra geras, tačiau buvo pranešta apie retas sunkias infekcijas (pvz., pacientams su nusilpusiu imunitetu). Svarbu tinkama padermė: ne visi probiotikai yra vienodi. Įrodymai rodo, kad tik specifinės žarnyno bakterijos pasižymi priešuždegiminiu poveikiu akims. Naujausia apžvalga įspėjo, kad „didžiulė įvairovė“ probiotikų formulėse yra didelis apribojimas, ir pabrėžė būtinybę tiksliai apibrėžti, kokios padermės, kombinacijos ir dozės geriausiai veikia akių tyrimuose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Praktiškai dauguma tyrimų naudoja kelių padermių produktus (kaip šaltmėšio tyrimai), todėl sunku priskirti poveikį vienam mikrobui.

Tyrimų planas taip pat kelia iššūkių. Akių rezultatai (pvz., AS, regėjimo laukas, vaizdavimas) dažnai keičiasi lėtai, todėl norint aptikti mikrobiomo intervencijos poveikį, reikalingas ilgas stebėjimas ir dideli imties dydžiai. Placebo kontrolė ir maskavimas gali būti sudėtingi, jei pacientai pastebi virškinamojo trakto pokyčius. Be to, individualūs žarnyno mikrobiomai labai skiriasi, todėl tikėtina, kad atsakai bus individualizuoti. Būtina standartizuoti mitybos veiksnius ir pagrindinius gydymo būdus. Idealus probiotikų dozavimas, trukmė ir vartojimo būdas (geriamasis ar vietinis) išlieka nežinomi. Tiriami vietiniai probiotikai (naudingųjų bakterijų tiesioginis taikymas ant akių paviršiaus), tačiau sisteminis poveikis gali skirtis nuo vietinio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Apibendrinant, nors ikiklinikiniai duomenys yra daug žadantys, jų perkėlimas reikalauja kruopštaus padermių/metabolitų pasirinkimo ir griežtų tyrimo metodų. Ankstyvieji tyrimai su žmonėmis rodo naudą paviršiaus uždegiminėms ligoms, tačiau reikia daugiau įrodymų, prieš rekomenduojant žarnynui skirtas terapijas AS ar tinklainės ligoms.

Išvada

Žarnyno ir akių ašis pabrėžia naują mikrobiologijos ir oftalmologijos sąveiką. Mikrobų metabolitai, tokie kaip TGRR ir tulžies rūgštys, gali kirsti sisteminius barjerus ir paveikti akių imunitetą, potencialiai paveikdami ligas nuo sausų akių iki glaukomos. Gyvūnų tyrimai rodo, kad naudingųjų žarnyno metabolitų (pvz., butirato, UDCR) atstatymas slopina akių uždegimą ir net gali sumažinti AS (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyrimų su žmonėmis yra nedaug, tačiau jie rodo galimą probiotikų naudą uždegiminėms akių ligoms (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Senėjimas ir metabolinė sveikata dar labiau susieja šias sistemas, nes uždegimas senėjimo metu ir disbiozė su amžiumi blogina akių uždegimą. Ateityje reikalingi griežtai suplanuoti klinikiniai tyrimai, siekiant išbandyti specifines probiotikų padermes, prebiotikus ar metabolitų terapijas akims. Jei pasiseks, žarnyno mikrobiomo moduliavimas galėtų tapti saugiu ir novatorišku būdu palaikyti akių sveikatą, papildant tradicinius AS mažinančius ir imunosupresinius gydymo metodus.